圍手術(shù)期急性腦梗死的炎癥反應(yīng)及相關(guān)危險(xiǎn)因素

張晴晴綜述， 溫世榮， 潘玉君審校

急性缺血性腦卒中是圍手術(shù)期罕見但十分嚴(yán)重的并發(fā)癥，能夠引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，使術(shù)后病死率及致殘率大大增加，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)，給家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。本綜述對圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)病率及發(fā)病的高峰期、炎癥因子在其發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制進(jìn)行了概述，同時(shí)總結(jié)了圍手術(shù)期急性腦梗死的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)醫(yī)生術(shù)前對患者進(jìn)行腦梗死危險(xiǎn)分層、指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇及防治措施的制定。

1 圍手術(shù)期急性腦梗死的發(fā)病率

圍手術(shù)期腦卒中定義為新發(fā)生于手術(shù)期間或手術(shù)后30 d內(nèi)的神經(jīng)功能缺損癥狀，其中缺血性腦卒中占絕大部分[1]。圍手術(shù)期腦卒中的發(fā)病率在不同類型及部位的手術(shù)間有所差別，圍手術(shù)期腦卒中的高危手術(shù)類型為心臟、神經(jīng)和血管的手術(shù)，心臟手術(shù)的卒中發(fā)生率為2.5%～4.6%[1]，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)30 d的卒中率為4%[2]，相較于腦血管手術(shù)，周圍血管腦卒中的發(fā)生率稍低[3]。研究設(shè)計(jì)方案、研究人群、及不同地區(qū)醫(yī)療條件的差別，導(dǎo)致圍手術(shù)期腦卒中發(fā)生率存在差異。美國一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[4]，加利福尼亞州圍手術(shù)期腦卒中的總發(fā)生率為0.32%。其中圍手術(shù)期卒中發(fā)生率最高的是神經(jīng)外科(1.25%)，其次是血管外科(1.07%)和心臟外科(0.98%)；全國范圍內(nèi)圍手術(shù)期腦卒中的發(fā)生率大約為0.42%。Mohammad[5]等對2002～2011年1,762,496個(gè)行全關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卒中的發(fā)病率從2002年的0.17%穩(wěn)步下降到2011年的0.14%，其中缺血性卒中占79.45%，出血性卒中占20.55%，腦卒中使術(shù)后死亡率增加了9%，而未發(fā)生卒中的患者術(shù)后死亡率僅為0.15%。閆欣[6]等首次報(bào)道了國內(nèi)骨科手術(shù)(全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率，僅為0.07%，但造成了十分嚴(yán)重的后果，大大增加了術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的比例。事實(shí)上，圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率可能高于相關(guān)研究結(jié)果，一方面無癥狀腦梗死或隱匿性腦梗死以及短暫性腦缺血發(fā)作會(huì)被忽略;另一方面，出院后被診斷為急性腦梗死的患者并未被納入相關(guān)研究的觀察組中?？偟膩碚f，圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率低但臨床后果嚴(yán)重，延長了患者住院時(shí)間，增加了致殘率和死亡率。所以，對圍手術(shù)期腦梗死，臨床醫(yī)生應(yīng)予以高度關(guān)注。

2 圍手術(shù)期腦梗死發(fā)生的高峰期

圍手術(shù)期腦梗死大大增加了術(shù)后致殘及死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低了手術(shù)效果，明確圍手術(shù)期腦梗死出現(xiàn)時(shí)間，早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，能夠顯著改善患者的預(yù)后。圍手術(shù)期腦梗死大部分發(fā)生于術(shù)后。80歲及以上患者心臟手術(shù)后卒中發(fā)生率增至5.1%， 69%的患者在手術(shù)后2 d內(nèi)發(fā)生腦卒中[7]。鐘坤根[8]等人報(bào)道了1例髖部骨折合并房顫的老年人急診行閉合復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后2 d發(fā)現(xiàn)大面積腦梗死的病例。閆欣[6]等相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期腦梗死主要出現(xiàn)在術(shù)后1～3 d，中位數(shù)為術(shù)后1 d，其中45.5%出現(xiàn)在術(shù)后24 h內(nèi)，36.4%出現(xiàn)在術(shù)后1～2 d。血管手術(shù)術(shù)后30 d腦卒中的比例為0.9%[3]，周圍血管組的大多數(shù)卒中發(fā)生在術(shù)后第2天～第30天之間，腦血管組35%的患者在術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)腦卒中。術(shù)后1～2 d為圍手術(shù)腦梗死的高發(fā)期，提示臨床醫(yī)生及護(hù)理人員，術(shù)后3 d內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)對患者的護(hù)理，如果是周圍血管的手術(shù)，應(yīng)該酌情延長觀察時(shí)間，及早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，及時(shí)完善頭部CT及相關(guān)科室會(huì)診，降低腦卒中死亡率。

3 圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)

3.1 手術(shù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)的機(jī)制 手術(shù)涉及皮膚破裂和組織/器官屏障的損傷，這些屏障的損傷及術(shù)中出血會(huì)觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放[9]。炎癥機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成和卒中的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要的作用。手術(shù)過程中的創(chuàng)傷可啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[10]。組織損傷觸發(fā)內(nèi)源性因子釋放，被稱為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)的釋放[9]，已知DAMPs介導(dǎo)糖萼損傷、內(nèi)皮細(xì)胞激活和招募，以及包括白細(xì)胞和血小板在內(nèi)的炎癥細(xì)胞的激活。另外，手術(shù)過程導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的釋放，通常在手術(shù)后立即達(dá)到高峰，并與手術(shù)的時(shí)間和范圍相關(guān)[9]。細(xì)胞因子是免疫介質(zhì)的一種，過度產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子容易引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或代謝紊亂。圍手術(shù)期的早期炎癥反應(yīng)是由損傷初始部位的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的，主要為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)。之后，TNF-α和IL-1刺激白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。C反應(yīng)蛋白在手術(shù)開始后12 h升高，48～72 h達(dá)到最大值，且與IL-6的升高密切相關(guān)[11]。同時(shí)抗蛋白酶和纖維蛋白原也在IL-6的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，它們作為炎癥介質(zhì)、蛋白酶抑制劑參與到特異性及非特異性免疫反應(yīng)中。

3.2 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致圍手術(shù)期卒中的機(jī)制 炎癥性生物標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白為評估卒中預(yù)后強(qiáng)有力的預(yù)測因子[12]。炎癥因子促進(jìn)和加重腦缺血的機(jī)制也在相關(guān)文獻(xiàn)中被提及。外周炎癥因子可促進(jìn)白細(xì)胞的動(dòng)員，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞與血小板的黏附。黏附及聚集在內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞及血小板可誘導(dǎo)趨化因子導(dǎo)致微循環(huán)的障礙，損害側(cè)支血流，并由于細(xì)胞缺氧和代謝物的積累引起組織和細(xì)胞損傷。同時(shí)，血小板與白細(xì)胞結(jié)合可觸發(fā)絲氨酸蛋白酶的釋放，這些酶可促進(jìn)血栓的形成[13]。另一方面，血小板聚集誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α和IL-1可在內(nèi)皮黏附因子的作用下促進(jìn)白細(xì)胞等神經(jīng)毒性免疫細(xì)胞運(yùn)輸和浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14]。血腦屏障是將外周循環(huán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)隔離的重要屏障。外周的炎癥介質(zhì)能夠破壞血腦屏障，作用靶點(diǎn)主要在對血腦屏障完整性至關(guān)重要的內(nèi)皮細(xì)胞及其之間的緊密連接上[15]。細(xì)胞因子通過一系列通路促進(jìn)緊密連接表達(dá)下降和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡破壞血腦屏障，使外周炎癥因子突破血腦屏障進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。全身炎癥引起缺血性腦損傷惡化的另一種可能機(jī)制是，炎癥因子通過神經(jīng)和體液信號通路預(yù)先激活了神經(jīng)細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。一方面，激活的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步分泌促炎介質(zhì)，促進(jìn)免疫細(xì)胞運(yùn)輸和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血腦屏障功能障礙和血管滲漏[15];另一方面誘導(dǎo)神經(jīng)毒性代謝物例如一氧化氮、氧合酶-2、喹啉酸和一些趨化因子等的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重腦組織的損傷。炎癥因子使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的同時(shí)，腦卒中會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。腦缺血發(fā)生后，神經(jīng)系統(tǒng)通過有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子κB (transcription factor κB，NF-κB)等通路的激活，促進(jìn)參與細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、生長因子等促炎基因的轉(zhuǎn)錄[16]，進(jìn)一步加重血栓形成、微循環(huán)障礙及血腦屏障的破壞，造成惡性循環(huán)。

4 圍手術(shù)期腦梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素

圍手術(shù)期腦卒中的機(jī)制主要包括血栓形成、栓塞(包括心源性和動(dòng)脈源性)和腔隙性閉塞，所有能引起以上機(jī)制的基礎(chǔ)疾病，都可以增加圍手術(shù)期腦卒中的發(fā)生率。

4.1 基礎(chǔ)疾病 有研究發(fā)現(xiàn)高血壓病、糖尿病、房顫、高血脂是圍手術(shù)期腦梗死的危險(xiǎn)因素[6]。合并高血壓病、糖尿病、高血脂的患者，一般都有血管動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，動(dòng)脈硬化一方面影響圍手術(shù)期間腦血流的供應(yīng);另一方面動(dòng)脈斑塊可脫落栓塞腦血管。房顫增加圍手術(shù)期腦缺血發(fā)作的常見機(jī)制是，心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)，心臟舒張、收縮功能不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致左房內(nèi)的微栓子進(jìn)入到血液循環(huán)中，影響腦灌注和阻塞腦血管引起腦缺血；同時(shí)，心律不齊時(shí)心臟射血減少，降低了腦血流供應(yīng)。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)房顫會(huì)誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[17]，加速動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血小板活化和腦血栓形成，使卒中和急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.2 性別 性別在圍手術(shù)期腦缺血中的作用尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)[18]女性是圍手術(shù)期腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是在一項(xiàng)非心臟手術(shù)后的前瞻性隨訪中，發(fā)生圍手術(shù)卒中的患者多為男性[19]，心臟手術(shù)后發(fā)生腦卒中的患者中63%為男性[7]。以上結(jié)果的不同，一方面可能在于樣本量少;另一方面原發(fā)病的發(fā)生率本身在性別方面就存在差異。

4.3 頸動(dòng)脈狹窄 頸動(dòng)脈狹窄與圍手術(shù)期腦卒中的關(guān)系尚有爭議。圍手術(shù)期腦梗死患者的頸動(dòng)脈狹窄和外周動(dòng)脈疾病等共病明顯增加[20]。頸動(dòng)脈狹窄也是擇期脊柱手術(shù)后缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[21]。相關(guān)系統(tǒng)性綜述指出[22]，頸動(dòng)脈狹窄雖能增加圍手術(shù)期缺血性卒中的發(fā)病率，但是合并頸動(dòng)脈狹窄的患者的圍手術(shù)期卒中大多為栓塞性卒中，且要么發(fā)生在受累頸動(dòng)脈對側(cè)，要么發(fā)生在雙側(cè)，因此不能單獨(dú)歸咎于頸動(dòng)脈狹窄；對側(cè)高程度頸動(dòng)脈狹窄或閉塞和更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損與較高的卒中率相關(guān)[2]。而且大部分圍手術(shù)期腦梗死發(fā)生于術(shù)后，與低血壓合并頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致低灌注性腦梗死的作用機(jī)制相沖突。盡管頸動(dòng)脈狹窄在圍手術(shù)期腦梗死的作用機(jī)制及因果關(guān)系仍需要大樣本研究去探索，但是合并頸動(dòng)脈狹窄增加圍手術(shù)期卒中是明確的，術(shù)前進(jìn)行頸部血管評估是合理且必要的。

4.4 腦卒中病史 曾有研究指出腦卒中病史不是圍手術(shù)期腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因素[5],但是近期有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)了腦卒中病史與術(shù)后腦梗死的相關(guān)性[6]。腦血流依賴于[23]腦動(dòng)脈供壓(動(dòng)脈血壓)、腦靜脈系統(tǒng)的壓力(通常接近顱內(nèi)壓)、腦血管阻力的共同調(diào)節(jié)。腦卒中損害了腦血流的調(diào)節(jié),腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損時(shí)，腦灌注隨著外周血壓的波動(dòng)而變化。急性缺血性腦卒中后腦血流調(diào)節(jié)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，卒中后72 h內(nèi)出現(xiàn)腦血流量的下降，腦血流調(diào)節(jié)功能持續(xù)惡化至2 w達(dá)到高峰，3個(gè)月恢復(fù)到正常水平[24]。建議對近期有腦卒中病史的患者行手術(shù)時(shí)，應(yīng)監(jiān)測圍手術(shù)期的血壓及灌注壓，防止腦血流低灌注，降低圍手術(shù)期腦卒中的發(fā)生率。

4.5 麻醉方式 圍手術(shù)期腦梗死大部分發(fā)生在全麻手術(shù)后，局麻手術(shù)后腦卒中很少被報(bào)道，提示麻醉方式也影響著腦缺血的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中低血壓在全身麻醉中發(fā)生率更高[25]，血壓的降低可在一定程度上降低腦灌注；但此說法尚有爭議，另有研究指出麻醉誘導(dǎo)的低血壓似乎不會(huì)對腦灌注產(chǎn)生不利影響，也不會(huì)顯著增加頸動(dòng)脈狹窄患者因血壓過低而增加圍手術(shù)期腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[26]。值得注意的是，全身麻醉可加重手術(shù)誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成，而局部麻醉下手術(shù)患者的圍手術(shù)期卒中或死亡率較低[2]，神經(jīng)軸向麻醉可降低血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、呼吸并發(fā)癥、腎臟并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間[27]。一項(xiàng)前瞻性的大型研究數(shù)據(jù)[28]發(fā)現(xiàn)全身麻醉與任何不良事件(肺部并發(fā)癥等)、術(shù)后使用呼吸機(jī)時(shí)間延長、腦卒中、心臟驟停、術(shù)后輸血相關(guān)。但是，全身麻醉加重腦缺血發(fā)作可能是獨(dú)立于麻醉藥物的，因?yàn)楸捶涌赏ㄟ^抑制NF-κB途徑[29]，減弱相關(guān)炎癥反應(yīng)。

4.6 手術(shù)部位及時(shí)間 一般情況下，手術(shù)創(chuàng)傷越大、持續(xù)時(shí)間越長，血清白介素-6的峰值濃度越高[9]，手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，提示手術(shù)時(shí)間、手術(shù)部位及類型跟腦缺血的發(fā)生也密切相關(guān)。相較于其他部位的手術(shù)，頭頸部及心臟手術(shù)圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率更高[3]。心臟及頭頸部手術(shù)，在術(shù)中直接對供應(yīng)腦血流的大血管產(chǎn)生影響，同時(shí)，手術(shù)操作過程中容易使主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落至顱內(nèi)，形成腦栓塞。

5 總 結(jié)

腦梗死是圍手術(shù)期發(fā)生率低但十分嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加了患者的死亡率及致殘率，延長了患者住院時(shí)長，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)壓力和社會(huì)負(fù)擔(dān)。大部分的腦梗死發(fā)生在術(shù)后，其中術(shù)后3 d內(nèi)是腦梗死發(fā)生的高峰期。探究圍手術(shù)期腦梗死的危險(xiǎn)因素是近些年的一個(gè)研究熱點(diǎn)，術(shù)前合并癥及腦卒中病史已被證實(shí)增加了圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率。雖然大部分腦梗死發(fā)生于手術(shù)后，但是術(shù)中機(jī)制也促進(jìn)了腦梗死的發(fā)生。全身麻醉能夠增加圍手術(shù)期不良反應(yīng)事件的發(fā)生、誘導(dǎo)低血壓加重腦缺血，提示臨床醫(yī)生，術(shù)前應(yīng)慎重選擇麻醉方式。同時(shí)，手術(shù)期間低血壓導(dǎo)致的腦低灌注狀態(tài)也可能是圍手術(shù)期腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，圍手術(shù)期監(jiān)測血壓是十分必要且重要的。

了解缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素有利于術(shù)前對患者進(jìn)行腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估，指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇，干預(yù)危險(xiǎn)因素,制定防治措施，降低圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生率及卒中后死亡率。