青春期功能失調(diào)性子宮出血相關(guān)診治方案的研究進(jìn)展

羅湘江

忻城縣人民醫(yī)院 廣西 來(lái)賓 546200

功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding，DUB）是以不同程度的經(jīng)量增多、月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)期延長(zhǎng)等臨床表現(xiàn)為特征的一項(xiàng)疾病，發(fā)病機(jī)制分為兩種，即排卵性與無(wú)排卵性功血[1]。其中青春期功血多發(fā)生在后者，即排除內(nèi)外生殖器病變與全身病變，初潮后1～2年內(nèi)因下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic -pituitary-ovarian axis，HPO）發(fā)育并不完善，以及生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂造成的子宮異常出血[2-3]。在醫(yī)院門診中，少女門診咨詢最為常見是月經(jīng)問(wèn)題，而月經(jīng)問(wèn)題的發(fā)生絕大多數(shù)與無(wú)排卵性DUB相關(guān)。月經(jīng)問(wèn)題的出現(xiàn)來(lái)自多個(gè)方面，例如情緒、心理、久坐、運(yùn)動(dòng)時(shí)間少等，近年臨床對(duì)于該疾病治療未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。為此，本文針對(duì)青春期DUB相關(guān)診治方案的研究展開以下綜述，內(nèi)容如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 病因

青春期HPO軸發(fā)育并不成熟，正反饋機(jī)制存有缺陷，卵泡雌激素且維持在低水平，繼而無(wú)促排卵性黃體生成素形成，故而不可排卵。內(nèi)膜受單一雌激素持續(xù)刺激無(wú)孕酮對(duì)抗，長(zhǎng)此以往造成不同程度的內(nèi)膜異常增生[5]。

1.2 疾病特點(diǎn)

以HPO軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常、卵巢自身調(diào)控能力出現(xiàn)缺陷、子宮內(nèi)膜功能層反應(yīng)不佳等為主，其中引發(fā)子宮內(nèi)膜病理改變的常見因素為增生。體內(nèi)雌激素水平會(huì)隨卵泡的生長(zhǎng)、閉鎖出現(xiàn)同等波動(dòng)，即當(dāng)數(shù)量較多的生長(zhǎng)卵泡處于退化閉鎖時(shí)，體內(nèi)雌激素水平會(huì)發(fā)生驟然下降，并同時(shí)出現(xiàn)撤退性出血[6-7]。突破性出血會(huì)在2種情況下發(fā)生，其一雌激素處于高水平時(shí)出現(xiàn)大幅波動(dòng)，且伴隨內(nèi)膜大量剝脫，出血量較大；其二低水平雌激素可在閥值水平維持，內(nèi)膜為不規(guī)則脫落，期間出現(xiàn)間斷性少量出血，且淋漓不盡[8]。

青春期功血還與多種因素相關(guān)，例如機(jī)體長(zhǎng)期缺乏孕激素，間質(zhì)細(xì)胞中PAI-1與TF含量會(huì)隨之降低，從而導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)、凝血功能發(fā)生異常。除此外，血液中PGE2、PG12含量增多，隨之舒張血管引發(fā)經(jīng)血量提升。

2 診斷

該疾病的診斷依據(jù)大致來(lái)自幾個(gè)方面，即臨床表現(xiàn)、輔助檢查、體格檢查等，以排除器質(zhì)性病因?yàn)榛A(chǔ)，可分為盆腔病理、異常出血、全身性疾病的醫(yī)源性原因三大類。盆腔超聲可對(duì)生殖道結(jié)構(gòu)病變的非侵入性信息有效提供，且可作為青春期女性排除多囊卵巢綜合征、器質(zhì)性疾病以及對(duì)子宮內(nèi)膜厚度評(píng)估的重要手段[9]。實(shí)驗(yàn)室檢查可對(duì)凝血功能、體內(nèi)激素水平、出血嚴(yán)重程度確認(rèn)。除外，月經(jīng)過(guò)多可能是與某些遺傳性出血疾病臨床表現(xiàn)相關(guān)，而對(duì)于青少年出現(xiàn)的經(jīng)量過(guò)多、牙齦出血、鼻衄應(yīng)首先對(duì)先天性凝血功能障礙性疾病排除，尤其是單凝血因子缺乏、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病[10]。同時(shí)，血小板功能障礙同時(shí)也是一種異質(zhì)性遺傳性血小板缺陷，近年也逐漸成為青少年出現(xiàn)異常子宮出血的常見因素。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 激素類

①?gòu)?fù)方口服避孕藥（COCs），主要是由復(fù)方醋酸甲地孕酮片、復(fù)方炔諾酮片配制而成，其中達(dá)英-35、優(yōu)思明為常用藥。治療時(shí)，可通過(guò)外源性雌激素、大量孕激素的補(bǔ)充，對(duì)內(nèi)源性雌激素的分泌有效抑制，從而達(dá)到內(nèi)膜萎縮、止血的目的[11]。規(guī)律服用3～6個(gè)月可一定程度對(duì)人工周期進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜發(fā)生周期性剝脫，令HPO軸調(diào)節(jié)反饋功能強(qiáng)化，當(dāng)患者停止治療后，可繼續(xù)隨訪患者是否出現(xiàn)持續(xù)排卵。長(zhǎng)期服用COCs除去可對(duì)自然月經(jīng)周期進(jìn)行誘導(dǎo)外，停藥后不會(huì)對(duì)妊娠、胎兒致畸率形成影響[12]。但該藥物服用時(shí)也存在不良反應(yīng)，例如惡心、頭暈、體重增重、乳房脹痛等，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)發(fā)生心腦血管血栓、代謝等方面。②雌孕激素序貫治療：戊酸雌二醇片需每隔8h服用一次，2mg/次，出血量減少后，改為每隔12h服用一次，連續(xù)使用3d，將劑量改為1mg/d，連續(xù)使用21d，后10d加用安宮黃體酮，初始劑量為8mg/次，3次/d，癥狀減輕，將劑量調(diào)整為6mg/次，1次/d，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，目的在于一方面對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)，避免造成過(guò)度增生，另一方面將孕激素受體提升，防止停藥后出現(xiàn)突破性出血、撤退性出血事件。③雌激素：該藥物多用于血紅蛋白＜80g/L或是急性出血，臨床常用藥為戊酸雌二醇片，首先令機(jī)體子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增值改變，修復(fù)脫落子宮內(nèi)膜創(chuàng)面，抑制出血，但該藥物符要用需在后期加用孕激素。④孕激素：在雌激素作用基礎(chǔ)之上有效起到拮抗作用，將內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，停藥后將功能層內(nèi)膜進(jìn)行完整剝離，以此令子宮內(nèi)膜穩(wěn)定性提高；同時(shí)，刺激組織因子與PAI-1的產(chǎn)生，令凝血、凝塊穩(wěn)定速度加快。規(guī)律服用可周期性對(duì)月經(jīng)周期進(jìn)行調(diào)整，醋酸甲羥孕酮為常用藥，適用于血紅蛋白＞80g/L或有雌激素使用禁忌者，特別是存在生育需求者；⑤合成激素藥：達(dá)那唑?yàn)榇硭幬?，屬?7-a-乙炔睪丸酮的衍生物，存在溫和的雄激素行，可通過(guò)對(duì)類固醇合成的合成以及競(jìng)爭(zhēng)性抑制類固醇與雄、孕激素受體結(jié)合發(fā)揮其藥物作用，可對(duì)脈動(dòng)性促性腺激素的釋放進(jìn)行改變，高劑量使用可對(duì)排卵抑制，最終造成子宮內(nèi)膜萎縮。但該藥物因雄激素性及脂質(zhì)譜作用，臨床運(yùn)用并不多[13]。⑥左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS），屬于孕激素局部用藥，可以20ug/d速度進(jìn)行釋放，在劑量維持的時(shí)間內(nèi)，可令子宮內(nèi)膜逐漸萎縮并變薄，同時(shí)幫助子宮蛻膜化以及對(duì)內(nèi)膜基質(zhì)水腫消除，減少經(jīng)期出血量與縮短持續(xù)時(shí)間。劉偉平[14]等研究中，采取LNG-IUS與COCs治療作為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，前者在減少月經(jīng)流量方面高于COCs。聯(lián)合應(yīng)用后，月經(jīng)失血量大幅度降低，同時(shí)還將避孕效果做了提升。同時(shí)，在國(guó)外的一項(xiàng)研究中對(duì)LNG-IUS治療特發(fā)性經(jīng)期大出血療效給予肯定，認(rèn)為可作為治療子宮內(nèi)膜消融、子宮切除術(shù)的替代方案，但不可對(duì)排卵、出血性卵巢囊腫的形成有效抑制為該治療的劣勢(shì)。對(duì)于有避孕需求但不可服用避孕藥的患者該藥物十分合適，但需對(duì)過(guò)敏、帶器妊娠風(fēng)險(xiǎn)、穿孔警惕。

對(duì)于不規(guī)則月經(jīng)或重度貧血在激素治療持續(xù)3個(gè)月或停止治療且復(fù)發(fā)者，應(yīng)對(duì)患者是否存在多囊卵巢綜合征、HPO軸進(jìn)行評(píng)估，也有學(xué)者圖紀(jì)檢青春期功血患者在接受激素治療前可先行子宮內(nèi)膜厚度的檢測(cè)，依據(jù)內(nèi)膜厚度選擇相應(yīng)治療方案。對(duì)于內(nèi)膜厚度＜3mm者首要選擇雌激素，以便加快內(nèi)膜的生長(zhǎng)；內(nèi)膜厚度在3～5mm者，孕激素、雌激素聯(lián)合治療效果基本一致；內(nèi)膜厚度高于5mm者，體內(nèi)已存在一定水平的雌激素，此時(shí)聯(lián)合孕激素、雌、孕激素聯(lián)合治療為適宜選擇。

3.2 手術(shù)治療

3.2.1 子宮內(nèi)膜消融術(shù)

該術(shù)適用于因良性病因引起的反復(fù)多次藥物治療無(wú)效、月經(jīng)過(guò)多、嚴(yán)重貧血無(wú)法改善者，其中滾珠狀子宮內(nèi)膜消融（resectoscopic endometrial ablation，REA）為常用方式，通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜、淺肌層的選擇性破壞，可將病灶內(nèi)的雌、孕激素受體滅活，同時(shí)在不對(duì)卵巢激素分泌、儲(chǔ)備功能影響的情況下，達(dá)到減少月經(jīng)出血量，以及閉經(jīng)的目的[15]。該方式其創(chuàng)傷性低于子宮切除術(shù)，但消融失敗者需再次手術(shù)。原因在于，子宮內(nèi)膜未完全破壞，導(dǎo)致部分內(nèi)膜細(xì)胞存活或再生造成持續(xù)性出血。但也有學(xué)者曾稱，部分接受REA術(shù)的患者術(shù)前使用氨甲環(huán)酸、激素藥物治療效果并不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)再次選擇此類藥物效果卻十分顯著，分析可能于REA將患者對(duì)敏感性增加，因此復(fù)發(fā)時(shí)提升了藥物的治療效果。

4 總結(jié)

綜上所述，治療青春期功血的方式多種多樣，藥物、手術(shù)、個(gè)體化、高效化診治方案，但每個(gè)治療方案的制定都應(yīng)對(duì)治療的安全性、生育需求、社會(huì)、心理等多個(gè)進(jìn)行兼顧結(jié)合，以便為患者提供最佳治療方式。