腦小血管病與自主神經(jīng)功能障礙的研究進(jìn)展

袁淑蘭綜述 陳仰昆審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523059

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦部小血管，如穿孔小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈損傷所引起的各種病變，這些病變?cè)诓±砘蚰X影像學(xué)中可見(jiàn)[1]。CSVD的典型影像標(biāo)記包括新發(fā)的皮質(zhì)下腔隙性梗死(Lacunar infarction，LI)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces，EPVS)、腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)和腦萎縮[2]。CSVD的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，疾病影響了50歲人群中的大約5%及90歲以上人群的幾乎100%。CSVD可能無(wú)癥狀，也可能引起急性臨床表現(xiàn)如腔隙性腦梗死、腦實(shí)質(zhì)出血，或者不同部位損傷導(dǎo)致認(rèn)知障礙、情緒障礙、步態(tài)異常以及尿失禁等。目前，CSVD的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，有各種危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化疾病、腦淀粉樣血管病、遺傳性疾病等[3]。其中心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能在CSVD的發(fā)生與發(fā)展中的地位日益受到重視。既往研究已發(fā)現(xiàn)血壓[4-7]、血壓變異性[8-13](blood pressure variability，BPV)、心率變異性[14-16](heart rate variability，HRV)分別與腦小血管病的影像標(biāo)志及總負(fù)荷緊密相關(guān)。同時(shí)，CSVD與自主神經(jīng)功能障礙可形成閉環(huán)式惡性循環(huán)[17]。CSVD作為應(yīng)激源，不斷損害自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，失衡的自主神經(jīng)系統(tǒng)又進(jìn)一步促進(jìn)CSVD的發(fā)生發(fā)展及加重總負(fù)荷?；诋?dāng)前發(fā)現(xiàn)，研究者開(kāi)始關(guān)注CSVD與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的關(guān)聯(lián)。本文綜述了腦小血管病與心血管自主神經(jīng)功能相關(guān)性的研究，并提出亟待研究解決的問(wèn)題。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能

自主神經(jīng)分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩大系統(tǒng)，大部分內(nèi)臟器官同時(shí)接受兩大系統(tǒng)支配。功能相反的兩大系統(tǒng)往往處于相互平衡制約的狀態(tài)。自主神經(jīng)能夠調(diào)節(jié)身體對(duì)大腦所感知到的各種應(yīng)激源，比如高血壓、高血糖、急性缺血性卒中和腦小血管病等，從而啟動(dòng)應(yīng)激反應(yīng)，以中和應(yīng)激源的影響并恢復(fù)平衡狀態(tài)。然而，當(dāng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的需求超過(guò)自身適應(yīng)能力時(shí)，交感-迷走神經(jīng)失衡所致的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可能導(dǎo)致錯(cuò)誤反應(yīng)或進(jìn)行性延遲反應(yīng)，最終導(dǎo)致應(yīng)激相關(guān)疾病，如心律異常、心肌梗死和其他并發(fā)癥等。這些應(yīng)激相關(guān)疾病作為次要應(yīng)激源，進(jìn)一步破壞交感-迷走神經(jīng)平衡，從而逐漸增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，年齡是自主神經(jīng)功能障礙的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素[18]。隨著年齡增長(zhǎng)，人體自主神經(jīng)控制能力的衰弱會(huì)使交感-迷走神經(jīng)平衡向交感神經(jīng)一方傾斜[19]，這些變化是老年人適應(yīng)能力下降的原因，也是心血管疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。自主神經(jīng)功能障礙在神經(jīng)系統(tǒng)疾病非常普遍，但在臨床上較少得到關(guān)注，歸因于其所致的癥狀多樣且無(wú)特異性，而且缺乏直接測(cè)定的客觀指標(biāo)。自主神經(jīng)系統(tǒng)的解剖廣泛且位于深處，臨床中多采用測(cè)量各種動(dòng)作下的末端器官改變所得的客觀數(shù)值來(lái)評(píng)估自主神經(jīng)功能[20]。最常見(jiàn)的是評(píng)估心血管交感神經(jīng)功能和副交感神經(jīng)功能的測(cè)試，比如評(píng)估交感神經(jīng)功能的動(dòng)態(tài)血壓、皮膚交感電反應(yīng)，以及評(píng)估副交感神經(jīng)功能的各種反應(yīng)下的心率改變，還有同時(shí)評(píng)估兩者的血壓變異性、心率變異性。量表評(píng)估也是檢測(cè)自主神經(jīng)功能的一種方法[21]，主要有：自主神經(jīng)癥狀量表(ASP)、31項(xiàng)復(fù)合自主癥狀評(píng)分(COMPASS-31)、自主神經(jīng)癥狀問(wèn)卷(GE72)以及Ewing試驗(yàn)分級(jí)[22]等。

1.1 血壓變異性 血壓變異性(blood pressure variability，BPV)也稱血壓的波動(dòng)性，用來(lái)評(píng)價(jià)某一段時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)程度。根據(jù)監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)，可粗略分為短時(shí)BPV、長(zhǎng)時(shí)BPV。短時(shí)BPV采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)來(lái)評(píng)估24 h內(nèi)不同時(shí)間段血壓波動(dòng)情況。而長(zhǎng)時(shí)BPV通常監(jiān)測(cè)時(shí)間超過(guò)1周。血壓變異性的相對(duì)穩(wěn)定反映了交感和迷走神經(jīng)功能的動(dòng)態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，不論是短時(shí)BPV還是長(zhǎng)時(shí)BPV均與CSVD相關(guān)[23]。BPV的評(píng)價(jià)指標(biāo)有很多，目前常用的指標(biāo)有標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、變異系數(shù)(CV)、獨(dú)立于均值的變異系數(shù)(VIM)和平均連續(xù)變異度(ASV)等，而臨床上最常用SD與CV評(píng)價(jià)BPV。

1.2 心率變異性 心率變異性(heart rate variability，HRV)是指一段時(shí)間內(nèi)心率或心動(dòng)周期改變，可量化自主神經(jīng)功能，被廣泛應(yīng)用于臨床[24]。HRV的分析方法主要有時(shí)域分析和頻域分析。24 h長(zhǎng)程記錄宜采用時(shí)域分析。時(shí)域分析的常用指標(biāo)包括：正常竇性RR間期總體標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、正常相鄰竇性RR間期差值均方根(RMSSD)、正常相鄰RR間期差值＞50 ms百分比(PNN50)等。其中SDNN可評(píng)價(jià)總體自主神經(jīng)功能，SDANN評(píng)價(jià)交感神經(jīng)功能，而RMSSD和PNN50評(píng)價(jià)副交感神經(jīng)功能。近年來(lái)，頻閾分析的臨床作用也逐漸被研究者關(guān)注。頻域分析的相關(guān)指標(biāo)包括：極低頻(VLF)、低頻(LF)、高頻(HF)和低高頻比值(LF/HF)等。其中LF評(píng)估交感神經(jīng)功能活動(dòng)，HF評(píng)估副交感神經(jīng)功能，而LF/HF則是量化自主神經(jīng)功能的平衡[25]。

1.3 Ewing試驗(yàn) Ewing試驗(yàn)[22]即心血管自主神經(jīng)反射試驗(yàn)，通過(guò)監(jiān)測(cè)深呼吸、臥立位、強(qiáng)握力等生理反應(yīng)下心率、血壓的波動(dòng)來(lái)評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能。其中深呼吸、Valsalva動(dòng)作、臥立位心率的改變用于評(píng)估副交感神經(jīng)功能，而握力試驗(yàn)及臥立位血壓的改變則反映交感神經(jīng)功能。最后，根據(jù)三組心率試驗(yàn)及兩組血壓試驗(yàn)的結(jié)果，Ewing試驗(yàn)可將自主神經(jīng)功能障礙分為正常、輕度、明確、重度和不典型級(jí)別。Ewing試驗(yàn)作為簡(jiǎn)便易操作的半定量方法，主要用于評(píng)估糖尿病慢性并發(fā)癥，尤其是診斷糖尿病自主神經(jīng)病變[26]。也有相關(guān)研究將其初步應(yīng)用于評(píng)估腦卒中后自主神經(jīng)功能的情況[27-28]。國(guó)內(nèi)XIONG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中后顯著的自主神經(jīng)功能障礙與3個(gè)月不良功能預(yù)后明顯相關(guān)。相較于血壓變異性、心率變異性可定量評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能，Ewing試驗(yàn)分級(jí)作為半定量指標(biāo)，能夠更全面、快速地評(píng)價(jià)心血管自主神經(jīng)功能，未來(lái)可能在評(píng)估CSVD與自主神經(jīng)功能研究中發(fā)揮更大的價(jià)值。

2 CSVD與自主神經(jīng)功能障礙的關(guān)系

2.1 CSVD的影像標(biāo)志物 CSVD顱腦影像上包含多種標(biāo)志物，包括新發(fā)皮質(zhì)下腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)、腦白質(zhì)病變(WML)和腦萎縮[2]，單一的標(biāo)志物并不能很好地評(píng)估CSVD總體嚴(yán)重程度。HUIJTS等[29]首次提出一種評(píng)估CSVD所引出的顱腦損傷的方法，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括無(wú)癥狀性LI、腦微出血、腦白質(zhì)病變和血管周圍間隙增大，每一個(gè)指標(biāo)分別記1分，其中白質(zhì)病變根據(jù)Fazekas量表分級(jí)[30]，F(xiàn)azekas2分或3分的白質(zhì)病變記1分。存在1個(gè)或多個(gè)無(wú)癥狀LI記1分，存在1個(gè)或多個(gè)深部CMBs記1分。血管周圍間隙擴(kuò)大根據(jù)數(shù)量分級(jí)，對(duì)于級(jí)別2(11～25個(gè)EPVSs)和級(jí)別3(＞25個(gè)EPVSs)記1分[31]，或者根據(jù)DOUBAL等提出的量化分級(jí)[32]，2～4級(jí)的中重度EPVSs記1分，后者評(píng)分方法應(yīng)用更為廣泛。最后，總分最少0分、最多4分，該CSVD評(píng)估方法主要應(yīng)用于缺血性疾病所致的CSVD，可能更適合對(duì)整體腦功能損害進(jìn)行分析[33]。

2.2 腔隙性梗死與自主神經(jīng)功能障礙 腔隙性梗死占所有腦卒中亞型的20%～30%，盡管所導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀不嚴(yán)重，但復(fù)發(fā)率較高，可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、抑郁和慢性神經(jīng)功能衰退[34]。有許多與腔隙性梗死相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓、高血糖、吸煙、嗜酒和血脂異常等，尤其高血壓是腔隙性梗死的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。長(zhǎng)期的高血壓是造成管壁脂肪玻璃樣變和纖維樣壞死的主要原因，它們會(huì)閉塞小動(dòng)脈，從而導(dǎo)致新發(fā)腔隙性梗死。而血壓變異性是卒中和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病的已知危險(xiǎn)因素，與心血管疾病以及全因死亡率相關(guān)[36]。早期一些研究者開(kāi)始關(guān)注血壓變異性與腔隙性梗死發(fā)生的相關(guān)性，橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血壓變異性是形狀不規(guī)則的腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。近年來(lái)，研究重點(diǎn)主要集中在血壓變異性是否影響腔隙性梗死的預(yù)后。正如LAU等[38]研究發(fā)現(xiàn)，訪視收縮壓變異性能預(yù)測(cè)腔隙性梗死后的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率，分別增加了2倍和7.6倍。此外，在后續(xù)前瞻性研究中，排除了房顫患者及調(diào)整混雜變量，仍顯示訪視血壓變異性增加可預(yù)測(cè)全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[39]。這可能提示，為了減少腔隙性梗死的發(fā)生及不良預(yù)后，不但需要控制血壓絕對(duì)值，還要穩(wěn)定長(zhǎng)時(shí)血壓變異性，這對(duì)預(yù)防、治療有重要指導(dǎo)意義。腔隙性梗死與心血管自主神經(jīng)功能障礙存在相關(guān)性，但具體因果關(guān)系仍需待更大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步明確，未來(lái)研究方向應(yīng)多關(guān)注腔隙性梗死與心率、心率變異性甚至量表之間的關(guān)聯(lián)。

2.3 腦白質(zhì)病變與自主神經(jīng)功能障礙 腦白質(zhì)病變?cè)谀昀先巳褐芯哂休^高的患病率[40]，基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓和腦白質(zhì)病變之間存在著很強(qiáng)的相關(guān)性。高血壓會(huì)引起中膜脂透明變性和血管壁增厚，從而小穿孔動(dòng)脈以及滋養(yǎng)深部白質(zhì)的小動(dòng)脈管腔變窄及硬化。高血壓不僅會(huì)導(dǎo)致腦小血管動(dòng)脈硬化，還會(huì)引起血腦屏障破壞，導(dǎo)致白質(zhì)中液體和大分子的長(zhǎng)期泄漏[41]。腦白質(zhì)特別容易受到血壓波動(dòng)或不一致的腦灌注的影響，這源自皮質(zhì)和軟腦膜動(dòng)脈的穿孔血管的吻合系統(tǒng)相對(duì)較差。一項(xiàng)老年人流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著血壓和血壓波動(dòng)的增加而增加[42]，即長(zhǎng)期較大的血壓波動(dòng)可能導(dǎo)致腦白質(zhì)病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，另一項(xiàng)基于普通人群的縱向研究，在考慮基線腦白質(zhì)病變負(fù)荷后，仍發(fā)現(xiàn)收縮壓與腦白質(zhì)病變進(jìn)展有關(guān)[5]。在證實(shí)血壓與腦白質(zhì)病變的關(guān)系后，研究者開(kāi)始關(guān)注血壓變異性與腦白質(zhì)病變。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)70～78歲高血壓人群中訪視收縮壓和脈壓變異性與腦白質(zhì)病變的進(jìn)展相關(guān)[9]，而與舒張壓變異性則無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)隨訪研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)[43]。連續(xù)7 d測(cè)量家庭自測(cè)血壓，升高的收縮壓CV加重了老年人的認(rèn)知障礙和腦白質(zhì)病變程度，收縮壓的劇烈波動(dòng)可能導(dǎo)致全身循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，并導(dǎo)致低血壓，甚至在血管壁上產(chǎn)生剪切應(yīng)力，從而損傷血管內(nèi)皮和腦微血管，導(dǎo)致功能障礙繼而產(chǎn)生腦白質(zhì)病變[44]。最新歸納前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，血壓變異性越大，腦白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷越大的風(fēng)險(xiǎn)就越高[10]。不同嚴(yán)重程度腦白質(zhì)病變與血壓變異性的相關(guān)性各有不同。有學(xué)者研究顯示腦白質(zhì)病變的面積與血壓變異標(biāo)準(zhǔn)差(SD)呈線性相關(guān)[42]。但針對(duì)腦白質(zhì)病變的程度及部位與血壓變異性之間關(guān)系，目前研究尚不成熟，具體機(jī)制仍未清楚，有待進(jìn)一步研究。在未來(lái)的縱向研究中，需要更好地證明血壓變異性與腦白質(zhì)病變進(jìn)展的因果關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)表明通過(guò)保持穩(wěn)定的血壓具有預(yù)防CSVD以及預(yù)防中風(fēng)和癡呆的巨大價(jià)值。此外，既往研究也發(fā)現(xiàn)心率變異性會(huì)影響腦白質(zhì)病變的發(fā)生。交感神經(jīng)張力過(guò)度激活被認(rèn)為是阻塞性睡眠呼吸暫?；颊吣X白質(zhì)病變發(fā)生的一種病理生理機(jī)制[45]。一項(xiàng)評(píng)估OSA和腦白質(zhì)病變患者睡眠期間自主神經(jīng)功能障礙的研究表明，交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)有利于OSA患者腦白質(zhì)病變發(fā)生。這項(xiàng)研究表明夜間心率變異性降低與中度至重度腦白質(zhì)病變之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)[16]，并且夜間心率變異性能夠檢測(cè)神經(jīng)影像學(xué)特征具有中等可靠性，從而為自主神經(jīng)功能障礙與CSVD發(fā)展之間的關(guān)系提供了證據(jù)支持。

2.4 腦微出血與自主神經(jīng)功能障礙 腦微出血是腦小血管病的典型影像特征之一，病理上對(duì)應(yīng)于含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞在微小血管周圍的沉積，這些微小血管發(fā)生滲漏或破裂，進(jìn)而損害腦實(shí)質(zhì)[2]。腦微出血發(fā)生在16.1%～73%的高血壓個(gè)體中[46-47]，并且與血壓水平緊密相關(guān)[48]。未經(jīng)治療的高血壓水平是獨(dú)立于年齡和性別的腦微出血進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子[4]。隨著血壓升高，小動(dòng)脈和毛細(xì)血管承受著血流高壓，這會(huì)損害血管內(nèi)皮的完整性，從而損害血腦屏障(BBB)導(dǎo)致血液滲出。除了血壓水平，腦微出血也與血壓變異性存在關(guān)聯(lián)[8]。近年來(lái)，研究集中在血壓變異性是否影響腦微出血的發(fā)生及其與發(fā)生部位的相關(guān)性?；仡櫺匝芯磕X梗死患者發(fā)現(xiàn)，除了腦葉微出血，腦深部及幕下微出血均與長(zhǎng)時(shí)血壓變異性有明顯相關(guān)[49]。同樣，國(guó)內(nèi)劉文宏等[50]納入非急性期腦梗死患者并隨訪12～18個(gè)月的前瞻性研究再次證實(shí)這一觀點(diǎn)。血壓變異性是深部及幕下腦微出血病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，多因素分析收縮壓變異性與深部及幕下微出血進(jìn)展相關(guān)，而舒張壓變異性僅與腦深部微出血進(jìn)展相關(guān)，兩者均與腦葉微出血進(jìn)展無(wú)關(guān)[8]。不同部位的微出血病變和收縮壓變異性、舒張壓變異性關(guān)系不同，可能是不同的發(fā)病機(jī)制起作用，這需要更深入的研究。在臨床中，不可忽視血壓、血壓變異性對(duì)腦微出血的發(fā)生及進(jìn)展的影像，應(yīng)及早干預(yù)。此外，有研究顯示，非杓型和反向杓型高血壓患者發(fā)生CSVD的風(fēng)險(xiǎn)更高[51]，未來(lái)研究可關(guān)注血壓晝夜節(jié)律與CMBs之間關(guān)系。

2.5 血管周圍間隙擴(kuò)大與自主神經(jīng)功能障礙 研究顯示，血管周圍間隙擴(kuò)大與年齡、高血壓、白質(zhì)病變、腔隙性梗死均獨(dú)立相關(guān)[52]。血壓升高會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙，即血腦屏障通透性的增加，這種改變會(huì)導(dǎo)致液體和血液積聚進(jìn)入血管壁和血管周間隙，并在MRI上出現(xiàn)血管周圍間隙擴(kuò)大。但是，同樣作為腦小血管病的標(biāo)志物，血管周圍間隙擴(kuò)大相較于其他病變，近年來(lái)才開(kāi)始被學(xué)者重視。關(guān)于血管周圍間隙擴(kuò)大與自主神經(jīng)功能障礙之間關(guān)系，國(guó)內(nèi)外研究主要集中在血壓變異性與血管周圍間隙擴(kuò)大的數(shù)量及發(fā)生部位，尚未有涉及心率變異性、Ewing試驗(yàn)。應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)血壓水平升高與基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙擴(kuò)大的數(shù)量之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)[6]。此外，YANG等[11]的橫斷面研究也證實(shí)ABPV與基底節(jié)層面中的血管周圍間隙擴(kuò)大獨(dú)立相關(guān)，即使在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)混雜因素、Fazekas評(píng)分和同期平均收縮壓或舒張壓后，ABPV指標(biāo)與基底節(jié)層面的血管周圍間隙擴(kuò)大之間的相關(guān)性沒(méi)有變化。同樣，國(guó)內(nèi)秦琳等[53]研究也證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。目前研究顯示，基底節(jié)平面血管周圍間隙擴(kuò)大是高血壓相關(guān)腦損害的獨(dú)特表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)血壓變異性與半卵圓中心層面血管周圍間隙擴(kuò)大存在關(guān)聯(lián)。關(guān)于血壓變異性與血管周圍間隙擴(kuò)大的當(dāng)前研究仍缺乏更具說(shuō)服力的研究結(jié)論，需待更深入的大型縱向前瞻性研究。

2.6 小血管病總負(fù)荷與自主神經(jīng)功能障礙 相較于腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血等個(gè)別影像特征單一評(píng)估CSVD嚴(yán)重程度，小血管病總負(fù)荷評(píng)分能更全面。先前研究認(rèn)為，血壓、血壓變異性與腔隙性梗死[38-39]、腦白質(zhì)病變[5，8-9]、腦微出血[4]、血管周圍間隙擴(kuò)大[6，11]的發(fā)生相關(guān)。隨著血壓水平的升高，大腦中的損傷逐漸堆積，CSVD總負(fù)荷增加，有研究顯示動(dòng)態(tài)血壓水平與顱腦MRI上CSVD總負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)[7]。同樣，不同的血壓變異性分析指標(biāo)與CSVD總負(fù)荷之間關(guān)系也得到研究。針對(duì)原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)血壓變異性與亞臨床CSVD存在關(guān)聯(lián)[54]。同樣，納入記憶門(mén)診年老患者的橫斷面研究顯示日常血壓變異性與CSVD疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)范洋溢等[55]的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)24 h收縮壓SD是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，YANG等[12]得出不一致的結(jié)論，收縮壓和收縮壓變異性與CSVD負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)，而與舒張壓和舒張壓變異性無(wú)關(guān)。不同的結(jié)果可能部分歸因于不同的研究人群和不同的評(píng)分方法，該橫斷面研究人群主要是單中心住院患者以及將腦萎縮納入到CSVD總負(fù)荷評(píng)分中。最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析認(rèn)為，短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)的收縮壓變異性與CSVD相關(guān)，而舒張壓變異性和CSVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性卻很少[23]?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)表明，血壓變異性可能預(yù)測(cè)CSVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估嚴(yán)重程度。但仍需要進(jìn)一步的縱向研究以及更大樣本探討血壓變異性是否增加CSVD風(fēng)險(xiǎn)，這具有重大的臨床價(jià)值。因?yàn)檠芯勘砻?，血壓變異性可能是引起認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要因素[56-58]，血壓變異性越大，認(rèn)知功能越差。OHASAMA研究發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)已有CSVD患者，收縮壓ARV升高預(yù)示CSVD進(jìn)展和認(rèn)知功能下降[58]。此外，亦有學(xué)者關(guān)注點(diǎn)在心率、心率變異性這一自主神經(jīng)功能評(píng)估量化指標(biāo)。動(dòng)態(tài)心率是心血管事件和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[59]，其機(jī)制可能是由交感神經(jīng)引起的心率變異性增加促進(jìn)心血管事件的發(fā)生。一項(xiàng)隨訪190名日本社區(qū)老年人4年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，夜間RMSSD與CSVD的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)[14]。夜間心率變異性可能反映了交感神經(jīng)活動(dòng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)之間的不平衡，并且推測(cè)自主神經(jīng)不平衡會(huì)導(dǎo)致CSVD進(jìn)展。在這種認(rèn)識(shí)下學(xué)者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)夜間心率變異性影響了呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)與CSVD評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步佐證交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)在這種關(guān)聯(lián)所起到的作用。此外，廣義線性模型顯示夜間心率變異性與CSVD評(píng)分之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，即夜間心率變異性越低，CSVD總體負(fù)荷越大。目前暫無(wú)研究發(fā)現(xiàn)日間心率變異性與CSVD總負(fù)荷之間有關(guān)聯(lián)。針對(duì)心率變異性的相關(guān)研究比較少，而涉及CSVD與量表甚至Ewing試驗(yàn)的研究幾乎空白，待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多高質(zhì)量的臨床研究為自主神經(jīng)機(jī)制在CSVD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用提供了證據(jù)，但尚遺留許多問(wèn)題，兩者之間的關(guān)聯(lián)是否存在因果，需要未來(lái)更高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證明。此外，目前自主神經(jīng)功能測(cè)評(píng)的方法過(guò)于局限，未來(lái)可考慮聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)更進(jìn)一步論證這種關(guān)聯(lián)。面對(duì)形勢(shì)嚴(yán)峻的CSVD疾病負(fù)擔(dān)，干預(yù)血壓、心率以及變異性，從而改善自主神經(jīng)功能，可能有助于延緩CSVD的發(fā)生發(fā)展。