新型冠狀病毒肺炎合并心力衰竭治療新思考

石苗茜，蘇菲菲，石宇杰，田新利，崔振雙，韓運峰，田建偉，李俊峽

近兩年，新型冠狀病毒肺炎（Covid-19，簡稱新冠肺炎）肆虐全球，其傳播力和致病力明顯高于既往的冠狀病毒肺炎，且目前尚無特效療法。新冠肺炎合并心力衰竭（心衰）或心衰患者合并新冠肺炎并不少見，在治療上也因醫(yī)務(wù)人員及科學(xué)家對新冠病毒的不了解而存在困惑。本文從新冠肺炎的流行病學(xué)、檢查檢驗、治療的特點和用藥特殊性等方面進行綜述，為進一步深入研究和治療新冠病毒肺炎提供理論依據(jù)。

心衰是不同類型心血管疾病的終末狀態(tài)，多發(fā)于高齡人群，以肺循環(huán)和/或體循環(huán)衰竭為主要表現(xiàn)；如心衰同時合并肺部感染，由于肺部感染增加肺循環(huán)阻力和心室收縮后負荷，抑制了患者的呼吸功能，反之加重心肌缺氧受損，進一步增加心肌耗氧，此類患者死亡率較單純心衰患者大大增加[1]。因此，針對老年心衰合并肺部感染的綜合治療決定了患者的預(yù)后。目前針對心衰主要以藥物治療為主，包括ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑“金三角”以及新藥“沙庫巴曲纈沙坦”的應(yīng)用，心衰患者遠期預(yù)后得到了明顯改善。而心衰同時合并肺部感染時，治療難度較大，通常需使用針對上述細菌或血培養(yǎng)結(jié)果進行對癥抗生素治療，可得到較為滿意的療效[2]。因此，對于常規(guī)老年心衰合并肺部感染的患者，積極進行抗心衰及抗感染治療，可改善預(yù)后。

新冠肺炎防控時期，心衰患者的診治、隨訪和管理也體現(xiàn)了一定的特殊性。慢性心衰的老年患者，一旦感染新冠肺炎，多數(shù)預(yù)后較差，死亡率更高[3]。2019年12月，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)不明原因肺炎病例[4]。這類患者具有類似的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、肺部多發(fā)斑片狀影像學(xué)改變、發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档鸵约傲馨图毎嫈?shù)減少[5]。從這類患者的呼吸道分泌物樣本中可提取出一種以前從未在人類中發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒，暫稱為2019 novel coronavirus，目前被認(rèn)為是導(dǎo)致上述不明原因肺炎的元兇[6]。此類新冠肺炎形成呼吸功能障礙的患者，若同時合并心衰，其病情危重，轉(zhuǎn)歸與普通患者存在不同，治療也大相徑庭，目前并無相關(guān)指南與專家共識賴以遵循。本文就目前國內(nèi)外新冠肺炎合并心衰患者的流行病學(xué)、診斷和治療進行歸納與總結(jié)，希望為臨床診治此類患者提供新的思路。

1 新冠肺炎合并心衰患者的流行病學(xué)特點

黃婧等[7]通過大數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計出新冠患者流行病學(xué)特征：年齡中位數(shù)為45歲，18～45歲分段人數(shù)最多，占44.35%；患者潛伏期中位數(shù)為8 d，潛伏期在1～14 d內(nèi)的患者占86%。人群對新型冠狀病毒普遍易感，潛伏期符合一般病毒的規(guī)律。據(jù)世界衛(wèi)生組織及美國約翰霍普金斯大學(xué)統(tǒng)計，新冠肺炎的全球死亡率約6.9%，明顯高于普通的流行性感冒[8]。自身合并嚴(yán)重心血管疾病的患者，更易感染新冠肺炎，死亡率可能超過10%[9]。尤其是心衰患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，更易感染新冠肺炎，后期對病毒的抵抗力急劇下降，死亡率更高。

另外，新冠肺炎患者可表現(xiàn)為病毒相關(guān)的心肌損傷，如肌鈣蛋白增高、心肌酶譜異常、心電圖ST段改變及胸悶、心慌等，其中以心血管系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀就診的患者并不少見[10]。有些既往無心衰的患者可因為新冠肺炎感染而以心衰作為首發(fā)癥狀入院[11]。而新冠肺炎作為新一代致病力更強的病毒，通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、引起急性呼吸窘迫綜合征，促進血栓形成、誘發(fā)心律失常及加劇代謝損傷等途徑，最終作用于心臟，引起心衰[8]。

2 新冠肺炎合并心衰患者的輔助檢查特點

心衰患者一般都需要進行心電圖檢查，明確心率、心律、QRS形態(tài)、QRS寬度等[12]。新冠肺炎患者可表現(xiàn)為多種心肌損傷類型，包括竇性心動過速[13]、高度房室傳導(dǎo)阻滯合并ST段改變[14]、甚至前降支T波綜合征（Wellens綜合征）等[15]。新冠肺炎合并心衰患者的心電圖形式多樣，可能發(fā)生單獨的竇性心動過速，也有可能進展并合并多種心律失常。

胸片和CT對診斷新冠肺炎的意義重大，高艷等[16]總結(jié)了大量新冠肺炎患者的相關(guān)影像學(xué)資料，通過觀察發(fā)現(xiàn)肺部表現(xiàn)不一，包括肺紋理增重、單發(fā)或多發(fā)病灶、小片狀玻璃影、大片狀玻璃影，個別患者肺部CT正常。有報道稱新冠肺炎影像學(xué)進展可能與患者的血清白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中年性粒細胞計數(shù)、酸性糖蛋白及單核細胞計數(shù)有關(guān)[17]，意味著不同患者炎癥反應(yīng)程度不同，胸部影像學(xué)指標(biāo)必定存在差異。

對于血清生物學(xué)標(biāo)志物來講，心衰可依靠腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）對患者的心衰程度及心血管事件風(fēng)險進行評估。由于腦啡肽酶抑制劑可使BNP降解減少，而NT-proBNP不受影響，因此，NTproBNP對心衰診斷來講相對精確[12]。有研究證實，通過檢測NT-proBNP水平對新冠肺炎患者的死亡率進行預(yù)測。有報道稱NT-proBNP水平在新冠肺炎患者血清中明顯高于對照組，這意味著NT-proBNP是患者住院死亡率的獨立預(yù)測危險因素[18]。同心衰中檢測NT-proBNP的功能是一致的，經(jīng)住院治療后NT-proBNP水平無下降的心衰患者預(yù)后差。新冠肺炎、高齡、貧血、腎功能不全、睡眠呼吸暫停、肺動脈高壓、肺栓塞、膿毒癥等均可導(dǎo)致利鈉肽系統(tǒng)的變化，需臨床醫(yī)生格外注意。而肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白據(jù)報道在新冠肺炎患者中明顯升高，與患者較高的死亡率相關(guān)[19]，具體機制有待于進一步深入研究。

經(jīng)胸超聲心動圖是評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的首選方法[12]。對于新冠肺炎合并心衰的患者，與普通心衰患者一樣，通過心臟超聲評估心臟功能，指導(dǎo)患者液體量平衡，醫(yī)生通過使用血管活性藥物或正性肌力藥物來穩(wěn)定血流動力學(xué)。

3 合并新冠肺炎時，使用經(jīng)典抗心衰藥物ACEI/ARB的爭議

心衰的治療目標(biāo)是改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，減少再住院，降低死亡率。因此，諸如利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ACEI、ARB或ARNI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、伊伐布雷定、洋地黃類藥物等[12]，這些常規(guī)抗心衰藥物對于未合并新冠肺炎的患者，根據(jù)具體情況可聯(lián)用。然而，由于新冠肺炎患者的特殊性，其中有些藥物引起了不小的爭議，尤其是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。

新型冠狀病毒感染人體細胞的關(guān)鍵在于其刺突Spike蛋白與人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）蛋白相結(jié)合。ACE2與Spike刺突蛋白結(jié)合后把病毒顆粒拉入細胞，在細胞內(nèi)進一步進行病毒的復(fù)制，已被體外實驗所證實[20]。ACE2主要表達于人類心臟、肺臟、腎臟和睪丸中。而抗心衰藥物ACEI/ARB主要針對人體腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）發(fā)揮作用。而ACE2是RAS的反調(diào)控軸。ACE2主要通過水解AngⅠ或AngⅡ而產(chǎn)生Ang(1-7)，Ang(1-7)通過與其特異性受體Mas結(jié)合，發(fā)揮改善心室重構(gòu)的生物學(xué)作用，從而保護心臟[20]。因此，對于是否能夠使用ACEI/ARB治療心功能不全，出現(xiàn)了截然相反的觀點。有學(xué)者認(rèn)為由于病毒結(jié)合ACE2，后者內(nèi)吞和降解，所以反向RAS軸反過來被過度表達，血管緊張素水平明顯升高，進一步加重心臟損傷[21]。還有觀點認(rèn)為，使用ACEI/ARB可提高細胞膜表面的ACE2水平，導(dǎo)致新冠病毒更易入侵人體[22]。另外，有報道稱長期使用ACEI/ARB治療心血管疾病的新冠肺炎患者，其全因死亡率明顯低于不使用ACEI/ARB的患者。針對這些證據(jù)，有學(xué)者提出對于感染新冠肺炎的心臟疾病患者，可使用外源性重組的ACE2抗體給與輸注，可中和血液中的冠狀病毒，進而減輕新冠病毒對其他組織器官的破壞[23]，進一步肯定了ACEI/ARB的有益作用。

目前，對于ACEI/ARB是否能在心衰合并新冠肺炎感染的情況下使用，尚無大規(guī)模臨床實驗進行驗證，有待進一步細胞、動物甚至是臨床實驗的深入研究。新冠肺炎患者出現(xiàn)心衰的情況下，要根據(jù)不同個體的情況進行具體分析，不能僅因為新冠病毒結(jié)合ACE2而貿(mào)然停用ACEI/ARB治療進而造成心衰加重[24]。目前來看，至少沒有證據(jù)表明采用ACEI/ARB加重了患者的病情或死亡率。

4 新冠肺炎合并心衰時，其他治療藥物可能存在的問題

目前，預(yù)防新冠肺炎感染的藥物包括氯喹、羥氯喹，然而這些藥物對心肌細胞電生理具有明顯影響，濃度達到一定程度可阻滯鉀通道，在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長，后者在臨床上易引起患者出現(xiàn)間斷扭轉(zhuǎn)型室性心動過速甚至猝死[25]。如同時聯(lián)用其他延長QT間期的藥物，如阿奇霉素、西沙比利、尼卡地平、他克莫司等，則更易出現(xiàn)危險。另外，心衰患者如同時合用袢利尿劑，會增加血鉀波動的幾率，更易出現(xiàn)致命性心律失常[8]。

同時還需考慮很大一部分心衰患者存在心房顫動，此時抗凝藥物治療如華法林可能會與氯喹、羥氯喹等抗新冠肺炎病毒藥物存在一定的相互作用；心臟移植的患者使用抗排異藥物會與抗病毒藥物存在共同代謝途徑，從而影響藥效。

此外，抗心衰及其相關(guān)藥物如β受體阻滯劑、胺碘酮、地高辛等，都可能和抗新冠肺炎病毒藥物間產(chǎn)生相互作用[8]，如何調(diào)整這些藥物的劑量，有待于更多的報道和研究。

5 如何更加有效的在疫情期間優(yōu)化心衰治療是臨床難點

疫情期間，為避免人與人之間的密切接觸，尤其醫(yī)院有可能成為新冠肺炎的疫源地，大量心衰患者，無論門診還是住院比例均明顯下降。各種網(wǎng)上問診等新媒體形式層出不窮，為部分輕度心衰患者提供了較好的醫(yī)療服務(wù)。

但對于已感染的新冠肺炎的患者，無論心衰程度或分級如何，都需強制到定點醫(yī)院進行隔離觀察，同時進行相應(yīng)的多學(xué)科會診治療。輕度心衰患者除服用常規(guī)抗心衰藥物外，嚴(yán)密隔離并進行抗病毒治療即可。武漢醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會就制定出了治療原則：就地購藥、同類替代、劑量足夠、治療達標(biāo)、減少住院[8]。新型冠狀病毒肺炎公眾防控指南[27]也提出，對于慢性心衰患者或具有潛在心衰風(fēng)險的患者，應(yīng)堅持服用原有心衰藥物和其他心臟病等慢性病給的基礎(chǔ)藥物。此外，中醫(yī)中藥也有著巨大潛力，如八段錦加強改良版保心湯、益氣復(fù)脈凍干粉等都可輔助治療心衰[28]。

對于重癥心衰患者，如新冠肺炎肺部癥狀不典型，以治療心衰為主，但要注意藥物間的相互作用，如羥氯喹與延長QT間期的藥物盡量不要聯(lián)用。對于發(fā)生嚴(yán)重心衰甚至心源性休克等急癥患者，需在隔離防護下行就地搶救，予以血流動力學(xué)支持。如患者因急性心肌梗死發(fā)生心衰，需進行綜合評估。我國新型冠狀病毒肺炎防控形勢下急性心肌梗死診治流程和路徑的專家共識提出：在嚴(yán)密防護下優(yōu)先選擇具有急診PCI資質(zhì)和制定隔離導(dǎo)管室的新冠肺炎定點醫(yī)院進行轉(zhuǎn)運治療[29]。待病情穩(wěn)定后，可給與相應(yīng)改善心衰預(yù)后的藥物[27]。

總之，心衰患者如合并感染新型冠狀病毒，二者互為加重，可明顯增加患者死亡風(fēng)險。對于此類患者，除保持良好的生活習(xí)慣外，還應(yīng)堅持原有的心衰治療不放松，同時要注意二者聯(lián)合治療、避免藥物相互作用。

新型冠狀病毒肺炎肆虐全球近三年來，近期我國又再次出現(xiàn)的新冠病例讓人們的神經(jīng)再次緊繃，對于我國大量的心衰患者來講，若同時合并新冠肺炎更是雪上加霜?？茖W(xué)的認(rèn)識并總結(jié)新冠病毒肺炎的臨床表現(xiàn)，使用合適的工具深入研究其機制，是發(fā)現(xiàn)治療新冠肺炎合并心衰的好辦法，相信隨著全體醫(yī)務(wù)人員及科研人員的不懈努力，新冠肺炎合并心衰患者一定會得到良好救治。