新型降糖藥物對心腎保護機制及安全性的研究進展

劉 敏，劉曉琰，查克熙，安志紅

糖尿病主要是一種由于胰島素抵抗及(或)胰島素分泌量不足，從而引起體內(nèi)血糖數(shù)值升高的慢性代謝性疾病，在全世界發(fā)病率呈逐年升高趨勢。中國3B研究結果發(fā)現(xiàn)，我國門診病人中糖尿病合并心血管病癥占比為14.60%，糖尿病合并腎臟病癥占比為14.40%[1]。1991年—2000年我國住院糖尿病病人中，15.90%合并心血管病癥，33.60%合并腎臟病癥[2]。近年來，2型糖尿病的臨床治療模式為控制血糖并改善心血管和腎臟臨床治療結局。美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)分別提出：所有降糖藥物的臨床試驗，必須加上心血管結局研究(CVOTs)和/或腎臟結局研究(ROT)，新型降糖治療藥物對心臟和腎臟的影響成為臨床研究關注的一個重點。目前針對不同作用靶點的新型降糖藥物主要有胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)，現(xiàn)對這3種新型降糖藥降糖機制、心腎保護作用機制及臨床安全性做一綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 GLP-1RA

1.1 GLP-1RA的作用機制 腸促胰島素(incretin)主要是從人體腸道分泌的能促進胰島素分泌的一種物質(zhì)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的腸促胰島素主要有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GLP-1由腸道末梢L細胞、胰島α細胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細胞生成，以葡萄糖濃度依賴性方式直接促進胰島素分泌，參與機體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，但GLP-1在體內(nèi)的半衰期不足2 min，分泌進入到機體血液循環(huán)后很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)氧化分解而逐漸失去促進胰島素分泌活性。GLP-1RA通過激活GLP-1受體(GLR1R)，刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，且不易被DPP-4快速降解，延長了GLP-1的半衰期，增加了GLP-1在體內(nèi)的藥物濃度[3]，從而有效克服內(nèi)源性GLP-1半衰期短的缺點。艾塞那肽和利司那肽為短效的GLP-1RA，因為其減慢胃排空作用較強，主要用于降低餐后血糖，能研究顯示，艾塞那肽對餐后血糖的作用更顯著[4]；而阿必魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽和司美魯肽為長效的GLP-1RA，其降糖機制主要依賴于胰島素分泌，因此，能更好地降低空腹血糖。同時GLP-1RA還有延緩胃腸排空、增加飽腹感、中樞性食欲抑制、改善胰島β細胞等多種負反饋生理機制，從而調(diào)控機體血糖穩(wěn)態(tài)水平。

1.2 GLP-1RA的心腎保護機制 GLP-1RA對心血管的作用機制有：①可以起到減少心肌細胞缺血性損傷，增加心肌細胞對葡萄糖的攝取能力，改善血管內(nèi)皮功能，舒張血管，抑制平滑肌增生，抑制血小板聚集等作用，從而改善左心室功能；②通過降低血糖、血壓及減輕體重調(diào)節(jié)血脂；③通過增加胰島素基因轉(zhuǎn)錄、促進胰島素分泌、增強胰島素敏感性、改善胰島素抵抗等改善心血管危險因素，從而保護心血管；④通過減少腸道對食物中脂質(zhì)的吸收，增強肝脂肪酸氧化等機制，減少2型糖尿病病人餐后過量產(chǎn)生乳糜微粒，減少內(nèi)臟組織的堆積，從而減少血管炎癥物質(zhì)。

有臨床研究顯示，利拉魯肽治療4個月后，病人體內(nèi)乳糜微粒、極低密度脂蛋白(vLDL)、載脂蛋白CⅢ(ApoC-Ⅲ)、三酰甘油水平均降低[5]。Jojima等[6]觀察到利拉魯肽通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信號，誘導細胞周期停滯，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的血管平滑肌細胞增殖，從而延緩動脈粥樣硬化的進展。小鼠體內(nèi)研究表明，利拉魯肽可以增加內(nèi)皮一氧化氮合酶表達，減少細胞間黏附分子-1水平，改善小鼠血管內(nèi)皮，減弱纖溶酶原激活物抑制劑1型(PAI-1)和血管細胞黏附分子(VCAM)在體外人血管內(nèi)皮細胞中的誘導表達[7]。有研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽對糖化血紅蛋白(HbA1c)和體重、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等心血管危險因素均有顯著改善[8]。Lu等[9]研究結果顯示，艾塞那肽可以顯著抑制心肌缺血導致的氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及心肌纖維化，從而抑制左心室肥厚引起的心肌損傷。2020年，美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)指南和專家共識建議[10]，對于2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病人，可在二甲雙胍治療基礎上，優(yōu)先聯(lián)合選擇GLP-1RA；諸多證據(jù)顯示新型降糖藥GLP-1RA可作為聯(lián)合降糖的優(yōu)選藥物之一。總之，GLP-1RA對2型糖尿病病人心血管事件有一定益處，但還需要更多研究來證實其在心血管方面的療效。

減少蛋白尿和減輕體重是GLP-1RA對腎臟保護作用的可能機制之一。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能明顯降低Ⅰ期、Ⅱ期糖尿病腎病病人的尿白蛋白肌酐比(urinary albumin creatinine ratio，UACR)、尿白蛋白排泄率、血清肌酐，此外，利拉魯肽還可降低血脂水平、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和餐后血糖[11]。GLP-1RA對腎臟的保護機制還可能通過抑制氧化應激及抗炎作用。有學者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可有效降低Ⅲ期糖尿病腎病病人的尿蛋白，改善腎功能，抑制轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)-6等炎性因子的表達[11]。有研究顯示，艾塞那肽通過miR-192-GLP1R途徑改善腎纖維化從而保護腎臟[12]。Skov等[13]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽通過抑制腎內(nèi)腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)，減少近端腎小管鈉重吸收來保護腎臟。GLP-1RA還可抑制鈉氫交換體，減少近端腎小管對Na+的重吸收，收縮腎小球入球小動脈，降低腎小球壓等方式促進尿鈉排泄，改善胰島素抵抗等也是其保護腎臟的可能機制。

1.3 GLP-1RA的臨床應用安全性 惡心、嘔吐等是GLP-1RA主要的不良反應，GLP-1RA降糖作用呈葡萄糖依賴性促進胰島素分泌的作用[14]，所以單獨使用不會增加低血糖風險。GLP-1RA可能增加胰腺炎和胰腺癌的患病風險，但多項臨床研究結果認為GLP-1RA并未顯著增加急性胰腺炎及胰腺癌的發(fā)病率；動物實驗已發(fā)現(xiàn)使用 GLP-1RA可增加患甲狀腺C細胞腫瘤的風險[15]，但目前臨床應用中未發(fā)現(xiàn)增加甲狀腺髓樣癌的患病率。為安全起見，部分GLP-1RA藥品說明書中提到，禁用于患有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型及急性胰腺炎病史的病人。心血管方面研究表明，GLP-1RA可輕微增加靜息心率2.0～2.5次/min[16]，對心力衰竭可能存在潛在影響。但有研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽不僅可以控制血糖，還能夠降低體重，改善血脂，從而降低心血管危險因素，適用于2型糖尿病合并肥胖和(或)有心血管疾病的病人[17]。對于重度腎功能不全的病人，諾和諾德公司(Novo Nordisk Inc)利拉魯肽及美國禮來公司(Eli Lilly And Co)度拉糖肽說明書已更新，腎小球濾過率(eGFR)>15 mL/(min·1.73 m2)的病人可以使用，且無須調(diào)整劑量。

2 DPP-4i

2.1 DPP-4i的作用機制 DPP-4是一種絲氨酸蛋白酶，主要由大腸和部分小腸壁上的細胞分泌，對GLP-1和GIP兩種酶的降解和失活起著重要作用。人體在進食后，胃腸道會分泌GLP-1，從而促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，但生理性的GLP-1很容易被DPP-4降解，DPP-4i通過與DPP-4兩個胞外結構區(qū)上的氨基酸殘基結合，使DPP-4構象發(fā)生改變，阻止其水解GLP-1的速度[18]，這樣可以使GLP-1的作用時間延長從而降低血糖。同時，有研究證實，GIP包括體內(nèi)其他活性因子如胃泌素調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin，OXM)、多肽YY激素(PPY)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)等也介導DPP-4抑制作用，在DPP-4i降糖方面也起到很大作用[19-20]。

2.2 DPP-4i的心腎保護機制 DPP-4i通過抑制DPP-4，阻斷GLP-1和GIP的降解，影響胰島素和胰高血糖素水平，改善2型糖尿病病人體內(nèi)的高糖狀態(tài)和血脂水平，達到對心臟和血管的保護目的[21]。在心肌細胞缺血后血流再恢復時，DPP-4i可防止有效不應期縮短、提高心肌細胞心室顫動發(fā)生的閾值、穩(wěn)定心肌電生理狀態(tài)，減少室性期前收縮的數(shù)量，減少梗死面積，調(diào)整心肌細胞的線粒體在氧化應激時的功能，從而達到保護心肌細胞的目的[22]。有研究顯示，西格列汀能夠有效延緩2型糖尿病病人心肌舒張功能障礙的發(fā)生[23]。此外，西格列汀還可以有效降低2型糖尿病病人血液中炎性因子水平，同時可以升高抗炎活性因子IL-10水平[24]。一項對2型糖尿病病人心血管結局的研究顯示，西格列汀組與安慰劑組心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[25]。總之，DPP-4i對心血管的保護作用還存在爭議，ADA指南中建議2型糖尿病病人在不能耐受GLP-1RA或SGLT-2i時，可考慮選擇DPP-4i。

有研究應用沙格列汀治療糖尿病大鼠，腎組織的DPP-4活性被抑制，內(nèi)源性基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)通過抑制DPP-4的活性，使腎組織SDF-1α降解減少，內(nèi)源性SDF-1α濃度明顯升高，同時可以改善腎小球、腎小管和血管的病變，減少脂質(zhì)過氧化物丙二醛的降低，對腎臟有保護作用[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4i的干預減少了尿白蛋白排泄，延緩了糖尿病腎病的進展[27]。以心血管為主要終點的CARMELINA研究顯示DPP-4i能顯著降低尿白蛋白[28]。且有Meta分析發(fā)現(xiàn)使用DPP-4i治療后病人的eGFR會有略微下降[29]。有研究在糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)沙格列汀可抑制糖尿病誘導的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體的激活以及TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等炎性細胞因子的上調(diào)[30]。故目前認為DPP-4i的腎臟保護機制可能與改善腎小球血流動力學、減輕氧化應激、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的信號通路，改善腎臟纖維化[31-33]，以及減少白蛋白尿、抗炎作用等有關。

2.3 DPP-4i的臨床應用安全性 DPP-4i主要根據(jù)體內(nèi)葡萄糖濃度促進胰島素分泌，因此，無論是單藥治療還是與其他降糖藥聯(lián)合治療均不增加低血糖的發(fā)生率。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀每日5 mg與格列美脲每日1 mg持續(xù)服用52周，與格列美脲組相比，沙格列汀組出現(xiàn)低血糖事件的概率較低。西格列汀聯(lián)合格列美脲比甘精胰島素聯(lián)合格列美脲血糖波動減少[34]。DPP-4i常見的不良反應主要有頭痛、上呼吸道感染、胃腸反應、血管性水腫、蕁麻疹等過敏性反應，肝酶升高、乏力以及胰腺炎等也有臨床報道。目前尚不完全清楚既往患有胰腺炎的病人使用DPP-4i是否會增加胰腺炎的復發(fā)風險。此外，有試驗證明沙格列汀的長期使用與胰腺癌或其他惡性腫瘤的發(fā)病率增加無相關性[30]。對于腎功能不全病人，根據(jù)2019年《中國糖尿病腎病防治臨床指南》，DPP-4i應根據(jù)病人腎功能情況調(diào)整用藥。當病人eGFR>50 mL/(min·1.73 m2)時使用西格列汀不需要調(diào)整劑量，eGFR為30～50 mL/(min·1.73 m2)時劑量減半，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)時劑量減少3/4；中度腎功能受損病人使用阿格列汀時劑量減半，重度病人減少3/4；慢性腎臟病1～5期病人使用利格列汀時無須調(diào)整劑量；eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的病人使用沙格列汀時劑量減半；用于中度或重度腎功能不全病人使用維格列汀劑量減半。

3 SGLT-2i

3.1 SGLT-2i的作用機制 腎臟對血糖的調(diào)節(jié)起重要作用，腎臟重吸收葡萄糖主要由鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)介導，SGLT是一類轉(zhuǎn)運基因，表達于小腸黏膜和腎臟近曲小管中，其中主要包含SGLT-1和SGLT-2，SGLT-1主要表達于腸道，而SGLT-2主要在腎臟表達。葡萄糖分子經(jīng)過腎近曲小管S1段時被SGLT-2和SGLT-1以繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運的方式重吸收。其中，約90%的葡萄糖通過S1段時由SGLT-2的作用被重吸收，剩余約10%的葡萄糖通過S3段時經(jīng)SGLT-1的作用被重吸收[35]。SGLT-2i可以抑制SGLT-2的活性，從而影響到腎近曲小管對葡萄糖的重吸收能力，促進尿糖排泄，從而降低血糖[36]。

3.2 SGLT-2i的心腎保護機制 SGLT-2i可增加紅細胞比容，利用游離脂肪酸改善心肌代謝，抑制Na+/H+轉(zhuǎn)運蛋白活性，增加心肌線粒體內(nèi)鈣離子含量，防止心力衰竭病人電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。有研究表明，卡格列凈可以通過延緩血管硬化、降低血壓、改善心臟的容量負荷等減少心血管疾病的發(fā)生[37]。此外，有研究顯示，SGLT-2i可通過改善氧化應激和內(nèi)皮功能，進而有效減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生[38]。大型臨床試驗研究證實SGLT-2i對不同心血管疾病存在獲益[39]。一項納入10 142例2型糖尿病病人合并心血管高危險因素的研究結果顯示，卡格列凈可顯著降低心血管死亡、非致死性腦卒中和非致死性心肌梗死及心力衰竭住院的風險。2019年，ADA/歐洲糖尿病研究學會(EASD)推薦SGLT-2i用于射血分數(shù)下降(<45%)心力衰竭病人的治療，以降低心力衰竭病人入院率[40]。

SGLT-2i可直接抑制腎小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體，調(diào)節(jié)球管平衡，使入球小動脈收縮，從而恢復腎血流量和腎小球濾過率；同時改善腎小管間質(zhì)缺氧，增加血細胞比容和減輕腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化；通過調(diào)節(jié)血糖、提升胰島素敏感性、減輕體重、降低血壓和血尿酸、減輕機體微炎癥反應等間接作用保護腎臟。如恩格列凈在1型糖尿病病人中的應用，可使伴有腎臟高灌注的病人eGFR降低33 mL/(min·1.73 m2)，同時減少血漿中一氧化氮含量，降低腎臟有效血流量，增加腎臟血管阻力[41]。Heerspink等[42]對1 450例2型糖尿病病人分別使用卡格列凈100 mg與格列美脲6～8 mg進行對照研究發(fā)現(xiàn)，1年后病人糖化血紅蛋白分別下降0.81%、0.93%，2年后病人糖化血紅蛋白分別下降0.55%、0.74%。高血壓與慢性腎臟病的進展速度密切相關，一項52周Ⅲ期臨床試驗證實，服用SGLT-2i藥物均能有效改善慢性腎功能不全病人的血壓[43]。

3.3 SGLT-2i的臨床應用安全性 SGLT-2i的降糖機制與有無胰島素分泌無關，因此適用于糖尿病病程較長并伴有β細胞合成功能受損的病人，單獨使用或聯(lián)合其他口服降糖藥物時發(fā)生低血糖的風險也不明顯[44]。但有研究表明SGLT-2i聯(lián)合胰島素或磺脲類降糖藥時可使低血糖風險明顯增加[45]。目前使用SGLT-2i常見的不良反應有生殖系統(tǒng)真菌感染、泌尿系統(tǒng)炎癥、酮癥酸中毒等。生殖道感染疾病以外陰陰道真菌感染、陰道念珠菌病和外陰陰道炎、念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎為主，這與SGLT-2i導致尿糖增多，泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度升高，使細菌和真菌感染的機會增加有關?；加?型糖尿病和自身胰島素分泌缺乏的2型糖尿病病人使用SGLT-2i可能發(fā)生酮癥酸中毒，但非常少見，臨床應注意觀察。SGLT-2i的利尿作用可能導致血容量減少[46]，出現(xiàn)容量減少相關不良反應的高危人群主要是年齡>75歲、腎功能受損以及長期使用袢利尿劑治療的病人，在 CANVAS報道中，使用卡格列凈的病人低血壓的發(fā)生率與安慰劑相比差異有統(tǒng)計學意義[47]。因此，臨床在使用SGLT-2i時應注意病人的血壓情況。另外，SGLT-2i可輕度增加磷酸鹽水平，促進成纖維生長因子、甲狀旁腺素等分泌，減少維生素D的吸收，可能增加骨折風險，但恩格列凈和達格列凈無此類風險[48-49]。對于腎功能不全病人，達格列凈、恩格列凈、卡格列凈均可用于eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)的病人。eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時禁用恩格列凈，研究認為eGFR>30 mL/(min·1.73 m2)時也可使用卡格列凈[50]，eGFR為45～60 mL/(min·1.73 m2)時使用達格列凈是安全有效的[51]。

4 小 結

糖尿病是一種由基因、生活環(huán)境以及生活方式等多種因素綜合引起的代謝性疾病，患病率高。降糖藥物品種繁多，新型降糖藥不斷應用于臨床，作用機制不同決定了藥物的臨床特點和不良反應的差異。目前不少臨床研究已經(jīng)證實新型降糖藥物GLP-1RA、DPP-4i和SGLT-2i除了降低血糖作用外，對心、腎等臟器功能也起到保護作用，但相關機制仍需進一步研究。3種新型降糖藥的臨床安全性仍需長期觀察，臨床醫(yī)師在用藥時需根據(jù)不同病人的具體情況及特點來選擇合適的降糖藥，以達到最好的治療效果。