腦卒中后認知功能障礙的診療進展及影像學特征評價

劉蕊嘉，宋連英，朱陵群，哈春云，于旭東，閻明源，張立蘋

認知功能障礙(cognitive impairment，CI)是指認知功能中的一項或多項受損，并影響個體的日?；蛏鐣芰Φ募膊。∪税l(fā)生腦卒中后6個月內出現(xiàn)的符合診斷標準的不同類型和程度的認知功能減退和障礙被稱為腦卒中后認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)，是覆蓋輕度認知障礙(post-stroke mild cognitive impairment，PSMCI)至癡呆范圍內的一系列綜合征，既包括因腦卒中事件引起的認知功能障礙，又包括在腦退行性病變的基礎上，又發(fā)生腦卒中后6個月內病情遷延轉化而引起的認知功能障礙，分為腦卒中后癡呆(post-stroke dementia，PSD)和腦卒中后非癡呆認知障礙(post-stroke cognitive impairment no-dementia，PSCI-ND)。早期及時的診斷、治療和預防措施介入有助于PSCI預后改善。本研究主要闡述PSCI的醫(yī)學影像學特征及其診治措施的研究進展。

1 PSCI的流行病學特征

據(jù)統(tǒng)計，約2/3的腦卒中病人伴有認知功能不同程度的損傷，該群體中由認知功能障礙進展為癡呆的人數(shù)又有約1/3[1]。腦卒中后前期(3個月內)及后期(3個月至1年)均可發(fā)生PSCI。腦卒中后6個月有52%的病人會發(fā)生PSCI[2]，腦卒中后1年出現(xiàn)癡呆的病人占7%[3]。最新研究表明，PSCI病人同時存在神經退行性病變和腦血管損傷，二者會相互作用導致蓄積性腦損傷及認知水平下降[4]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)影響PSCI發(fā)病的主要原因是關鍵部位的損傷，如大腦半球中負責認知功能的區(qū)域，包括紋狀體環(huán)路、內側顳葉等，一般位于大腦左側及前部[5-6]，導致病人認知功能有不同程度的損失和下降，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能、理解判斷力等，同時降低了病人日常生活能力和生活質量，給病人家庭及社會帶來一定的負擔[7]。

2 PSCI的臨床診斷及輔助檢查

PSCI的早期識別與診斷主要是依靠認知功能評估，此外，診斷PSCI還應有一些重要的參考依據(jù)，如腦卒中的臨床分型、影像學檢查、基因檢測、生物學標志物等輔助檢查。

2.1 神經心理學評估 認知測試是在對病人的認知功能評估時除了必要的病史采集、體格檢查等基本項外所必需的。簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)是目前臨床最常見的認知測評工具。MMSE量表相對簡單易行，因此應用最為廣泛，然而該量表的不足之處是有年齡、受教育程度等條件的限制[8]。臨床上對PSCI的篩查，MoCA量表有更高的可靠性和有效性，且較MMSE量表更為敏感[9]。2006年美國國立神經疾病和卒中所加拿大卒中網(wǎng)絡(NINDS-CSN)提出3種規(guī)范化的神經心理評估方案，即5 min、30 min和60 min方案，其中，NINDS-CSN 5 min方案簡便易行，適于快速檢測。調查顯示，在預測腦卒中后1年發(fā)生中重度認知障礙方面，MoCA要優(yōu)于NINDS-CSN 5 min方案。但是，NINDS-CSN 5 min方案能夠替代MoCA滿足大眾對簡便易實施的評估工具的需求[10]。

此外，劍橋大學基于大量經驗制定了綜合性認知評估量表Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)。相關研究表明，ACE-R在靈敏性、特異性和可靠性等方面較為突出[11]，且和MoCA都是有效又省時的篩查工具[12]。而孫奕等[13]發(fā)現(xiàn)在臨床工作時間相對緊張時，MoCA用于初篩評估更有優(yōu)勢；而獲取更多詳盡信息的ACE-R， 更利于日后工作的隨訪。

2.2 影像學檢查及特征 對PSCI預防和診斷來說，現(xiàn)代醫(yī)學影像學已成為重要的參考依據(jù)。與PSCI相關的特定結構主要是額葉下和眶額白質區(qū)的皮質下區(qū)域，其次是基底節(jié)、杏仁核通路和海馬等，除與丘腦或角回、內囊、尾狀核等單一梗死有關，PSCI的病變也與達到腦組織丟失或損傷臨界閾值的體積驅動性腦梗死有關[14-17]。頭顱CT檢查在臨床上應用廣泛，對腦萎縮及腦白質病變等大腦改變都能有效檢出，可起到預測PSCI的作用。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，依靠單光子發(fā)射計算機斷層掃描成像(SPECT)檢測到缺血性腦卒中5個月后MoCA分值與腦卒中急性期前額葉-皮質下回路局部腦血流量呈正相關[18]。在排除原發(fā)性神經退行性病變的情況下，經18FDG-PET/CT檢查顯示的腦軟化癥、腦白質病和皮質梗死相關的代謝減退，可以考慮為血管性癡呆[19]。磁共振成像(MRI)也是PSCI重要的輔助診斷手段，具有高敏感性和高分辨率的特點，以與病理學診斷無差異的組織敏感性和特異性著稱。除腔隙性腦梗死、腦白質高信號、腦白質改變外，MRI中顯示的多種大腦改變也都可以作為PSCI的預測因子，如腦微出血、靜息性腦梗死(SCI)以及廣泛腦萎縮和顳葉內側萎縮[20]。腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)通過測量因腦內神經元的活動而導致的血流動力學改變，從而確定腦功能的反應區(qū)域，為結構成像中顯示不清晰或異常形態(tài)的損傷病灶提供更多有價值的影像學信息，彌補了神經心理學不能準確評估特定大腦區(qū)域認知功能的不足[21]。梗死部位在默認網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡區(qū)的病人PSD的發(fā)生率較凸顯網(wǎng)絡區(qū)高也是由靜息態(tài)功能性磁共振成像(RS-fMRI)發(fā)現(xiàn)的，并且發(fā)現(xiàn)皮質下扣帶回前后區(qū)域信號不均一可能與PSCI相關[22-23]。醫(yī)學影像學技術在急性腦血管疾病診療中的地位不可替代，且可應用領域寬廣，尤其在PSCI的早期診斷與預測中發(fā)揮了很大作用，相信隨著其技術的發(fā)展，未來能對PSCI的腦組織病變有更加精準的認識。

2.3 基因檢測及生物學標志物 血液和腦脊液中存在能夠協(xié)助診斷PSCI的生物學標志物，如血清中基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、γ分泌酶、β-淀粉樣蛋白(Aβ)42以及神經元特異性烯醇化酶(NSE)均與PSCI有關[24-26]。炎癥可導致腦組織水腫和神經元凋亡，一些血清炎性標志物如紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、類風濕因子(RF)等可以起到一定的預測作用[27-28]。還有研究表明，維生素D、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、血Mg2+的下降以及皮質醇的升高均與PSCI相關[29-32]。此外，腦脊液中的IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)聯(lián)用對PSCI高度敏感[33]，而對阿爾茨海默病(AD)的敏感性更高的是Aβ42肽及tau蛋白水平[34]。張華等[35]研究發(fā)現(xiàn)PSCI的發(fā)生還與腦脊液中生長抑素(somatostatin，SS)在一些組織的含量較低有關，包括額葉皮質、海馬、顳葉皮質、丘腦和紋狀體。

3 PSCI的綜合管理

PSCI綜合管理主要包括腦卒中的及時治療、已知危險因素的干預以及必要的康復訓練。

3.1 危險因素干預 諸多研究表明，除與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、高同型半胱氨酸(Hcy)水平以及顳葉、額葉、丘腦、基底節(jié)等關鍵部位的梗死有關外，性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病也是PSCI的獨立危險因素[36-37]。Lim等[38]發(fā)現(xiàn)腦卒中后急性期的血糖變異性與高血糖是PSCI新的預測風險因子。He等[39]研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中早期血壓較低或較高均會增加腦卒中后3個月PSCI風險。另外Suleman等[40]研究發(fā)現(xiàn)動脈僵硬度增高會降低大動脈在心臟收縮期的順應性， 與PSD發(fā)生有關。

3.2 藥物治療 目前，市面上尚無PSCI的特定治療藥物，而血管性認知障礙(VCI)與PSCI在發(fā)病機制上存在一定的重疊，因此，常將治療AD的藥物用于PSCI的治療。當前市場上批準使用的藥物包括(R)-2-(甲基氨基)丁二酸((R)-2-(Methylamino)succinic acid)受體拮抗劑——美金剛、乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑——尼瓦林等，可以改善PSCI病人的認知及日常生活水平。董強等[41]指出作為Ⅰ級推薦、A級證據(jù)水平的抗AchE藥鹽酸多奈哌齊、尼瓦林可改善PSCI病人認知功能和生存質量，雖然Ⅱa級推薦、B級證據(jù)水平的美金剛在藥物安全和病人耐受方面較好，但其對病人認知水平及整體狀況作用并不顯著。也有研究表明，鹽酸多奈哌齊改善認知功能的機制是其對于AchE具有極高的選擇性，可以明顯增加中樞神經系統(tǒng)中乙酰膽堿(Ach)的濃度[42]。此外，有研究認為鈣離子拮抗劑(尼莫地平)、腦代謝激活劑(奧拉西坦、腦蛋白水解物)、銀杏葉提取物及丁苯酞等可能具有改善認知功能作用，未來還需要大量可靠的臨床試驗去驗證。PSCI病人亦可出現(xiàn)精神行為癥狀，必要時需使用藥物干預，因其具有一定風險，故要提前告知病人及家屬，并且根據(jù)個體化原則謹慎給藥，采用由低劑量逐漸到高劑量的方法，首選非典型及毒副作用少的藥物。近年來，中醫(yī)在治療PSCI方面研究眾多，中藥多通過促進血管新生、保護神經元的超微結構、改善腦的氧代謝和腦血流量、調節(jié)氧化應激、抑制基質細胞過度生長、減少炎癥、抑制細胞凋亡以及改善介質釋放和能量傳導改善認知障礙[43]。而針灸治療則可通過調節(jié)病人神經遞質、清除自由基等多種途徑改善腦卒中后病人的認知功能，幫助病人改善生活能力，促進康復[44]。

3.3 康復治療 認知功能訓練可使PSCI病人的受損神經系統(tǒng)有不同程度的改善，通過讓受試者完成一定時間的認知任務從而使相關腦區(qū)或網(wǎng)絡的激活水平、腦容積或神經遞質發(fā)生改變，以促進大腦皮質受損功能的重塑和恢復[45]。這也與認知老化神經機制和假說相符，即老化的大腦可以通過使用更多大腦其他區(qū)域的代償功能來保持一定的認知功能[46]。研究發(fā)現(xiàn)，進行認知功能康復鍛煉后的PSCI病人，不僅記憶力、注意力、視覺性空間及大腦執(zhí)行功能有改善，日常自理能力也有一定的恢復和提高[47]。另有研究表明，運動療法、作業(yè)治療、認知神經心理康復等在一定程度上可以改善認知功能障礙[48]。目前，有研究表明，將計算機輔助技術應用于認知康復訓練所形成的生動有趣的虛擬認知障礙診治系統(tǒng)ZM3.1，對PSCI病人的復述、記憶和理解等能力均有改善；且不同于傳統(tǒng)認知功能康復訓練，其在時間定向力以及計算能力的康復方面更有優(yōu)勢[49]。

4 小結與展望

PSCI對病人乃至其整個家庭都會產生嚴重的負擔，因其不僅增加腦卒中病人死亡和傷殘的風險，也極大地降低了病人的生活質量。目前，PSCI雖然沒有明確的診斷標準及治療指南，但其與腦卒中有著密切的關系，常常伴隨著血管病變和神經變性，因而具備可治可防的特點。當前預防的重點還是在于避免發(fā)生急性腦血管病事件。隨著神經影像學及生物學標志物等診斷技術的成熟，可以有效地幫助臨床醫(yī)師獲得腦組織變化的客觀依據(jù)，加深臨床醫(yī)師對PSCI的認知，以期更好地做到早診斷、早治療、早預防。