誤診為薄基底膜腎病的Alport綜合征1例

王欣，張碧麗

（天津市兒童醫(yī)院特需病房，天津 300134）

Alport綜合征是一種遺傳性腎臟疾病，病因與腎小球基底膜及包括眼、耳在內(nèi)的其他組織基底膜的結(jié)構(gòu)異常和功能障礙相關(guān)，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及進(jìn)行性腎功能衰竭，部分患者可合并感音神經(jīng)性耳聾等腎外癥狀[1]。兒童時期的Alport綜合征患者通常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，易于誤診及漏診，后期多進(jìn)展為終末期腎功能不全。本文報道了1例誤診為薄基底膜腎病的Alport綜合征，對該病的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行復(fù)習(xí)，并分析患兒在診療過程中的誤診原因，以提高廣大醫(yī)師對該病的認(rèn)識，重視基因檢測和腎、皮膚組織Ⅳ型膠原免疫熒光染色檢測對不典型病例的確診意義，以減少誤診及漏診情況的發(fā)生。

1 臨床資料

患兒女，14歲，7歲時因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常6年2個月，發(fā)熱伴紅色尿2 d”住院治療。患兒出生10月齡時發(fā)現(xiàn)尿檢異常，主要表現(xiàn)為鏡下血尿，紅細(xì)胞6～15/HP；行腎B超未見異常；24 h尿鈣0.3 mg/（kg·d）、24 h尿蛋白定量103.7 mg/24 h均在正常范圍；肝功能、腎功能、ASO、IgA、IgM、IgG、C3、C4、相關(guān)病原檢測、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等均在正常范圍。此后定期隨診，監(jiān)測尿常規(guī)，感染后患兒常出現(xiàn)血尿加重或出現(xiàn)肉眼血尿，嚴(yán)重時尿液呈洗肉水樣，全程均勻一致。嬰幼兒期較為嚴(yán)重，每年出現(xiàn)肉眼血尿約7、8次，均于感冒或發(fā)熱時發(fā)生，隨年齡增長患兒出現(xiàn)呼吸道感染及伴隨肉眼血尿頻率下降，學(xué)齡期較少出現(xiàn)肉眼血尿。尿中無血絲血塊、沉渣、絮狀物，無浮腫，無尿中泡沫增多，無尿量減少，無尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀?；純合礕1P1，孕足月剖宮產(chǎn)，出生情況無異常，否認(rèn)腎毒性藥物使用史；否認(rèn)前驅(qū)感染史；否認(rèn)腰外傷史?；純焊赣H體健；母親44歲，發(fā)現(xiàn)鏡下血尿13年，為腎小球源性，目前無高血壓，尿隱血+～2+，紅細(xì)胞10～20/HP，24 h尿蛋白定量為165～260 mg/24 h，拒絕腎穿刺檢查；妹妹，9歲，出生后開始監(jiān)測尿常規(guī)，偶有微量鏡下血尿，嚴(yán)重時尿RBC+/HP，無肉眼血尿，尿蛋白（-），拒絕腎穿刺檢查。

入院體格檢查：血壓85/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高118 cm，神志清，精神反應(yīng)可，呼吸平，無發(fā)紺，無浮腫。雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，腹軟，肝脾未及，雙腎區(qū)無叩擊痛，四肢活動自如。

入院實(shí)驗(yàn)室檢查：腎臟病理檢查：光鏡病理診斷結(jié)果示腎穿刺組織可見33個腎小球，其中可見1個退化腎小球，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，腎小管上皮空泡顆粒變性，腎間質(zhì)小動脈未見明顯病變，符合輕度系膜增生性腎小球腎炎；免疫熒光：可見6個腎小球，IgM（+）系膜區(qū)毛細(xì)血管襻團(tuán)塊顆粒狀沉積，IgG（-），IgA（-），C3（-），C1q（-），F(xiàn)n（-）；電鏡檢查提示薄基底膜腎病。內(nèi)生肌酐清除率（CCr）124 mL/（min·1.73 m2）；眼底及腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）檢查未見異常；雙腎B超未見異常；監(jiān)測尿常規(guī)尿隱血+～3+，尿蛋白（-），鏡檢紅細(xì)胞2+/HP～4+/HP，白細(xì)胞（-）。

診療經(jīng)過：據(jù)患兒長期血尿病史，無明顯高血壓。腎功能指標(biāo)：無腎臟縮小，無多飲、多尿、夜尿增多等腎功能不全表現(xiàn)，臨床考慮遷延性腎小球腎炎。據(jù)住院期間腎臟病理檢查結(jié)果診斷為薄基底膜腎??；出院后定期腎臟?？齐S診，監(jiān)測尿常規(guī)、評估腎功能，尿紅細(xì)胞最多時4+/HP?；純?歲時檢測CCr 124 mL/（min·1.73 m2），24 h尿蛋白定量115.3 mg/24 h，均在正常范圍?；純?1歲時檢測24 h尿蛋白定量175.8～278.3 mg/24 h提示尿蛋白增高，結(jié)合患兒母親、妹妹存在鏡下血尿家族史，為明確病因行遺傳學(xué)檢查，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核通過，并獲得法定監(jiān)護(hù)人知情同意后分別采集患兒、患兒父母、患兒妹妹靜脈血2 mL進(jìn)行全外顯子組測序，結(jié)果顯示患兒存在COL4A5 c.796C>T p.（Arg266*）雜合變異，父母及妹妹均未檢測到（圖1）；修正診斷為Alport綜合征，并給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）藥物雷米普利干預(yù)治療。此后患兒蛋白尿得到明顯改善，目前患兒14歲，尿隱血3+，紅細(xì)胞2+/HP，24 h尿蛋白定量為130～146.2 mg/24 h。

圖1 患兒及其父母、妹妹的基因檢測結(jié)果

2 討論

Alport綜合征是一種遺傳性腎臟疾病，其臨床特點(diǎn)為血尿伴或不伴蛋白尿、感音神經(jīng)性耳聾及各種眼部異常；隨著病程進(jìn)展患者通常會出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能損害，最終發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）。其患病率估計(jì)約為1/10 000～1/5 000，占成人新發(fā)ESRD病例的0.5%和兒童的12.9%，是繼常染色體顯性多囊腎病之后慢性腎臟?。–KD）的第二大常見單基因病[2]。其發(fā)病機(jī)制與編碼Ⅳ型膠原α鏈的基因COL4An突變相關(guān)，當(dāng)COL4A3、COL4A4及COL4A5基因發(fā)生突變時，其編碼的α3、α4及α5鏈結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，造成腎小球基底膜、耳蝸和晶狀體基底膜、鮑曼囊、皮膚基底膜等出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，從而引發(fā)一系列相關(guān)癥狀。約85%的Alport綜合征與COL4A5基因突變相關(guān)，為X連鎖顯性遺傳；約15%的Alport綜合征與COL4A3或COL4A4基因突變相關(guān)，為常染色體遺傳，其中多為常染色體隱性遺傳，僅有極少數(shù)為常染色體顯性遺傳[2]。

Alport綜合征的診斷方法包含：（1）根據(jù)典型的臨床癥狀進(jìn)行診斷：將同時存在血尿、耳聾及腎衰竭家族史的患者診斷為Alport綜合征[3]；但這種診斷方法并不確切，不能夠區(qū)分出患者的遺傳型，還容易對于無耳聾癥狀的患者造成漏診。（2）根據(jù)腎組織電鏡結(jié)果進(jìn)行診斷：腎小球基底膜厚薄不均及致密層撕裂、分層、籃網(wǎng)狀、蟲蝕狀改變是Alport綜合征患者腎組織電鏡的典型病理改變[4-5]。電鏡結(jié)果是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但年齡較小患者的電鏡病理常缺乏上述典型改變，而表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫變薄，容易被誤診為薄基底膜腎病[6]；這種診斷方法同樣不能夠區(qū)分患者的遺傳型。（3）根據(jù)腎組織或皮膚組織Ⅳ型膠原α鏈染色結(jié)果進(jìn)行診斷：皮膚基底膜α5（Ⅳ）鏈和（或）GBMα3-5（Ⅳ）鏈染色陰性或間斷陽性均為異常，可診斷為X連鎖遺傳型Alport綜合征；皮膚基底膜α5（Ⅳ）鏈染色正常，GBMα3-5（Ⅳ）鏈染色陰性，腎小囊基膜α5（Ⅳ）陽性，可以診斷為常染色體隱性遺傳型Alport綜合征[7]；這種方法可以用來確診Alport綜合征及區(qū)分不同遺傳型。（4）根據(jù)基因突變診斷：Alport綜合征的致病基因從20世紀(jì)90年代開始逐漸被認(rèn)識，其中X連鎖顯性遺傳型Alport綜合征致病基因是COL4A5基因或COL4A5基因和COL4A6基因共同突變；常染色體隱性遺傳型Alport綜合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的純合突變或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致；常染色體顯性遺傳型Alport綜合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的雜合突變導(dǎo)致[8-10]。基因診斷對Alport綜合征患者的精準(zhǔn)診療具有重要作用。結(jié)合國際上Alport綜合征的診療意見，國內(nèi)專家于2018年制定了《Alport綜合征診斷和治療專家推薦意見》[11]，建議持續(xù)性腎小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者滿足下列條件中任何一項(xiàng)即可確診Alport綜合征：（1）腎小球基底膜Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈存在免疫熒光染色異?；蚱つw基底Ⅳ型膠原α5鏈存在免疫熒光染色異常。（2）腎組織電鏡提示腎小球基底膜存在致密層撕裂分層。（3）存在一個COL4A5基因的致病性突變，或者存在兩個COL4A3或COL4A4基因的致病性突變。為了更好評估患者預(yù)后及對患者及家庭成員進(jìn)行遺傳咨詢，推薦每個Alport綜合征家系均進(jìn)行遺傳型診斷。

Alport綜合征目前還沒有可以根治的方法，早期治療的重點(diǎn)是減少蛋白尿和延緩腎功能損害，最終發(fā)展為腎衰竭的患者需要接受透析或腎移植治療。常用治療方法包括：（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑：包含ACEI和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）兩類藥物。目前認(rèn)為ACEI類藥物是Alport綜合征的一線治療方案；ARB類藥物為二線治療方案，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者考慮應(yīng)用ARB類藥物治療[12]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑擴(kuò)張出球小動脈的程度大于入球小動脈，并可減少腎小球內(nèi)壓、降低腎臟對蛋白的排泄，早期和長期使用此類藥物療可有效減輕蛋白尿、延緩腎功能損害，但這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會增加患者急性腎損害的風(fēng)險。（2）環(huán)孢素A：環(huán)孢素A是一種T細(xì)胞特異性免疫抑制劑，可以穩(wěn)定足細(xì)胞，從而減少蛋白尿的發(fā)生[13]；但這種藥物可能對未分化的腎小球造成持續(xù)損傷，加速間質(zhì)纖維化；鑒于藥物的腎毒性作用，建議Alport綜合征患者謹(jǐn)慎應(yīng)用。（3）腎移植：腎移植是一種有效治療ESRD的方法，有報道指出接受腎移植治療的Alport綜合征患者腎移植后5年存活率為92.9%，移植腎的存活率為89%[14]，通過腎移植可以明顯改善患者的生存質(zhì)量及生存時間。（4）新型治療藥物：甲基巴多索隆、RG-012等藥物目前處于臨床試驗(yàn)階段，有望成為Alport綜合征的新型治療藥物。此外，干細(xì)胞移植、基因治療等方法均已在動物模型上取得重大進(jìn)展，有望成為Alport綜合征的新型治療手段。

本患兒長期血尿病史，無高血壓，腎功能正常，無腎臟縮小，無多飲、多尿、夜尿增多等腎功能不全表現(xiàn)，臨床考慮遷延性腎小球腎炎。需注意鑒別如下相關(guān)疾?。海?）IgA腎?。菏且唤M具有共同免疫病理特征的臨床綜合征；臨床表現(xiàn)多樣化，以發(fā)作性短暫性肉眼血尿和鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴或不伴蛋白尿；腎組織免疫病理檢查特點(diǎn)為腎小球系膜區(qū)以IgA沉積為主，伴隨著不同程度的局灶性或彌漫性系膜增生[15]。本例患兒腎活檢結(jié)果并不支持該病診斷。（2）薄基底膜腎病：臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿，合并上呼吸道感染或劇烈運(yùn)動后可出現(xiàn)肉眼血尿；大多數(shù)患者預(yù)后良好，腎功能可長期維持在正常范圍，僅有極少數(shù)患者出現(xiàn)腎功能衰竭。通常患者有陽性家族史，電鏡下彌漫性腎小球基底膜變薄是該病最重要的病理特征及診斷依據(jù)。雖然此病與Alport綜合征的遺傳基因變異部位相似，但蛋白表型并不一致；腎組織或皮膚組織Ⅳ型膠原α鏈染色結(jié)果正常；可以通過基因檢測及腎小球或皮膚基底膜Ⅳ型膠原免疫熒光染色檢測與Alport綜合征進(jìn)行鑒別[16]。本患兒最初發(fā)病時僅表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿，合并上呼吸道感染時可出現(xiàn)肉眼血尿，后期隨診中出現(xiàn)蛋白尿，且患兒母親、妹妹存在血尿，有陽性家族史，患兒長期評估腎功能正常，臨床無感音神經(jīng)性耳聾及眼部異常癥狀，腎組織電鏡結(jié)果提示彌漫性腎小球基底膜變薄，并無腎小球基底膜厚薄不均及致密層撕裂、分層、籃網(wǎng)狀、蟲蝕狀改變等病理表現(xiàn)，故曾一度將患兒誤診為薄基底膜腎病；因當(dāng)時檢測手段受限未能進(jìn)行腎及皮膚組織Ⅳ型膠原免疫熒光染色檢測，但最終基因檢測結(jié)果提示患兒存在COL4A5 c.796C>T p.（Arg 266*）雜合變異，支持Alport綜合征診斷，加用ACEI類藥物雷米普利治療后蛋白尿得到明顯改善，目前24 h尿蛋白已恢復(fù)至正常范圍。但該類藥物只是延緩腎功能損害，臨床還需長期隨訪，監(jiān)測尿常規(guī)、24 h蛋白尿，定期評估腎功能。

綜上所述，年齡較小的Alport綜合征患兒臨床可僅表現(xiàn)為單純性血尿，缺乏神經(jīng)性耳聾、眼異常、腎功能減退等典型癥狀；病理可僅表現(xiàn)為腎小球基底膜變薄，缺乏腎小球基底膜厚薄不均及致密層撕裂、分層、籃網(wǎng)狀、蟲蝕狀改變等典型病理改變；僅依據(jù)臨床表現(xiàn)及電鏡結(jié)果容易誤診為薄基底膜腎病。條件允許的情況下，應(yīng)對持續(xù)性腎小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者進(jìn)行基因突變檢測和腎、皮膚組織Ⅳ型膠原免疫熒光染色檢測，從而早期精準(zhǔn)診斷Alport綜合征，盡早應(yīng)用適當(dāng)藥物治療，減輕蛋白尿癥狀、保護(hù)腎功能及提高生存質(zhì)量。