小膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病伴抑郁模型中的研究進(jìn)展

楊浩輝 綜述劉斌 審校

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山 063000

抑郁癥是帕金森患者常見(jiàn)的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，但遺憾的是其雖然常見(jiàn)，但并未引起臨床醫(yī)生的足夠重視。目前的常規(guī)治療旨在緩解患者典型的臨床癥狀，如靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。但這種“木桶效應(yīng)”并未給患者帶來(lái)期望的治療效果，反而為家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)疾病進(jìn)行更深入研究，了解疾病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程以便提出更加合理、綜合有效的治療方案勢(shì)在必行。欣慰的是，隨著專(zhuān)家學(xué)者對(duì)帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀重視程度的增加，使得帕金森病伴隨抑郁癥的研究逐步深入。本文將對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病伴抑郁癥中所發(fā)揮的重要角色做一綜述。

1 帕金森病與抑郁

帕金森病在1817年由詹姆斯·帕金森(James Parkinson)在《關(guān)于顫抖性麻痹》的論文中首次提及[1]。隨著人口老齡化及環(huán)境因素的影響，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，根據(jù)《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》預(yù)計(jì)，2040年全世界患帕金森病患者可能增長(zhǎng)到1 300萬(wàn)，是繼阿爾茨海默病后的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[2-4]。帕金森患者常會(huì)出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，如：情緒低落、焦慮、抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等。其中抑郁癥是帕金森患者中最常見(jiàn)且更容易被忽視的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀。有研究提示35%～42%的帕金森患者出現(xiàn)了抑郁表現(xiàn)(也有研究提示為35%～75%[3])，并且17%～25%的帕金森患者出現(xiàn)了重度抑郁，其患病率及嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人[5]。有研究提示，病程長(zhǎng)、發(fā)病年齡小以及焦慮、記憶力差的帕金森病患者更容易出現(xiàn)抑郁癥狀[6]?；颊卟粌H生活質(zhì)量明顯下降，自殺風(fēng)險(xiǎn)增加，且大大增加了抗帕金森藥物治療的副作用[3，7]。帕金森患者抑郁癥通常起病隱匿，有研究提示在帕金森患者出現(xiàn)典型臨床癥狀的前10～15年便出現(xiàn)了抑郁癥狀[4]。并且，有些抑郁癥患者表現(xiàn)為面部表情減少、睡眠障礙、疲勞、食欲下降和精神運(yùn)動(dòng)遲緩，與帕金森病癥狀部分重疊[7]。這些都無(wú)疑增加了臨床醫(yī)生對(duì)帕金森病抑郁癥狀進(jìn)行早期及準(zhǔn)確診斷的難度，但也同時(shí)為專(zhuān)家及學(xué)者研究二者之間發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性提供可行性。

2 帕金森病與抑郁機(jī)制

帕金森病患者出現(xiàn)抑郁的機(jī)制目前仍未清晰。起初人們發(fā)現(xiàn)，帕金森病抑郁患者腦內(nèi)多巴胺水平顯著低于正常人，認(rèn)為疾病的發(fā)生與腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能障礙相關(guān)。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元可以投射到中腦邊緣系統(tǒng)和皮層，這些結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒與帕金森病患者的冷漠、快感缺乏和抑郁有關(guān)[8]。同時(shí)，患者腦內(nèi)黑質(zhì)—紋狀體神經(jīng)元進(jìn)行性變性導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)傳遞失衡也會(huì)導(dǎo)致患者抑郁癥狀的出現(xiàn)[9]。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，接受左旋多巴治療的患者抑郁癥狀并不能夠改善。因此，現(xiàn)在人們更傾向于患者抑郁癥的出現(xiàn)是由多種因素的復(fù)雜交互作用引起的[3]。一些非多巴胺能神經(jīng)元，如：γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能水平異常也被證明可能是促使帕金森病患者出現(xiàn)抑郁癥狀的重要因素[10]。γ-氨基丁酸是腦黑質(zhì)內(nèi)一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。γ-氨基丁酸的水平異常及受體功能障礙與抑郁癥、阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。同樣研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴抑郁患者血漿γ-氨基丁酸水平明顯升高[8]，這提示兩者之間的相關(guān)性。帕金森病患者體內(nèi)去甲腎上腺素及5-羥色胺分泌減少也會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[8]。研究提示，患者5-羥色胺基因型多態(tài)性對(duì)帕金森病患者抑郁癥狀的出現(xiàn)具有重要價(jià)值，其中S/S等位基因型帕金森病患者更容易出現(xiàn)抑郁癥狀[11]。此外，中樞膽堿能功能減退也被確定為帕金森病患者癡呆癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。也有研究提示胃腸道微生物菌群成分變化也會(huì)促使帕金森病患者出現(xiàn)抑郁癥狀，這可能因?yàn)槲改c道菌群失衡影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)水平[13]。近年來(lái)，隨著大量研究出現(xiàn)，證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞及其相關(guān)因素如：α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)、MicRNA-7、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three，NLRP3)及促炎性因子如：白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-β)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)等，在帕金森病患者抑郁癥狀中的作用愈發(fā)顯得重要起來(lái)。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞與帕金森抑郁癥

目前所公認(rèn)的帕金森病病理過(guò)程主要包括路易小體的形成及小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥因子是帕金森病進(jìn)展的重要因素[14]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要防御細(xì)胞，其在胚胎發(fā)育早期由血液遷移到神經(jīng)管中形成巨噬細(xì)胞，其參與機(jī)體多種生理功能，包括神經(jīng)元突觸連接形成、神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中多余或凋亡神經(jīng)元的清除以及突觸間神經(jīng)信號(hào)傳遞的調(diào)節(jié)[15]。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞遭受病理?yè)p害時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞膜上不同的靶點(diǎn)和受體接受損害物質(zhì)刺激，變?yōu)镸1和M2兩種激活狀態(tài)。M1狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)阿米巴樣形態(tài)，并且具有高吞噬和運(yùn)動(dòng)能力，進(jìn)一步分泌白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等細(xì)胞因子，修復(fù)髓鞘及清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有毒聚集蛋白和細(xì)胞碎片，但M1狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活會(huì)便會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的慢性死亡。M2狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞胞體變薄，分支增多，分泌白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)等細(xì)胞因子，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)作用[16-17]。新的研究認(rèn)為抑郁癥亦是一種小膠質(zhì)細(xì)胞疾病[18]。在病原性脂多糖刺激誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll樣蛋白受體2的表達(dá)明顯增加，繼而促使一些神經(jīng)炎癥因子(如IL-1β和白細(xì)胞介素-6)水平顯著升高。有研究提示，四環(huán)素及米諾環(huán)素通過(guò)降低上述炎癥反應(yīng)，從而改善抑郁癥狀，這表明抑郁與小膠質(zhì)細(xì)胞激活密切相關(guān)[19]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞激活參與的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是帕金森病患者出現(xiàn)抑郁癥狀的重要原因。帕金森抑郁患者或動(dòng)物模型腦內(nèi)出現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及炎癥因子的升高，繼而引起多巴胺能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能神經(jīng)元變性死亡，促使海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞功能降低，加重帕金森病患者的抑郁程度[8]。也有研究提示，中藥成分芍藥苷可以通過(guò)抑制小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善帕金森病患者的抑郁癥狀[8]。這些都表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森抑郁疾病中具有重要角色。

3.1 帕金森病抑郁癥中的小膠質(zhì)細(xì)胞與α-syn大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)α-syn在帕金森病的行程中發(fā)揮至關(guān)重要作用，作為一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)。GARCIA-REITBOECK等[20]發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量明顯多于α-syn基因缺失的小鼠。功能正常的α-syn的缺失與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的減少相關(guān)[21]。此外研究發(fā)現(xiàn)，聚集性α-syn能夠明顯降低多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter，DAT)的活性[22]。聚集性α-syn會(huì)引起免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞一方面吞噬及降解α-syn，反過(guò)來(lái)免疫炎癥反應(yīng)所分泌的炎癥因子反過(guò)來(lái)也會(huì)促進(jìn)α-syn聚集。在脂多糖、細(xì)菌或環(huán)境毒素的干預(yù)下，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬消化α-syn的能力被減緩，在這種長(zhǎng)期慢性的過(guò)程最終導(dǎo)致帕金森病的出現(xiàn)[23]。有學(xué)者在小鼠紋狀體內(nèi)注射外源性α-syn后，發(fā)現(xiàn)活化小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量隨著紋狀體內(nèi)外源性α-syn含量增加而增加，并且活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞引起中腦黑質(zhì)致密部神經(jīng)元大量變性[24]，進(jìn)而導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的減少，導(dǎo)致小鼠抑郁癥狀的出現(xiàn)。這提示，α-syn在帕金森病的抑郁癥狀出現(xiàn)中具有重要作用。

3.2 帕金森病抑郁癥中的小膠質(zhì)細(xì)胞與NLRP3當(dāng)前經(jīng)典途徑認(rèn)為，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的NLRP3受到進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式因素刺激時(shí)，會(huì)形成NLRP3活性小體。目前認(rèn)為NLRP3活性小體的激活主要有三種方式：(1)細(xì)胞外信號(hào)如脂多糖(LPS)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)激活核因子激活的B細(xì)胞的-κ(Nuclear factor activated B cells-κ，NF-κB)，并增強(qiáng)NLRP3、半胱氨酸蛋白酶1(cysteine protease1，CASP1)(前caspase 1)和促炎細(xì)胞因子如IL-1B(前IL-1β)的轉(zhuǎn)錄；(2)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶、魚(yú)藤酮和6-羥基多巴胺等神經(jīng)毒素通過(guò)損傷小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體，增加活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而進(jìn)一步激活NLRP3炎癥小體；(3)過(guò)度表達(dá)的神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白被小膠質(zhì)細(xì)胞表面TLR2受體識(shí)別并被內(nèi)吞，激活NLRP3炎性體[25]。經(jīng)過(guò)上述途徑后NLRP3會(huì)招募銜接蛋白和前CASP1，形成NLRP3-ASC-前CASP1的NLRP3炎癥小體[26]。NLRP3炎 性 體 是 機(jī) 體對(duì)細(xì)菌感染和氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)。其引起CASP1的激活，促使白細(xì)胞介素-1β、IL-18前體轉(zhuǎn)化為活性IL-1β、IL-18，他們從小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)，參與帕金森病的形成，并在帕金森病抑郁癥狀中發(fā)揮重要作用[27]。關(guān)于脂多糖誘導(dǎo)小鼠的抑郁模型實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)，抑郁癥大鼠腦組織提取物中出現(xiàn)了顯著的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，IL-1β及IL-18水平出現(xiàn)了明顯增高；反過(guò)來(lái)，通過(guò)大鼠側(cè)腦室注射IL-1β也會(huì)導(dǎo)致大鼠抑郁樣及無(wú)快感行為的出現(xiàn)[28]。上述研究提示，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的NLRP3炎癥反應(yīng)可能對(duì)帕金森病抑郁癥狀的發(fā)生起到推動(dòng)作用。然而，關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的NLRP3炎癥反應(yīng)參與帕金森病抑郁癥形成的直接證明尚未發(fā)現(xiàn)，相關(guān)機(jī)制仍需要完善，筆者也希望相關(guān)研究得到專(zhuān)家及學(xué)者們的足夠重視。

3.3 帕金森病抑郁癥中的小膠質(zhì)細(xì)胞與micRNA-7 MicroRNAs是一種內(nèi)源性高度保守的非編碼單鏈RNA分子，其長(zhǎng)度為17～25個(gè)核苷酸。其廣泛存在于動(dòng)物和植物中，能夠以互補(bǔ)堿基配對(duì)的方式與靶基因mRNA結(jié)合，降解靶基因或抑制靶基因的翻譯過(guò)程，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮作用[28]。近期研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs分子在基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)作用已成為參與帕金森病(Parkinson's disease，PD)發(fā)病的重要機(jī)制[29]。microRNA-7作為一種小RNA開(kāi)始廣泛被人們研究起來(lái)。研究證實(shí)，microRNA-7的主要作用靶點(diǎn)為編碼α-κsyn的基因，而后者又在小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的帕金森病抑郁中發(fā)揮重要作用[30]。體內(nèi)microRNA-κ7的水平與α-κsyn的含量呈負(fù)相關(guān)。向小鼠大腦內(nèi)注入金屬錳可以通過(guò)降低其腦內(nèi)microRNA-7的水平，誘導(dǎo)α-syn基因編碼α-syn蛋白增加，進(jìn)而引起腦內(nèi)神經(jīng)元的損傷[31]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，microRNA-7可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB轉(zhuǎn)錄因子1-甲基-4-苯基吡啶的水平、增加神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3促進(jìn)糖酵解及下調(diào)IL-1β、IL-8、TNF-α的水平，進(jìn)而降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡[28]。此外，microRNA-7也可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥體而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活后的神經(jīng)元凋亡及中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失，引起帕金森病的發(fā)生[32]。研究提示，NLRP3/GSDMD/IL-1β通路可能參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展，通過(guò)藥物治療干預(yù)，使GSDMD/IL-1β的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而改善發(fā)育期大鼠的抑郁行為[33]。也有研究提示，抑郁癥患者血清ACTH、CORT、IL-18、TNF-α水平較高，直接檢測(cè)以上指標(biāo)水平對(duì)預(yù)測(cè)抑郁癥的發(fā)生具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值[34]。上述研究提示micRNA-17可能在帕金森病患者抑郁癥的出現(xiàn)方面發(fā)揮重要作用，但遺憾的是關(guān)于mircoRNA7與帕金森病患者抑郁癥狀的直接研究還未有，上述猜想也只是存在于理論推測(cè)，相關(guān)研究應(yīng)該被迫切需要。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森抑郁發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色。此外，α-syn及近年來(lái)研究所發(fā)現(xiàn)的NLRP3及mircoRNA-7已發(fā)揮著重要作用，并且其在帕金森病中所發(fā)揮的作用與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有著密不可分的聯(lián)系。因此通過(guò)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的深入研究可能為帕金森患者抑郁癥狀的治療提供可能性依據(jù)。