壞疽性膿皮病診療研究進展

馮塵塵 楊轉(zhuǎn)花 李高潔 李 薇

1四川大學(xué)華西醫(yī)院門診部，成都，610041;2四川大學(xué)華西護理學(xué)院，成都，610041;3成都市第二人民醫(yī)院皮膚性病科，成都，610041；4四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科/四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病診療與研究中心，成都，610041

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種非傳染性、潰瘍性、中性粒細胞性皮膚病，由中性粒細胞功能障礙引發(fā)的以皮膚破壞性潰瘍?yōu)樘卣鞯难仔苑磻?yīng)性皮膚病，其特點是疼痛、無菌潰瘍、常發(fā)生在下肢和軀干[1，2]。PG與一些基礎(chǔ)疾病和炎性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎和血液學(xué)疾病包括脯氨酸血癥，尤其是免疫球蛋白A以及急性粒細胞白血病等中性粒細胞性惡性腫瘤有關(guān)[3]。最新研究顯示，一些藥物如抗甲狀腺藥物、異維A酸、生物制劑、酪氨酸激酶抑制劑、集落刺激因子類等也可誘導(dǎo)PG的發(fā)生，這類PG被稱為藥物相關(guān)性PG[4](表1)。臨床中PG容易被誤診為難愈合性潰瘍而用清創(chuàng)術(shù)進行治療，而清創(chuàng)術(shù)會導(dǎo)致病變的擴散惡化，因此臨床工作中正確診斷PG對于疾病的治療和預(yù)后十分重要。本文對國內(nèi)外PG的研究進展及創(chuàng)面處理進行綜述，旨在為PG的臨床診斷與治療提供參考依據(jù)。

1 PG病理生理學(xué)機制

PG的發(fā)病機制尚未完全闡明，但是目前研究指出PG與中性粒細胞功能障礙、免疫功能失調(diào)、遺傳易感性等有關(guān)，以上構(gòu)成了PG發(fā)病機理的理論基礎(chǔ)。藥物相關(guān)性PG的病理生理學(xué)機制除了上述三種機制，還與角質(zhì)形成細胞凋亡和表觀遺傳修飾以及藥物誘導(dǎo)相關(guān)細胞的低甲基化和干擾素的增加密切相關(guān)[5]，部分藥物可導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞凋亡和損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)從凋亡的細胞中釋放，DAMPs激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致已經(jīng)感染的皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)，細胞凋亡和炎癥的自我繼續(xù)循環(huán)可能導(dǎo)致PG樣皮膚損傷；有些藥物還可以誘導(dǎo)相關(guān)細胞低甲基化和干擾素增加，從而促進炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，進而形成了藥物性PG[6]。

2 流行病學(xué)特點

由于缺乏診斷金標(biāo)準，PG確切的發(fā)病率尚不夠明確。據(jù)文獻報道，PG在任何年齡階段均可發(fā)生，發(fā)病率較低，歐美國家年發(fā)病率約0.3～1/105[7]。據(jù)英國一項大規(guī)模人口學(xué)回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，PG的年發(fā)病率為0.63/105(95%CI0.57～0.71)，且PG的發(fā)病率隨年齡增長而升高，在20～70歲之間發(fā)病率最高，女性患者占59%[8]。最新研究表明PG在75～80歲之間以及更高的年齡段有高發(fā)現(xiàn)象，PG在兒童和青少年中很少見，只有4%的PG病例發(fā)生在兒童人群中，且女性比男性發(fā)病率高，男女發(fā)病比例為1∶3[9]。PG通常與炎癥性腸病、慢性盆腔炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡性血液病、惡性腫瘤、糖尿病和高血壓以及單克隆丙種球蛋白病等相關(guān)，有上述疾病的PG患者占PG患者的50%以上[10]。

3 PG臨床分型與表現(xiàn)

PG的臨床特點主要為病情進展緩慢、呈潛行性發(fā)展、皮膚出現(xiàn)破壞性潰瘍損傷表現(xiàn)、局部表現(xiàn)為疼痛性改變[26]。按PG的臨床表現(xiàn)不同，可將其分為潰瘍型(約占85%)、大皰型、膿皰型、淺表肉芽腫型。典型的PG也稱為潰瘍性PG，病變主要表現(xiàn)為疼痛的金屬灰或紫藍色丘疹或膿包(“惡性膿包”)，膿包、丘疹邊緣及周圍伴有凸起的小紅斑，可演變?yōu)樽霞t色或紫色或金屬灰潰瘍或壞死性斑塊；大皰性或膿皰性PG的特征是病變表現(xiàn)為充滿液體的小皰或大皰，其特征與Sweet綜合征的淺表大皰變異相重疊，常見于面部和手臂，特別是手背；膿皰性PG是一種罕見的臨床變異，通常與其他類型的PG一起出現(xiàn)，膿皰在潰瘍前出現(xiàn)較常見，最常受累部位為四肢，其次是軀干，有極少研究在頭皮和陰莖發(fā)現(xiàn)膿皰型PG與其他類型的PG[27]；淺表肉芽腫型PG是一種罕見的變異，表現(xiàn)為單一或多個淺表、無癥狀的病變，邊界較整齊，進展緩慢，相對無痛，大面積潰瘍較少見，而多是孤立的肉芽腫型，它們最有可能自動愈合，而且不會留下疤痕，主要累及軀干。PG的臨床分型并不是固定不變的，而是可以從一種分型過渡到另一種分型[28]。藥物性PG的臨床表現(xiàn)和分型與PG相同。

4 PG診斷與鑒別診斷

4.1 診斷工具 目前尚缺乏公認的、有效的PG診斷標(biāo)準。盡管早在1997年Von den Driesch就已提出PG的診斷標(biāo)準，多年來也不斷有專家提出關(guān)于PG的診斷標(biāo)準，但是這些診斷標(biāo)準都不具有較高的特異性和敏感性，可能造成臨床上PG的漏診、誤診，同時也缺少對PG的系統(tǒng)性的評估，因此沒有得到臨床醫(yī)生的認可。2019年Jockenh?fer[29]等人回顧性分析了60個PG患者的影像學(xué)資料和病理學(xué)檢查，開發(fā)了易于實施、臨床實用性強的診斷工具-Paracelsus評分(表2)。Paracelsus評分敏感度和系統(tǒng)性都較之前診斷工具高。

Paracelsus評分原則為：3個主要標(biāo)準(滿足一個標(biāo)準為3分，最高9分)、4個次要標(biāo)準(滿足一個次要標(biāo)準為2分，最高8分)和3個附加標(biāo)準(滿足一個附加標(biāo)準為1分，最高3分)，得分為所有分數(shù)相加。Paracelsus評分≥10分表示很有可能發(fā)生PG，而<10分表示不太可能發(fā)生PG。Paracelsus評分系統(tǒng)是一種新穎、簡便、有效、實用的診斷工具，可以系統(tǒng)性地診斷PG，大大地提高了PG的臨床診斷效率，同時有利于臨床上收集和規(guī)范PG患者的臨床試驗和研究中涉及到的診斷數(shù)據(jù)。

通過Paracelsus評分系統(tǒng)可以基本實現(xiàn)對PG的診斷，而對于藥物性PG則還需應(yīng)用Naranjo藥物不良反應(yīng)概率量表，對患者進行準確的評估、核查、排除，最后才能診斷為藥物性PG。Naranjo評分由20世紀80年代加拿大藥物學(xué)家Naranjo等首先提出，后經(jīng)改進和完善而被廣泛應(yīng)用，該評分是由事先設(shè)置既定分值的l0個與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題構(gòu)成，主要用于評價和確定藥物使用和藥物不良反應(yīng)的關(guān)系大小，Naranjo評分判定結(jié)果分為四級：不可能(≤0)；可能(1～4)；極有可能(5～8)；確定(≥ 9)[30]。

4.2 鑒別診斷 PG沒有特異性的血清學(xué)標(biāo)記，其組織病理學(xué)主要取決于PG的亞型和疾病的分期，具有非特異性[27，31，32]。因此使得PG的鑒別診斷較為困難。常見的需要與PG鑒別的疾病有血管閉塞或淤積、血管炎、惡性疾病的皮膚受累、原發(fā)性皮膚感染、外因性潰瘍、其他炎癥性疾病等[33]。Ahronowitz等[34]建議最基本的評估應(yīng)包括完整的病史、體格檢查和皮膚活檢(皮膚活檢應(yīng)包括潰瘍的活動邊界，并深入到皮下組織)，還需利用組織培養(yǎng)排除細菌、非典型性分枝桿菌和深部真菌感染[35]。而對于藥物性PG的識別更是臨床工作中的難點，在實際的臨床工作中，基礎(chǔ)性疾病誘發(fā)的PG已經(jīng)逐漸得到了重視，但是對于藥物引起的PG往往被忽視或誤診。在藥物性PG的診斷中，當(dāng)病人使用可以誘導(dǎo)PG的藥物時，醫(yī)生和護士不僅要密切觀察患者皮膚狀況還應(yīng)該提前做好相關(guān)預(yù)防知識的宣教，以防患者自行處理不當(dāng)造成大面積感染和潰瘍的擴散，威脅生命。

5 PG治療

許多報道都闡明了各種治療方法，但目前尚無PG治療的共識。PG的治療目的是減輕創(chuàng)面的炎癥，促進創(chuàng)面愈合、減輕疼痛及以最小副作用的方式控制相關(guān)基礎(chǔ)疾病。PG的治療總體上可分為全身治療和局部治療。眾多研究顯示，多模式聯(lián)合治療似乎比單一療法更有效[2]。對于藥物性PG，探明是何種藥物誘導(dǎo)的PG并立即停用此藥物，同時處理系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病是非常重要的。藥物性PG的治療方案在停藥后和普通PG的治療方案基本相同，但是在治療藥物性PG時一定注意藥物配伍，以防引起副作用，加重病情。

5.1 全身治療 PG的全身治療目前主要為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑。最為推薦的全身性治療藥物是糖皮質(zhì)激素，早期系統(tǒng)、足量的治療可阻止皮損進展、快速控制炎癥和減少新皮損產(chǎn)生。其次是環(huán)孢霉素、他克莫司、腫瘤壞死因子抑制劑等[36]。PG患者疼痛十分劇烈，且疼痛隨病情嚴重程度變化，普通鎮(zhèn)痛藥無明顯效果，對基礎(chǔ)疾病進行藥物控制后可以緩解疼痛。

5.1.1 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素是治療PG的一線藥物，可迅速緩解疼痛，促進潰瘍愈合，常用的劑量為0.5～1mg/kg/d[37]，急性進展期皮損用量推薦>80 mg/d，當(dāng)皮損的活動性被控制時為了避免病情反跳，可緩慢減量，當(dāng)上述劑量無效時可考慮使用甲潑尼龍沖擊治療，臨床目前推薦劑量1g/d,3～5d。環(huán)孢素通常以每日2～5 mg/kg的劑量給藥，或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用或在糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下給藥[38]。

5.1.2 生物制劑與小分子藥物治療 生物制劑和小分子藥物治療是較新的PG治療方式。目前市面上有幾種不同的生物制劑如依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等，在治療PG上有一定的療效，在目前所有可用的生物制劑中，只有英夫利昔單抗進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，但研究規(guī)模很小，只納入了30例患者[39]，其他相關(guān)研究亦主要來自案例報告，證據(jù)等級較低，小分子藥物治療相對較新，缺乏關(guān)于不良反應(yīng)和維持疾病緩解能力的長期數(shù)據(jù)，總體來說，未來靶向治療可能為治療PG的新方法[40]。

5.2 局部治療

5.2.1 局部藥物治療 在局部治療方案中，最常用的為糖皮質(zhì)激素，一般糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)用(常規(guī)量或沖擊劑量)、外用、皮損內(nèi)注射是本病最主要的治療方法, 如患者對此治療無反應(yīng)，應(yīng)考慮其診斷是否正確[41]。另外氯倍他索、他克莫司等可在個別小病變、非常輕微的疾病或全身治療禁忌癥的情況下發(fā)揮很好的療效，但研究表明，局部治療效果明顯低于全身藥物。推薦在急性活躍期、進展期，優(yōu)先考慮使用系統(tǒng)藥物控制炎癥，穩(wěn)定期則重點關(guān)注創(chuàng)面處理。藥物性PG使用藥物治療時，應(yīng)該注意藥物反應(yīng)，密切觀察患者反應(yīng)[42]。

5.2.2 局部傷口治療

5.2.2.1 清創(chuàng)/手術(shù)治療 外科手術(shù)治療PG值得高度警惕，因為進一步的組織損傷可能引發(fā)新的病變，并導(dǎo)致疾病的加重[43]。然而，在進行外科手術(shù)治療之前實施充分的免疫抑制劑治療并且在傷口愈合后繼續(xù)使用較長時間的免疫抑制劑則可以減少這種風(fēng)險的發(fā)生，在傷口感染較少的情況下可選擇不使用免疫抑制劑而直接進行外科手術(shù)治療[44]，在手術(shù)過程中還應(yīng)注意無創(chuàng)原則，如盡量避免固定縫線，傷口邊緣避免使用鑷子觸碰，選擇脊椎麻醉而不是直接局部麻醉[45]。

5.2.2.2 真空封閉引流(vacuum sealing drainage，VSD)負壓治療/植皮 潰瘍和皮損的愈合則可以通過負壓傷口療法以及部分皮片移植或全皮移植來促進痊愈。PG合并感染的患者，不建議使用VSD負壓吸引術(shù)治療，因為VSD負壓吸引器使得創(chuàng)面長期密閉，無法換藥，很容易使感染擴散和疾病復(fù)發(fā)，但是當(dāng)創(chuàng)面病情穩(wěn)定后則可以使用VSD負壓吸引器。穩(wěn)定期PG，進行手術(shù)植皮封閉創(chuàng)口是加速創(chuàng)面愈合的有效方法[46]，部分個案報道顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合銀離子敷料并采用網(wǎng)狀皮片移植手術(shù)封閉創(chuàng)面的方式，可以很好的治愈PG，而且患者預(yù)后良好[47]，但是建議在進行適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆刂谱〔∏楹筮M行移植手術(shù)治療效果會更佳。

6 小結(jié)

PG的診治需要多學(xué)科團隊配合，涉及醫(yī)療、傷口護理、疼痛管理等。醫(yī)務(wù)工作者對PG的認識不足，PG容易被誤診為普通感染傷口來治療，甚至進行清創(chuàng)導(dǎo)致傷口擴大，嚴重影響患者疾病的治療。因此，醫(yī)務(wù)工作者需提高對PG的認識，以免誤診導(dǎo)致錯誤治療。如果創(chuàng)面在清創(chuàng)后繼續(xù)進展或長期不愈合時，要警惕PG的可能；一旦診斷為PG，一般在急性發(fā)作期禁止清創(chuàng)術(shù)。此外，隨著社會老齡化加重，多種合并癥導(dǎo)致藥物使用增加，藥物相關(guān)性PG也需得到進一步的重視，在診斷PG后，藥物因素也需納入考慮，如為藥物引起的PG，需及時停藥，避免傷口加重。