重度支氣管肺發(fā)育不良的表型特征和治療策略

夏紅萍 張擁軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科（上海 200092）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一。早產(chǎn)兒肺發(fā)育停滯、宮內(nèi)和生后損傷及異常修復(fù)是BPD的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[1]。重度BPD（severe BPD，sBPD）指早產(chǎn)兒吸入氧氣治療至少28 天，在矯正胎齡36 周時吸入氧濃度>30%或應(yīng)用正壓通氣[2]。sBPD的發(fā)生率隨著胎齡的降低而增加，國外報道，胎齡<32 周的極早產(chǎn)兒的BPD 的發(fā)生率為46%，其中sBPD為16%[3]。隨著我國極早產(chǎn)兒救治成活率的提高，合并sBPD的患兒也逐漸增多。我國新生兒協(xié)作網(wǎng)2019年的數(shù)據(jù)顯示，胎齡<32周的極早產(chǎn)兒中，BPD 發(fā)生率為29.2%[4]。由于不同患兒病理生理機制不一，引起疾病的表型特征存在較大差異，給臨床診療帶來相當大的挑戰(zhàn)。

早產(chǎn)兒宮內(nèi)和生后每個環(huán)節(jié)異常都可影響其肺組織的發(fā)育，包括氣道、肺泡及毗鄰的肺間質(zhì)和肺血管。BPD 不同的病理生理機制引起不同的疾病表型[4]。肺生長受阻、肺泡化停滯和各種炎癥因素暴露引起肺實質(zhì)性病變。長期正壓通氣使未成熟兒的氣道變形，導(dǎo)致氣管或支氣管軟化。高氧和/或低氧血癥、肺循環(huán)過度充盈和炎癥導(dǎo)致肺微血管減少、畸形以及肺微血管異常重構(gòu)，表現(xiàn)為肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）?；诜螌嵸|(zhì)、氣道和血管三個組成部分，sBPD的主要表型可分為肺實質(zhì)性病變、大氣道疾病和肺動脈高壓。加強對sBPD的關(guān)鍵病理生理和疾病表型特征的認識，有利于采取有針對性的治療。

1 重度BPD的臨床特征

1.1 中-重度肺實質(zhì)性病變

sBPD患兒通常呼吸機使用時間較長，氣道阻力和通氣死腔量增加?；純汉粑狡?，伴有三凹征，肺部可聞及散在的濕啰音，伴氣道狹窄的嬰兒，能聞及間歇性呼氣相哮鳴音。胸片表現(xiàn)為彌漫性模糊影或條紋狀影，散在滲出和/或肺水腫，進一步發(fā)展為肺不張與過度充氣區(qū)域交替存在，伴囊性改變。

sBPD患兒可能發(fā)生“急性發(fā)作”（BPD spell），表現(xiàn)為發(fā)作性的氧飽和度下降，有時伴呼吸相氣流停止。胸片出現(xiàn)過度膨脹伴局部模糊和不張。此類屏氣發(fā)作通常時間較短且自行恢復(fù)，可能的發(fā)生機制是外周化學(xué)感受器障礙，導(dǎo)致呼吸控制調(diào)節(jié)紊亂[5]。部分患兒出現(xiàn)較長時間的“急性發(fā)作”或反射性呼吸暫停，突然的發(fā)紺發(fā)作，伴有可能危及生命的氣流缺失，血二氧化碳分壓（PaCO2）明顯升高，可能的原因包括：肺部感染、氣道內(nèi)分泌物阻塞、氣管軟化塌陷、氣道高反應(yīng)或痙攣、肺水腫加重、胃食管反流等。需要針對不同原因作出相應(yīng)處理，如清理呼吸道、抗感染、調(diào)整呼吸支持參數(shù)、給予支氣管擴張劑、利尿劑等。

對于sBPD患兒，肺部CT比胸片能更好地發(fā)現(xiàn)肺實質(zhì)性病變，主要表現(xiàn)有肺密度減低、模糊、支氣管壁增厚和實變等[6]。Ochiai等[7]建立肺部CT嚴重程度的評分系統(tǒng)，根據(jù)9 種影像學(xué)表現(xiàn)的嚴重程度評分（包括過度擴張、馬賽克樣密度減低、肋間膨出征、肺大皰/肺小泡的數(shù)量和大小、胸膜下楔形模糊、肺紋理的扭曲和增厚、實變及肺部病變嚴重程度的主觀印象），每項從0到2，最高18分。BPD嚴重程度越高，影像學(xué)異常的發(fā)生率和嚴重程度越高。BPD患兒肺實質(zhì)性病變的發(fā)生率尚不確定，但>85%的BPD患兒肺部CT上顯示出肺結(jié)構(gòu)異常[8]。

1.2 大氣道疾病

大氣道疾病包括氣管/支氣管軟化，定義為由于軟骨環(huán)變軟及氣道平滑肌張力下降導(dǎo)致氣道壁疲軟，引起氣道順應(yīng)性增加和管腔變窄。胸腔內(nèi)氣道的變形和狹窄，會降低氣流、增加阻力，臨床出現(xiàn)吸氣性凹陷、呼吸暫停以及呼氣相延長。其原因可能是氣壓傷、慢性或反復(fù)感染、慢性誤吸和氣管插管所導(dǎo)致。

氣管/支氣管軟化的癥狀包括“BPD急性發(fā)作”、支氣管擴張劑治療無效的慢性哮鳴、復(fù)發(fā)性肺不張、大葉性肺氣腫，不能脫離機械通氣或不能耐受氣管拔管，癥狀通常在哭鬧或用力時加重[9]。氣管/支氣管軟化的嬰兒可能因呼吸費力、呼吸做功增加而引起能量需求增加，引起體格生長不良。

纖維支氣管鏡檢查是診斷氣管/支氣管軟化的金標準，也能發(fā)現(xiàn)聲門下狹窄、肉芽和氣管狹窄等。Hysinger 等[10]報道，27 例sBPD 患兒行纖維支氣管鏡檢查，17例有氣管軟化，11例有支氣管軟化，13例氣道水腫，4 例有肉芽組織，3 例有血管壓迫。胸部CT 血管成像（CTA）也能輔助診斷大氣道疾病，定義為從吸氣相到呼氣相，氣管或支氣管橫截面積減少>50%[11]。一項大型多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，974例BPD患兒中，353例（36.2%）合并氣管/支氣管軟化；與沒有氣管/支氣管軟化的患兒相比，氣管/支氣管軟化患兒的胃食管反流、肺炎、接受氣管切開術(shù)及胃造口術(shù)的比例增多，住院時間和機械通氣時間更長，帶呼吸機出院的比例更高。氣管/支氣管軟化可隨著年齡的增加，由于氣管軟骨成熟和順應(yīng)性降低而改善。大約30%的大氣道軟化早產(chǎn)兒，需要氣管造口術(shù)[12]。

1.3 肺動脈高壓

文獻報道，25%的sBPD 嬰兒會合并PH[13]。一項對BPD合并PH嬰兒的縱向研究顯示，診斷為PH 6個月后64%的患兒存活，3年后只有52%的患兒存活下來[14]。

超聲心動圖是診斷PH 的首選初始檢查。在無累及右心室流出道或肺動脈的先天性心臟病的患兒，可通過三尖瓣反流（TR）速度評估肺動脈收縮壓（systolic PAP，sPAP），同時測量體循環(huán)收縮壓（systolic blood pressure，sBP）以進行比較。PH 的嚴重程度分為：輕度PH（sPAP 為體循環(huán)sBP 的1/3～1/2）、中度PH（sPAP 為體循環(huán)sBP 的1/2～2/3）、重度PH（sPAP>體循環(huán)sBP 的2/3，伴嚴重室間隔扁平或凸向左心室）。通過動脈導(dǎo)管未閉（PDA）的血流主要為右向左分流，也提示sPAP超過sBP。臨床專家共識[15-16]推薦在早產(chǎn)兒矯正胎齡36周診斷BPD時進行超聲心動圖檢查；如果早產(chǎn)兒需要的呼吸支持程度超過其肺部疾病，或者反復(fù)發(fā)生重度低氧血癥時，則更早進行篩查。如果發(fā)現(xiàn)有臨床意義的PH，則定期進行超聲心動圖復(fù)查，直到確定肺動脈恢復(fù)正常。對計劃行麻醉手術(shù)的高危嬰兒進行篩查尤為重要，因為在麻醉誘導(dǎo)期和蘇醒期容易誘發(fā)PH危象。

早產(chǎn)兒可發(fā)生繼發(fā)性肺靜脈狹窄（pulmonary vein stenosis，PVS），通常在出生幾個月后發(fā)生。PVS可與BPD同時存在，也可發(fā)生于只有輕微肺部疾病的早產(chǎn)兒，可能與環(huán)境或表觀遺傳學(xué)因素有關(guān)。一項研究顯示，壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）可能是PVS的危險因素，該研究中50%的PVS嬰兒在住院期間合并NEC，發(fā)生NEC 的平均年齡為4.5 周齡，診斷PVS的平均年齡為20周齡[17]。PVS可逐漸發(fā)展，存在重度PH或PH不斷惡化的嬰兒應(yīng)評估PVS。如果超聲心動圖的結(jié)果不明確，但臨床仍高度懷疑PVS，可能需要行心臟增強CT進一步評估。

心導(dǎo)管術(shù)是診斷PH 的金標準，但屬有創(chuàng)檢查，僅在通過超聲心動圖評估無法確定PH 的嚴重程度以及臨床高度懷疑存在重度PH、已知或疑似存在分流（PDA、室間隔缺損或房間隔缺損）時進行。筆者曾報道，生后早期的血漿N 末端-腦鈉肽前體（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）對極早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生有預(yù)測作用[18]。研究顯示連續(xù)檢測血NTproBNP 水平，有助于評估患兒PH 的嚴重程度和療效監(jiān)測[15]。

2 sBPD的治療策略

由于sBPD的臨床表型多樣，近一半的sBPD患兒同時存在2種表型，1/3患兒同時存在3種表型，sBPD的診治需要依賴多學(xué)科綜合評估和管理[11,19]。sBPD總的治療目標是減少肺損傷，避免呼吸道感染和誤吸，輕度液體限制以提高肺功能，提供充足的營養(yǎng)促進肺修復(fù)，同時確?；純后w格生長和神經(jīng)發(fā)育。

2.1 呼吸支持策略

對于早產(chǎn)兒生后早期，呼吸支持的策略是避免不必要的氣管插管和機械通氣，以預(yù)防繼發(fā)性的呼吸機相關(guān)肺損傷。然而，早產(chǎn)兒逐漸發(fā)展到BPD 階段，肺組織結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)發(fā)生異常，這時盲目嘗試拔管改無創(chuàng)通氣是不可取的。當患兒存在持續(xù)的呼吸窘迫伴吸氣性凹陷、反復(fù)青紫或心動過緩發(fā)作、不能耐受呼吸、物理治療或日常護理、體格生長不良以及需要重復(fù)激素療程而效果欠佳時，需要給予氣管插管及最佳的機械通氣參數(shù)，以維持足夠的氣體交換、減少呼吸做功以及促進生長和肺修復(fù)。

由于sBPD 患兒的氣道擴張和死腔/潮氣量比值隨著機械通氣的時間延長而逐漸增加，因此可能需要越來越高的潮氣量才能維持有效通氣。sBPD患兒的目標SpO2為90%～95%，pH值維持在正常范圍（7.3～7.4）時，可以存在允許性高碳酸血癥（PaCO250～55 mmHg），部分患兒可達65 mmHg，以免進一步增加呼吸機支持。隨著BPD 的進展，出現(xiàn)不均勻氣道阻塞時，需將吸氣時間延長至0.4～0.5s以促進肺均勻膨脹；出現(xiàn)肺不張時，將呼氣末正壓（PEEP）維持在6～8 cmH2O 以減少肺不張，并能防止肺水腫。對于后期出現(xiàn)肺部病變不均一的sBPD患兒，宜采用“大潮氣量（8～12 mL/kg）、更長吸氣時間（0.5～0.8 s）和低呼吸頻率（15～25 次/min）”的呼吸機參數(shù)設(shè)置，以克服氣道阻力、減少肺不張、降低死腔通氣，同時需保證足夠的呼氣時間，避免二氧化碳潴留[20]。若患兒存在氣管/支氣管軟化，則可能需要更高水平PEEP（10～15 cmH2O），保持呼氣時氣道開放。

通過合適的呼吸支持，sBPD患兒的FiO2逐漸緩慢下調(diào)、間斷的急性發(fā)作減少、能耐受護理和操作、對鎮(zhèn)靜的需求減少。當患兒FiO2下降至<40%且能維持SpO2≥92%時，部分患兒可以考慮拔管改為經(jīng)鼻正壓通氣支持。

2.2 氣管造口術(shù)

長期機械通氣和氣管插管可能引發(fā)獲得性聲門下狹窄和喉損傷，特別是需要多次插管的患兒。氣管造口術(shù)可提供穩(wěn)定可靠的氣道，減少氣管內(nèi)導(dǎo)管移位或阻塞導(dǎo)致的急性事件。對于sBPD患兒，長期氣管插管住院可能使患兒錯過關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育期以及必要的早期社會交往。一項多中心回顧性研究顯示，更早的氣管造口時機與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有正相關(guān)性，氣管造口術(shù)能提供持續(xù)機械通氣，同時盡量增加社交機會[21]。更早的氣管造口術(shù)，可以讓物理治療師、行為治療師和語言治療師更早開始康復(fù)治療。

基于目前的回顧性研究資料，對于需要長期通氣的sBPD嬰兒，氣管造口術(shù)的最佳時機和指征仍然缺乏共識。一些NICU，對于PMA 40～44周、預(yù)期需要持續(xù)呼吸機支持的患兒，會考慮氣管造口術(shù)[22]。氣管造口術(shù)主要的副作用，包括早期的傷口愈合、氣漏、意外脫管、痰液堵塞、氣管損傷（包括瘺、狹窄或塌陷）以及切口肉芽等。

氣管造口術(shù)可以讓部分患兒更早出院使用家用呼吸機，然而一項研究顯示，氣管造口術(shù)的患兒平均住院時間為6.9～12.9個月[23]。出院之前，患兒家屬必須接受培訓(xùn)以熟悉氣管造口的維護和緊急處理，出院后仍需要新生兒科、兒呼吸科、耳鼻喉科及兒童保健科醫(yī)師多團隊協(xié)作支持。有阻塞性中央和上氣道疾病的嬰兒，在出院后可能需要較長時間的氣管造口管。當患兒意識清楚、能不依賴機械通氣、呼吸穩(wěn)定、能有效咳嗽咳痰時，考慮拔除氣管造口管。一項回顧性研究納入了165例需氣管造口術(shù)和長期呼吸機支持的嬰兒，其中58%的嬰兒為超低出生體質(zhì)量兒，在這些超低出生體質(zhì)量兒中，95%有BPD，22%有PH；5 年生存率為94%，氣管造口關(guān)閉的中位時間為1.3年[24]。

2.3 肺動脈高壓的治療

持續(xù)性中度或重度PH嬰兒，可以使用降低肺動脈壓的藥物，然而對于肺靜脈閉塞性疾病、左心室功能不全、心內(nèi)大分流或存在側(cè)支血管的患兒，降肺動脈壓的藥物可能有害[25]。未在PH初期死亡的嬰兒通常會因肺追趕生長和發(fā)育而出現(xiàn)PH 改善或恢復(fù)正常，然而，有研究發(fā)現(xiàn)有PH 病史的兒童在7 歲時出現(xiàn)亞臨床右心室功能不全，尚不清楚其長期影響[26]。

2.3.1 西地那非 西地那非是治療BPD相關(guān)PH的最常用藥物，為磷酸二酯酶-5（PDE 5）抑制劑。常用的西地那非口服劑量為每次0.5～1.0 mg/kg，每6～8 小時1 次，最高劑量8 mg/(kg·d)。不良反應(yīng)包括短暫性低血壓、胃食管反流、易激惹（頭痛）、支氣管痙攣等。曾有報道，兒童使用大劑量、長療程的西地那非而死亡，因此西地那非的安全性資料尚有待驗證。

2.3.2 一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide,iNO）常用于治療急性PH 危象，常用初始劑量是20 ppm，iNO 治療有效者通常需要持續(xù)治療3～4 天，但有些患兒可能需要更長的療程。

2.3.3 波生坦 波生坦為內(nèi)皮素受體拮抗劑，起始口服劑量每次1 mg/kg，每天2 次，2～4 周增加至每次2 mg/kg。不良反應(yīng)包括肝功能損害（尤其病毒感染時）、通氣/血流比失調(diào)、低血壓、貧血。

2.3.4 前列環(huán)素 前列環(huán)素主要有伊前列醇（epoprostenol）、曲前列尼爾（treprostinil）和伊洛前列素（iloprost）。瑞莫杜林（remodulin）的主要成分為曲前列尼爾，2002年被美國FDA批準皮下注射治療肺動脈高壓，2004年批準靜脈滴注治療肺動脈高壓。輸注前用生理鹽水稀釋，起始劑量2 ng/（kg·min），每4～6小時增加劑量，直到20 ng/（kg·min），然后根據(jù)耐藥情況緩慢增加劑量。不良反應(yīng)包括低血壓、通氣/血流比失調(diào)，需要專用靜脈通路，且價格昂貴。

2.3.5 米力農(nóng) 為磷酸二酯酶-3（PDE3）抑制劑。0.15～0.5μg/（kg·min），與其他血管擴張藥合用時，使用更低劑量。不良反應(yīng)包括致心律失常、低血壓、降低心肌灌注，腎功能不全時慎用，可能需要與升壓要同時聯(lián)用。

3 結(jié)語

由于sBPD的臨床表型多樣，病情危重且復(fù)雜，死亡率高，給臨床診治帶來一定的困難。近年診療共識均推薦以多學(xué)科團隊（multi-disciplinary team，MDT）合作對sBPD 患兒進行綜合管理[15-16,19]。多學(xué)科診療慢病照護模式，有利于BPD患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，以及降低出院后再入院的發(fā)生率[27]。我院于2018年，新生兒科聯(lián)合兒呼吸科、耳鼻喉科、兒心血管科、康復(fù)科、營養(yǎng)科及兒童保健科，成立BPD多學(xué)科團隊協(xié)作小組，對臨床上sBPD病例定期進行討論，共同制定診療方案。對合并中-重度肺實質(zhì)性疾病的患兒根據(jù)呼吸力學(xué)，調(diào)整呼吸機參數(shù)，輔助抗感染、霧化吸入等藥物治療。對合并支氣管軟化的患兒，進行氣管造口術(shù)，并指導(dǎo)家屬床旁護理，培訓(xùn)急救技能。對于因合并PVS引起的重度PH，嘗試進行介入治療，積累了臨床經(jīng)驗。

總之，新生兒科醫(yī)師進一步認識并鑒別sBPD不同的臨床表型特征，建立多學(xué)科團隊會診機制，采取有針對性的治療策略，有望進一步提高sBPD患兒的存活率，改善其預(yù)后。