下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療的研究進(jìn)展

吳子衡 潘軍 邱宸陽 王冰 胡毓健

隨著人口老齡化加劇，作為外周動(dòng)脈疾病代表性疾病的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans,ASO）越來越引起人們重視。這種疾病是由于下肢動(dòng)脈粥樣斑塊形成阻塞血管后引起下肢供血不足，是全身動(dòng)脈硬化病變的局部表現(xiàn)。作為一種慢性缺血性疾病，患者早期常表現(xiàn)為間歇性跛行，得不到及時(shí)治療的患者往往會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成靜息痛，下肢破潰、壞疽，甚至截肢死亡。本病的發(fā)病率持續(xù)增高，在70歲人群中達(dá)15%～30%[1]。ASO主要手術(shù)治療方式分為傳統(tǒng)手術(shù)治療和腔內(nèi)治療。傳統(tǒng)手術(shù)治療方式常見的是動(dòng)脈旁路移植術(shù)和動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)[2]。但由于傳統(tǒng)手術(shù)治療方式創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，再加上患者通常年齡較大，難以耐受手術(shù)。而腔內(nèi)治療因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，目前已逐漸取代傳統(tǒng)手術(shù)成為ASO的一線治療方式。ASO的腔內(nèi)治療方式主要包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）球囊擴(kuò)張或血管支架植入，藥物涂層球囊擴(kuò)張術(shù)（drug-coated balloon,DCB）和定向式斑塊旋切術(shù)（directional atherectomy,DA）等，這些方式可以單獨(dú)使用或與其他方式聯(lián)合使用[3]。本文就ASO腔內(nèi)治療的研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1 ASO的腔內(nèi)治療

近年來不斷發(fā)展的腔內(nèi)治療器械，使得介入治療越來越獲得醫(yī)生的青睞。相比較于傳統(tǒng)手術(shù)，它創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)，介入治療的技術(shù)成功率高達(dá)95%以上，術(shù)后短期療效滿意，然而，中遠(yuǎn)期效果不甚理想[4-5]。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)外周動(dòng)脈疾病診斷與治療指南也將腔內(nèi)治療作為股腘動(dòng)脈疾病治療的Ⅰ級(jí)推薦[6]。

1.1 PTA 自1979年首次使用以來，PTA已經(jīng)成為治療外周動(dòng)脈閉塞性疾病最廣泛使用的血管內(nèi)治療方法[7-8]。PTA常見術(shù)式有經(jīng)皮血管內(nèi)支架成形術(shù)和經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)。經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)由于其療效較好，一直視為PTA首選方法，在臨床上應(yīng)用廣泛[9]。但經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)雖能在一定程度上改善癥狀，其復(fù)發(fā)率較高，在一定程度上增加了二次介入風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)表明普通球囊的簡(jiǎn)單擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致超過42%的病變出現(xiàn)嚴(yán)重限流性夾層，只有不到16%的病變?cè)赑TA期間沒有發(fā)生任何夾層[8-10]；且術(shù)中并發(fā)血管痙攣、內(nèi)膜撕裂、栓子脫落等風(fēng)險(xiǎn)也較高[3]。而經(jīng)皮血管內(nèi)支架成形術(shù)主要通過金屬支架植入來支撐狹窄的血管，尤其是在鈣化嚴(yán)重的血管中，支架可以在壓力作用下拉伸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和膠原纖維，從而擴(kuò)大動(dòng)脈管腔，避免PTA后夾層撕裂、血管彈性回縮等問題，更好地改善血管功能，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[5]。支架植入雖然能較好地克服血管彈性回縮這一問題，但支架作為異物會(huì)對(duì)后續(xù)治療造成干擾。由于介入治療長期效果不甚滿意，所以患者后期常常接受再次手術(shù)，而遺留的支架會(huì)成為臨床的難題。同時(shí)支架作為異物，也會(huì)刺激增生血管內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。文獻(xiàn)指出，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率高達(dá)40%～60%[11-12]。植入的支架還要面臨支架斷裂、移位的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 DCB 經(jīng)皮血管內(nèi)支架成形術(shù)治療ASO能獲得不錯(cuò)臨床效果。但是支架內(nèi)再狹窄的問題在隨訪中逐漸凸顯。預(yù)防再狹窄是腔內(nèi)治療最大的難題。近年來，DCB的問世，極大地彌補(bǔ)了普通球囊、裸支架所帶來的不足。目前DCB主要攜帶的抗增生藥物最常見的就是紫杉醇。PTA后急性期血管腔內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入修復(fù)階段，并在慢性期逐漸再內(nèi)皮化；血管壁的變化表現(xiàn)為急性期中膜平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell,SMC）開始復(fù)制和遷移至內(nèi)膜層，并在慢性期持續(xù)復(fù)制，甚至釋放細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜增生，造成血管腔再狹窄。因此，若在不影響內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的同時(shí)抑制中膜SMC復(fù)制和遷移，則能夠抑制內(nèi)膜增生，進(jìn)而降低管腔再狹窄概率[4]。而紫杉醇藥物恰恰可以滿足了這一需求，因?yàn)槠交〖?xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性大于內(nèi)皮細(xì)胞。紫杉醇是一種細(xì)胞毒性藥物，作用于細(xì)胞有絲分裂周期的M期，它可以抑制SMC的過度增殖和遷移，進(jìn)而抑制新生內(nèi)膜，預(yù)防再狹窄，尤其是股腘動(dòng)脈平滑肌肌層更為發(fā)達(dá)，較其他動(dòng)脈有更強(qiáng)的平滑肌細(xì)胞增生能力，更加有利于DCB的使用[4，13-14]。當(dāng)前，評(píng)估DCB療效的臨床試驗(yàn)有很多，其設(shè)計(jì)各有不同。THUNDER研究是最早將紫杉醇DCB應(yīng)用于股腘動(dòng)脈的前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）之一，納入了154例患者，比較DCB和標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)對(duì)原發(fā)股腘動(dòng)脈狹窄性病變的治療有效性。靶病變?cè)俑深A(yù)（target lesion revascularization,TLR）率在 6、12 和 24個(gè)月DCB組均顯著低于經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)組（分別為4%和 37%、10%和48%、15%和 52%，均 P＜0.01）[15]。IN.PACT SFA研究是來自歐美多中心的前瞻性、隨機(jī)、單盲研究，對(duì)受試者長達(dá)5年的隨訪從而獲得DCB安全性與有效性的實(shí)際情況；DCB組與PTA組，3年一期閉塞動(dòng)脈通暢率分別為69.5%和45.1%，5年無靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建（clinically driven target lesion revascularization,CD-TLR）率分別為74.5%和65.3%，首次CD-TLR天數(shù)分別為（807.5±433.9）d 和（474.9±484.3）d[16-19]?？梢奃CB組在療效上的優(yōu)勢(shì)。安全性方面，兩組患者全因死亡率、血栓形成和靶肢體大截肢發(fā)生率等比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，DCB對(duì)于鈣化病變和支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）都展現(xiàn)出了非常好的效果[13，20-21]。雖然DCB對(duì)于ASO展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，然而自2018年Katsanos等[22]發(fā)表了關(guān)于紫杉醇藥物涂層器械可能會(huì)增加患者的2年和5年死亡風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析以來，紫杉醇器械的安全性引起了爭(zhēng)議。研究發(fā)表之初，質(zhì)疑聲主要集中于該Meta分析基于研究層面而非患者層面，美國FDA開展了針對(duì)患者層面的調(diào)查，結(jié)果顯示紫杉醇器械確實(shí)表現(xiàn)出更高的死亡率。后面一些大樣本、基于原始數(shù)據(jù)、更長隨訪時(shí)間的研究數(shù)據(jù)陸續(xù)發(fā)表，未發(fā)現(xiàn)藥物劑量和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)[23-25]。一項(xiàng)針對(duì)紫杉醇涂層球囊安全性的研究結(jié)果顯示，在平均隨訪時(shí)間2.49年（無失訪）的研究中，無論是整體研究對(duì)象還是嚴(yán)重肢體缺血組或間跛組，藥物涂層和非藥物涂層器械兩組死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]。然而，這一問題一直影響著患者和醫(yī)生對(duì)治療方案的選擇，對(duì)于紫杉醇安全性的問題仍然需要高度重視。此外DCB也有其局限性，主要包括管腔獲得困難（彈性回縮、夾層形成）、藥物滲透困難（鈣化病變）和非紫杉醇藥物滲透及存留困難[13，27-28]。

1.3 DA DA結(jié)合了內(nèi)膜剝脫術(shù)和經(jīng)皮微創(chuàng)治療的優(yōu)點(diǎn)，可以切除斑塊，降低斑塊回彈的風(fēng)險(xiǎn)，防止負(fù)性重塑和新內(nèi)膜增生。同時(shí)DA能夠做到減少球囊擴(kuò)張時(shí)發(fā)生限流型夾層的概率，減少補(bǔ)救性金屬支架植入從而減輕炎癥刺激，便于未來再次干預(yù)[29-31]。定向斑塊旋切裝置是在我國臨床使用最廣泛的血管腔內(nèi)減容裝置。目前，在外周動(dòng)脈病變中只有SilverHawk、Turbo-Hawk、HawkOne這3款獲得FDA批準(zhǔn)使用。這3款器械在使用時(shí)將切除的斑塊收集在導(dǎo)管和導(dǎo)管頭端內(nèi)，收集滿后須清除，然后才能再次使用。3款使用時(shí)都需要在遠(yuǎn)端放置保護(hù)傘，從而預(yù)防栓塞。HawkOne是目前最新的定向旋切系統(tǒng)，對(duì)鈣化病變更有效，它的外徑更小，預(yù)裝遠(yuǎn)端沖洗裝置可以簡(jiǎn)化清潔過程，切割效率是TurboHawk的2倍[32-33]。尤其對(duì)于嚴(yán)重鈣化的病變，斑塊旋切裝置也能有效清除鈣化斑塊。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)可以增強(qiáng)定向旋切療效和安全性，針對(duì)性地去除偏心斑塊，使非病變血管壁損傷風(fēng)險(xiǎn)降至最低[31]。Zeller等[33]報(bào)道的前瞻性單中心研究使用SilverHawk治療股腘動(dòng)脈病變。其研究共納入84例患者（100個(gè)肢體），盧瑟福分級(jí)為2～5級(jí)。旋切技術(shù)成功率達(dá)86%，額外的治療后成功率達(dá)100%（血管成形術(shù)59%或支架植入術(shù)6%）。12個(gè)月一期通暢率：新發(fā)病灶84%，復(fù)發(fā)病變（無支架）54%，支架內(nèi)再狹窄54%（P＜0.05）。18個(gè)月一期通暢率：73%、42%和49%（P＜0.05）。6例發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞（6%）。DEFINITIVE LE研究是2014年發(fā)表，目前最大的前瞻性多中心真實(shí)世界注冊(cè)研究，納入47個(gè)中心，病變＜20 cm的800例患者；1年一期通暢率為78%，糖尿病組和非糖尿病組相似（77%比78%）；免于意外截肢率為95%；圍術(shù)期不良事件栓塞3.8%，穿孔5.3%，突發(fā)血管閉塞2.0%，補(bǔ)救支架率3.2%[31]。從上面各項(xiàng)研究可以看到，DA可以有效去除斑塊，并降低外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease,PAD）的解剖復(fù)雜性。對(duì)于股腘動(dòng)脈及以下動(dòng)脈，技術(shù)成功率很高，能夠顯著降低補(bǔ)救支架植入。當(dāng)然，DA也有不足之處：患者術(shù)后再狹窄率無顯著性降低；對(duì)于遠(yuǎn)端栓塞，遠(yuǎn)端過濾器保護(hù)是必須的；需要的鞘更大，手術(shù)時(shí)間更長，而且存在相對(duì)禁忌證[34-35]；更重要的是，尚無證據(jù)表明單純應(yīng)用DA，可以改善長期通暢率[36]。為了提高管腔通暢性，DA聯(lián)合DCB的新型治療策略是必要的。一方面，DA可以去除血管表面斑塊，使管腔容量增加；另一方面，DCB抑制了病灶表面內(nèi)膜增生，降低了再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[27，30，36]。

1.4 其他新型腔內(nèi)治療方法 普通球囊在打開過程中會(huì)產(chǎn)生剪切應(yīng)力、徑向應(yīng)力和縱向應(yīng)力，共同作用在分布不均的斑塊上，由此形成夾層?？毯矍蚰业某霈F(xiàn)一定程度上減少了球囊擴(kuò)張對(duì)血管內(nèi)膜的損傷，降低了夾層發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。其作用原理是利用球囊外附著的鎳鈦導(dǎo)絲進(jìn)行壓力聚焦；因?yàn)橥瑯訅毫ο陆佑|面積越小，產(chǎn)生的壓強(qiáng)越大，這樣就可以用比較低的壓力取得更好的擴(kuò)張效果；而擴(kuò)張壓力越低，對(duì)血管內(nèi)膜的損傷越小，產(chǎn)生夾層的概率也較低[37]?！扒煽肆η蚰摇辈⒎鞘乔懈钋蚰遥砻嬖O(shè)計(jì)有縱橫交錯(cuò)的導(dǎo)絲束縛的凹凸結(jié)構(gòu)，在球囊充盈擴(kuò)張時(shí)有導(dǎo)絲束縛的區(qū)域會(huì)形成一個(gè)相對(duì)低壓區(qū)，從而產(chǎn)生一定的緩沖作用來減少球囊擴(kuò)張對(duì)血管內(nèi)膜的損傷，有效減少夾層發(fā)生和補(bǔ)救支架的植入[38]。值得注意的是目前股腘動(dòng)脈的器械選擇非常多，而膝下的治療方式卻很有限。因此巧克力球囊也許在未來會(huì)大規(guī)模應(yīng)用到膝下病變[38-39]。除此之外，肝素涂層覆膜支架已經(jīng)被證實(shí)非常適合于股淺動(dòng)脈（superficial femoral artery,SFA）復(fù)雜病變[40]。與普通支架相比，新型鎳鈦合金編制支架的徑向支撐力高、柔韌性好、折斷率低，越來越受到醫(yī)師的青睞，尤其是對(duì)于嚴(yán)重鈣化、跨關(guān)節(jié)等一些復(fù)雜病變[41]。藥物洗脫支架包括西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架的應(yīng)用也可有效降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。此外，對(duì)于一些情況復(fù)雜的患者，聯(lián)合手術(shù)的開展可以將腔內(nèi)和開放手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合，從而達(dá)到最佳的治療效果[42]。

2 展望

ASO是一種臨床常見的外科疾病，傳統(tǒng)手術(shù)治療雖然有著較高的通暢率，然而創(chuàng)傷較大，患者依從性不高，加上患者多為老年人，全身?xiàng)l件較差，往往難以開展。而腔內(nèi)治療憑借其創(chuàng)傷小、成功率高、重復(fù)性佳、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)逐漸成為ASO的一線治療策略。需要注意的是，由于下肢血管復(fù)雜，主髂、股腘、膝下動(dòng)脈對(duì)于治療的要求也不盡相同。還需注意的是，ASO伴鈣化在臨床十分常見，尤其是高齡患者通常都伴有不同程度的鈣化。所以對(duì)于不同的患者，臨床上要注意到其病變特點(diǎn)，應(yīng)從患者的實(shí)際情況出發(fā)，根據(jù)患者的血管條件及全身狀況，個(gè)體化制定治療方案。早期PTA的患者往往中遠(yuǎn)期通暢率不滿意，隨著DCB和減容器械的發(fā)明，臨床醫(yī)師有著越來越多的選擇。新型器械如巧克力球囊、藥物涂層支架、鎳鈦合金編制支架的出現(xiàn)，也讓醫(yī)生面對(duì)以往復(fù)雜鈣化和跨膝關(guān)節(jié)的病變有了更好的處理辦法。有文獻(xiàn)表明，DCB聯(lián)合DA的患者通暢率較高，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和補(bǔ)救性支架置入率顯著降低[43]。然而遠(yuǎn)期的通暢率還需要更大規(guī)模RCT研究結(jié)果來評(píng)估這些策略的臨床療效和有效性。

此外要注意的是對(duì)于下肢腔內(nèi)治療的患者進(jìn)行治療性抗凝是臨床的標(biāo)準(zhǔn)做法。肝素是血管腔內(nèi)介入治療的有效抗血栓藥物。對(duì)于無禁忌證患者，術(shù)前還可以給與抗血小板藥物和他汀類藥物，減少心腦血管事件發(fā)生率。也有研究表明術(shù)后新型口服抗凝劑利伐沙班抗凝聯(lián)合抗血小板治療能有效降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率[44-45]。血管外科醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注新發(fā)展的技術(shù)和器械，掌握不同腔內(nèi)治療器械的適應(yīng)證范圍，對(duì)于不同患者選擇適合的個(gè)體化治療方案，從而盡可能提高中遠(yuǎn)期通暢率和保肢率，降低再狹窄率和二次手術(shù)率，更好地為患者服務(wù)。