產(chǎn)后出血的藥物治療研究進(jìn)展

廖柳橋

鹿寨縣人民醫(yī)院 廣西 柳州 545600

產(chǎn)后出血是產(chǎn)科最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，相關(guān)研究指出，全球每年約有超過(guò)60萬(wàn)人死于產(chǎn)后出血，尤其是一些經(jīng)濟(jì)較為落后的國(guó)家與地區(qū)，給產(chǎn)婦的身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。近年來(lái)隨著我國(guó)二胎、三胎政策的陸續(xù)開(kāi)放，產(chǎn)婦人數(shù)尤其是高齡產(chǎn)婦人數(shù)較往年顯著增加，再加上我國(guó)剖宮產(chǎn)率較高，而剖宮產(chǎn)的平均出血量較陰道分娩約高出3-5倍，因此也在一定程度上使PPH的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[2]。目前臨床對(duì)于PPH的治療手段較多，藥物、宮腔填塞、子宮動(dòng)脈結(jié)扎等均是常用手段，藥物保守治療則是現(xiàn)階段產(chǎn)后出血治療原則中“先保守治療”的首選方式。本文現(xiàn)就產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析并就常規(guī)治療藥物種類(lèi)及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述如下。

1、產(chǎn)后出血影響因素

1.1 分娩前危險(xiǎn)因素 主要與胎盤(pán)位置、宮體高度、妊娠期合并癥、產(chǎn)次、胎兒數(shù)量及產(chǎn)婦年齡有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)多由幾個(gè)因素共同作用下導(dǎo)致。相關(guān)研究指出[3]，胎兒數(shù)量2個(gè)以上、剖宮產(chǎn)史及人工流產(chǎn)史或刮宮多次的產(chǎn)婦更易在分娩過(guò)程中出現(xiàn)宮縮乏力進(jìn)而導(dǎo)致PPH。妊娠過(guò)程中存在胎盤(pán)早剝、創(chuàng)傷性分娩及子癇等疾病可能導(dǎo)致產(chǎn)婦凝血功能異常而使產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，胎盤(pán)植入、黏連及前置胎盤(pán)等胎盤(pán)位置異常同樣可導(dǎo)致產(chǎn)后出血。

1.2 分娩時(shí)及分娩后危險(xiǎn)因素 巨大兒、娩出胎盤(pán)時(shí)間及產(chǎn)道裂傷、早產(chǎn)、產(chǎn)程增長(zhǎng)、剖宮產(chǎn)分娩等是分娩過(guò)程及分娩后導(dǎo)致PPH的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究指出[4]，盡管臨床對(duì)器械助產(chǎn)是否會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后出血尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，但認(rèn)為助產(chǎn)時(shí)可能導(dǎo)致第二產(chǎn)程延長(zhǎng)及軟產(chǎn)道裂傷，最終造成PPH。也有研究認(rèn)為[5]，產(chǎn)后出血可能受第三產(chǎn)程即胎盤(pán)娩出時(shí)間的影響，因此建議分娩過(guò)程中應(yīng)促進(jìn)剝離胎盤(pán)并將胎盤(pán)時(shí)間縮短。

1.3 其他

1.3.1年齡 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)生育政策改變后對(duì)PPH影響的研究指出，年齡在28-34歲及35-40歲組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血率比較發(fā)現(xiàn)，隨著高齡產(chǎn)婦數(shù)量的增加，我國(guó)PPH發(fā)生率也在進(jìn)一步增加。導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦PPH的原因主要包括：（1）子宮肌層纖維延展性變差，易導(dǎo)致子宮收縮乏力而使PPH風(fēng)險(xiǎn)增加；（2）妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等各類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生率較年輕孕婦更高，因此也更易誘發(fā)PPH；（3）隨著年齡增加，子宮肌層動(dòng)脈壁的正常肌肉成分可能被部分膠原帶白替代，血管壁更易損傷而導(dǎo)致胎盤(pán)血運(yùn)受到影響，為獲得更多營(yíng)養(yǎng)，胎盤(pán)面積將向下擴(kuò)展，使胎盤(pán)因素導(dǎo)致的產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3.2 流產(chǎn)與經(jīng)產(chǎn)次數(shù) 臨床將流產(chǎn)史作為導(dǎo)致PPH的重要危險(xiǎn)因素之一，認(rèn)為既往流產(chǎn)次數(shù)超過(guò)2次的產(chǎn)婦分娩后發(fā)生PPH的風(fēng)險(xiǎn)高出流產(chǎn)小于2次產(chǎn)婦的2倍甚至更多。分析原因主要是由于反復(fù)多次的流產(chǎn)將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受到損傷，妊娠時(shí)胎盤(pán)黏連及胎盤(pán)置入風(fēng)險(xiǎn)增加而使出血風(fēng)險(xiǎn)增高。另外，子宮內(nèi)膜損傷可能導(dǎo)致再次妊娠時(shí)胎膜發(fā)育不良，胎盤(pán)無(wú)法獲得更多的營(yíng)養(yǎng)而向下發(fā)展從而導(dǎo)致前置胎盤(pán)，增加PPH發(fā)生概率。

1.3.3 瘢痕子宮 現(xiàn)階段已有充足的數(shù)據(jù)證實(shí)，PPH的發(fā)生與剖宮產(chǎn)率上升有關(guān)。剖宮產(chǎn)后子宮內(nèi)膜損傷，子宮切口愈合不良均易造成胎盤(pán)黏連、滯留甚至胎盤(pán)植入，尤其對(duì)于合并兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)時(shí)，胎盤(pán)植入發(fā)生率極高，是導(dǎo)致女性圍產(chǎn)期子宮切除的高危因素。另外，切口肌纖維被瘢痕組織替代可能導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程中宮縮乏力而使PPH風(fēng)險(xiǎn)增加。再次，瘢痕組織由于彈性較差，分娩或妊娠時(shí)，尤其宮縮較強(qiáng)時(shí)易發(fā)生先兆子宮破裂甚至子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3.4 子宮肌瘤 子宮肌瘤是育齡女性生殖器官最常見(jiàn)的良性腫瘤之一，其對(duì)于妊娠的影響主要在于數(shù)量、大小及位置。妊娠過(guò)程中子宮肌瘤可能誘發(fā)各類(lèi)并發(fā)癥如出血、流產(chǎn)、疼痛、阻塞性等，同時(shí)也進(jìn)一步增加了剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段已有諸多研究指出，子宮肌瘤將明顯增加SPPH發(fā)生率并認(rèn)為子宮肌瘤合并妊娠是導(dǎo)致SPPH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3.5手術(shù)助產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 研究人員指出，產(chǎn)鉗助產(chǎn)后發(fā)生PPH的風(fēng)險(xiǎn)較陰道順產(chǎn)更高，分析原因主要是由于，應(yīng)用產(chǎn)鉗助產(chǎn)的女性多為胎兒窘迫、枕位不正等情況從而造成第一或第二產(chǎn)程進(jìn)展緩慢甚至第二產(chǎn)程延長(zhǎng)，宮縮乏力，同時(shí)，產(chǎn)鉗助產(chǎn)時(shí)會(huì)陰側(cè)切及產(chǎn)道裂傷比例增加也將導(dǎo)致產(chǎn)后出血量增加而最終導(dǎo)致PPH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升，因此認(rèn)為手術(shù)助產(chǎn)也是導(dǎo)致PPH發(fā)生的重要因素。

2、藥物治療

2.1 多肽類(lèi)

2.1.1 縮宮素 又稱為催產(chǎn)素，多是由下丘腦室旁核合成與分泌，一般多儲(chǔ)存于人體垂體后葉，其作用在于促子宮平滑肌收縮，是目前臨床用于產(chǎn)后出血的一線藥物[6]。常規(guī)情況下靜脈滴注可即刻發(fā)揮作用，但由于半衰期較短，因此多以持續(xù)靜脈滴注為主。由于催產(chǎn)素受體過(guò)飽和后可能導(dǎo)致作用發(fā)揮不佳，因此多將24h內(nèi)滴注總量控制在60U左右[7]。相關(guān)研究指出[8]，應(yīng)用縮宮素后可顯著增加產(chǎn)婦體內(nèi)宮縮素水平，從而促進(jìn)子宮平滑肌收縮，對(duì)于陰道分娩的產(chǎn)婦來(lái)說(shuō)可通過(guò)肌注藥物達(dá)到預(yù)防產(chǎn)后出血的目的；小劑量應(yīng)用有助于保持平滑肌節(jié)律性、對(duì)稱性的收縮，從而有助于增加子宮收縮力并增加肌張力，使子宮收縮頻率增加，達(dá)到止血的目的。但也有研究人員指出[9]，縮宮素常規(guī)靜脈注射可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓升高、心率增快或心律失常等問(wèn)題，大劑量應(yīng)用甚至可能誘發(fā)高血壓或水滯留。

2.1.2 卡貝縮宮素 作為長(zhǎng)效縮宮藥的一種，該藥物是一種具有激動(dòng)劑性質(zhì)的長(zhǎng)效催產(chǎn)素九肽類(lèi)似物，其藥力特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素相類(lèi)似，與子宮平滑肌催產(chǎn)素受體結(jié)合后可引發(fā)子宮規(guī)律性收縮，在原有收縮的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加收縮頻率及增加子宮張力[10]。相關(guān)研究指出[11]，不論采取靜脈注射或肌肉注射，用藥后可在較短時(shí)間內(nèi)引發(fā)子宮收縮并可在2min內(nèi)達(dá)到一定強(qiáng)度，半衰期約在40min左右，可用于選擇行剖宮產(chǎn)術(shù)后預(yù)防產(chǎn)后出血。另外，研究人員指出[12]，與縮宮素相比，該藥物可進(jìn)一步降低產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其藥物作用持久性更高且副作用更少，與縮宮素聯(lián)合使用可減少額外使用縮宮素的概率。

3、前列腺素

3.1 米索前列醇 作為人工合成的前列腺素E1衍生物，該藥物最早用于胃潰瘍的治療當(dāng)中。隨著臨床應(yīng)用的增多及對(duì)藥物研究的進(jìn)一步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)[13]，該藥物可有助于促宮頸成熟并增強(qiáng)子宮張力，對(duì)引發(fā)全子宮有力收縮具有較好的作用，繼而用于產(chǎn)科治療PPH當(dāng)中。該藥物口服后可迅速吸收，吸收率達(dá)到70%-80%并在用藥后30min左右達(dá)到峰值，半衰期約在90min左右，與其他前列腺素縮宮藥物相比具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、價(jià)格低廉且保存方便的優(yōu)勢(shì)。使用方式早期多以口服為主，近年來(lái)逐漸開(kāi)始通過(guò)舌下含服、陰道給藥及直腸給藥等方式應(yīng)用與治療。研究人員[14]對(duì)不同給藥方式后患者機(jī)體藥代動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，舌下含服較其他方式相比可在30min內(nèi)達(dá)到血藥峰值且生物利用度最高，分析原因可能與該方式可有效避免肝臟受過(guò)效應(yīng)有關(guān)。在不良反應(yīng)發(fā)生方面，該藥物最常見(jiàn)的主要以惡心、寒戰(zhàn)及發(fā)熱為主，因此在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意觀察產(chǎn)婦反應(yīng)。

3.2 欣母沛 又稱為卡列前素氨丁三醇，是一種合成的前列腺素。該藥物作為強(qiáng)效縮宮劑，含有天然的前列腺素F2α及氨丁三醇，與傳統(tǒng)前列腺素相比具有更好的促宮縮的作用；同時(shí)，藥物可對(duì)15-羥脫氫酶的滅活發(fā)揮抑制作用，使作用時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)并對(duì)宮頸及宮頸下段肌層在內(nèi)的全子宮肌層收縮發(fā)揮持久、有效的刺激，有助于進(jìn)一步促進(jìn)宮縮幅度與頻率的增強(qiáng)[15]。再次，藥物可增加鈣離子，促使肌細(xì)胞膜返流量升高并釋放肌質(zhì)網(wǎng)庫(kù)鈣離子，抑制腺苷酸環(huán)化酶并降低肌質(zhì)網(wǎng)膜蛋白磷酸化，從而刺激子宮平滑肌及基層的收縮從而發(fā)揮止血效果。研究人員類(lèi)為，該藥物可直接用于產(chǎn)后出血高位患者當(dāng)中并有助于預(yù)防出血，越早應(yīng)用可獲得更好的效果。

3.3 卡前列甲酯 作為前列腺素F2α的衍生物，卡前列甲酯具有前列腺素的生物活性，可通過(guò)對(duì)宮底的作用增加子宮壓力從而壓迫子宮肌壁血管達(dá)到減少出血的目的；另外，藥物可通過(guò)增強(qiáng)子宮收縮力及頻率在較短時(shí)間內(nèi)引起子宮強(qiáng)直性收縮。用藥后半衰期約在30min左右且不受體內(nèi)激素水平影響，目前一半多與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用有助于促使子宮平滑肌層縮宮素受體增加。研究人員對(duì)產(chǎn)后大出血患者分別應(yīng)用卡前列甲酯栓聯(lián)合卡貝縮宮素及單獨(dú)肌注卡貝縮宮素治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組總有效率顯著高于對(duì)照組且患者止血時(shí)間及陰道出血量均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合卡前列甲酯栓治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于卡貝縮宮素單獨(dú)治療。

4、葡萄糖酸鈣

在肌肉收縮過(guò)程中，鈣離子發(fā)揮著重要且明顯的作用，是子宮平滑肌正常生理性收縮過(guò)程中的一種必要離子物質(zhì)，可促使子宮平滑肌對(duì)縮宮素產(chǎn)生的敏感性水平增加并使縮宮素用量減少。同時(shí)，鈣離子屬于凝血因子IV的一種，多個(gè)外源性凝血環(huán)節(jié)間可產(chǎn)生一定的促凝作用，因此可使神經(jīng)肌肉的興奮性得到有效位置并使胎盤(pán)栽面處置后的子宮胎盤(pán)創(chuàng)血竇關(guān)閉過(guò)程中獲得積極有效的促進(jìn)，幫助血栓形成速度加快并減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。研究人員對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血患者進(jìn)行治療后指出，聯(lián)合縮宮素與葡萄糖酸鈣注射液共同治療可顯著減少產(chǎn)婦術(shù)中、產(chǎn)后2h及24h的出血量，是一種理想的治療與預(yù)防產(chǎn)后出血的藥物。一般來(lái)說(shuō)，臨床多通過(guò)靜脈滴注方式給藥，可有效避免由于靜推濃度過(guò)高或速度過(guò)快導(dǎo)致的心律失常、全身發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5、麥角新堿

此類(lèi)藥物最早于黑麥麥角菌中制成，可用于促進(jìn)子宮收縮并減少產(chǎn)后出血量，后續(xù)由于此藥物可制成角酰二乙胺因此受到管制。近年來(lái)應(yīng)用的馬來(lái)酸麥角新堿不僅藥物結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，更可直接作用于子宮平滑?。凰幬镒饔糜谌訉m可促進(jìn)子宮下段收縮并發(fā)揮收縮止血的效果。目前臨床多通過(guò)口服及快速肌注方式予以治療獲得了較好的治療效果。但該藥物對(duì)熱較為敏感，多需冷藏保存，對(duì)于高血壓及冠心病患者不適宜使用，因此在臨床應(yīng)用方面受到一定限制。

6、小結(jié)

近年來(lái)隨著我國(guó)二胎、三胎政策的開(kāi)放，剖宮產(chǎn)及多次流產(chǎn)、孕產(chǎn)婦高齡、孕婦肥胖及巨大兒等均是導(dǎo)致產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素。積極應(yīng)對(duì)潛在的產(chǎn)后出血，做好高危風(fēng)險(xiǎn)孕婦的評(píng)估以及對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)出血癥狀的產(chǎn)婦進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)對(duì)促進(jìn)產(chǎn)婦產(chǎn)后恢復(fù)具有重要意義。藥物是目前臨床上較為常用的治療產(chǎn)后出血的方法，治療原則在于及時(shí)、有效，從而達(dá)到在較短時(shí)間內(nèi)減少出血量及降低產(chǎn)后出血所致死亡率與感染發(fā)生率的目的。目前臨床對(duì)于產(chǎn)后出血的治療原則多遵循指南，按照“先無(wú)創(chuàng)，后有創(chuàng)”的原則，及時(shí)應(yīng)用一線促宮縮藥物，再配合手法按摩進(jìn)行止血。