《2022年歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南： 預(yù)防和管理肝硬化患者出血和血栓形成》摘譯

尹宇航， 許文濤， 何福亮， 祁興順,3

1 中國醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 沈陽 110122； 2 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 沈陽 110840； 3 沈陽藥科大學(xué) 研究生院，沈陽 110016； 4 首都醫(yī)科大學(xué)機(jī)構(gòu)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050

肝硬化患者出血和血栓形成的預(yù)防及管理是臨床難題。本部實(shí)踐指南[1]針對肝臟疾病止血狀態(tài)的當(dāng)前觀點(diǎn)、接受有創(chuàng)操作的患者糾正血小板減少癥和凝血系統(tǒng)異常的需求、伴有止血異常的住院患者預(yù)防血栓的需求等爭議性問題提供了實(shí)踐指導(dǎo)。雖然一些干預(yù)措施已廣泛用于臨床實(shí)踐，但專家組制定推薦意見時(shí)認(rèn)為它們并無價(jià)值。另外，本部實(shí)踐指南的多項(xiàng)聲明并未被設(shè)計(jì)良好的臨床研究得出的明確證據(jù)所支持。然而，考慮到潛在的危害性、花費(fèi)以及生化方面，寫作小組和德爾菲專家組一致同意制定了這些推薦意見。其中，證據(jù)質(zhì)量根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心(OCEBM，改編自《2011版牛津循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級》)進(jìn)行分級。證據(jù)等級(LoE)劃分如下：(1)基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)(有同質(zhì)性)；(2)隨機(jī)對照試驗(yàn)或效果顯著的觀察性研究，基于低質(zhì)量研究(非隨機(jī)、回顧性)的系統(tǒng)評價(jià)；(3)非隨機(jī)的比較性隊(duì)列研究/隨訪研究/隨機(jī)試驗(yàn)的對照組(系統(tǒng)評價(jià)一般優(yōu)于單個研究)；(4)病例系列、病例對照研究或歷史對照研究(系統(tǒng)評價(jià)一般優(yōu)于單個研究)；(5)專家意見(基于機(jī)制的推理)。此外，根據(jù)OCEBM，將這些指南的推薦意見強(qiáng)度劃分為兩類：強(qiáng)或弱。在此，將本部臨床實(shí)踐指南的推薦意見和指導(dǎo)性聲明摘譯如下。

1 對于肝硬化伴有實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原]異常的患者，通過使用血液制品或凝血因子復(fù)合物糾正這些指標(biāo)是否可用于預(yù)防自發(fā)性出血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)(如INR、APTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原)異常的患者，不推薦使用血液制品或凝血因子復(fù)合物來糾正這些指標(biāo)以預(yù)防自發(fā)性出血(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性研究明確肝硬化患者自發(fā)性出血事件的確切發(fā)生率及其對肝硬化患者臨床病程和生存的影響。

2 常規(guī)止血檢測(INR、APTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原)或黏彈性試驗(yàn)是否可以預(yù)測接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)低或高？

聲明：

(1)INR和APTT不能預(yù)測肝硬化患者有創(chuàng)操作后的出血風(fēng)險(xiǎn)(LoE 3級)。

(2)盡管一些亞組數(shù)據(jù)表明血小板減少癥可能與操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且初步的證據(jù)表明黏彈性試驗(yàn)也許有助于解決這個問題，但研究并未一致表明血小板減少癥、低纖維蛋白血癥或黏彈性試驗(yàn)結(jié)果與操作后的出血風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)(LoE 4級)。

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，盡管常規(guī)止血試驗(yàn)或黏彈性試驗(yàn)可用于評估疾病的嚴(yán)重程度或止血狀態(tài)，并為操作后出血的管理提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，但它們不適用于預(yù)測操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：基于黏彈性試驗(yàn)結(jié)果提供的初步證據(jù)，應(yīng)在樣本量充足的前瞻性研究中納入接受高危操作的不同類型的肝硬化患者(代償性、失代償性、急性或慢性肝衰竭)，以進(jìn)一步探索其預(yù)測操作后出血的潛力。

3 對于接受臨床顯著出血風(fēng)險(xiǎn)低的有創(chuàng)操作的肝硬化患者，止血的實(shí)驗(yàn)室評估是否可用于預(yù)測操作相關(guān)的出血？

推薦意見：

(1)對于接受出血風(fēng)險(xiǎn)低的有創(chuàng)操作的肝硬化患者，止血的實(shí)驗(yàn)室評估不適用于預(yù)測操作后的出血風(fēng)險(xiǎn)(LoE 4級，強(qiáng)推薦)。

4 對于接受臨床顯著出血風(fēng)險(xiǎn)高的有創(chuàng)操作的肝硬化患者，止血的實(shí)驗(yàn)室評估是否可用于預(yù)測操作相關(guān)的出血？

聲明：

(1)測量血小板也許可用于鑒定患者操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)弱。尚無關(guān)于纖維蛋白原預(yù)測操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)的可靠數(shù)據(jù)(LoE 4級)。

(2)支持黏彈性試驗(yàn)作為預(yù)測伴或不伴器官衰竭的肝硬化急性失代償期患者操作相關(guān)出血的證據(jù)弱，故無法判定黏彈性試驗(yàn)是否可用于預(yù)測操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)(LoE 4級)。

推薦意見：

(1)對于接受出血風(fēng)險(xiǎn)高的有創(chuàng)操作的肝硬化患者，盡管止血的實(shí)驗(yàn)室評估可能有助于提供患者的基線特征，并在發(fā)生出血事件時(shí)協(xié)助醫(yī)生診治，但一般不用于預(yù)測操作后的出血(LoE 4/5級，弱推薦)。

5 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，通過輸注新鮮冰凍血漿(FFP)糾正INR延長是否會降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，不推薦使用FFP糾正INR延長來降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率(LoE 2級，強(qiáng)推薦)。

6 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，使用凝血酶原復(fù)合物(PCC)是否會降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，不推薦使用PCC來降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率(LoE 3級，弱推薦)。

未來展望：最好進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)評估PCC的安全性和有效性及其為降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件的最佳劑量。

7 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，通過輸注濃縮血小板或血小板生成素受體(TPO-R)激動劑糾正血小板減少癥是否會降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率？

聲明：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，尚無研究專門評估輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑是否會降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率(LoE 1級)。

推薦意見：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>50×109/L或者出血可采用局部止血治療時(shí)，不推薦輸注濃縮血小板或使用TPO-R激動劑(LoE 3/4級，強(qiáng)推薦)。

(2)對于接受高危操作的患者，若無法進(jìn)行局部止血，且血小板計(jì)數(shù)為20×109～50×109/L，不應(yīng)常規(guī)輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑，但可根據(jù)具體情況考慮是否應(yīng)用(LoE 3/4級，強(qiáng)推薦)。

(3)對于接受高危操作的患者，若無法進(jìn)行局部止血，且血小板極低(<20×109/L)，則應(yīng)根據(jù)具體情況考慮輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑(LoE 3/4級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性合作研究，收集接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者在真實(shí)世界中的出血發(fā)生率、與這些事件相關(guān)的并發(fā)癥及治療方法的相關(guān)數(shù)據(jù)。應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，納入的患者應(yīng)以接受高危有創(chuàng)操作且血小板極低的肝硬化患者為主，并以臨床顯著出血為主要研究終點(diǎn)，評估輸注血小板在這些極端情況下的作用。也可進(jìn)行類似的試驗(yàn)評估TPO-R激動劑的作用。

8 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，通過使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀糾正獲得性纖維蛋白原缺乏癥是否會降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，不鼓勵常規(guī)糾正纖維蛋白原缺乏癥以降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率(LoE 4級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：有必要進(jìn)行大型前瞻性研究定性或定量評估纖維蛋白原缺乏癥在接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者中的作用。

9 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，糾正貧血是否會降低臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，尤其是那些可能接受有創(chuàng)操作的患者，應(yīng)通過積極治療鐵、葉酸、維生素B6和維生素B12缺乏癥來調(diào)整血紅蛋白水平(LoE 5級，弱推薦)。

(2)不推薦預(yù)防性輸注紅細(xì)胞以降低有創(chuàng)操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性研究評估貧血(單獨(dú)或合并血小板減少癥)是否與肝硬化患者的出血事件有關(guān)。

10 對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，使用抗纖維蛋白溶解藥物(如氨甲環(huán)酸)是否會降低臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，不鼓勵常規(guī)使用氨甲環(huán)酸以降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率(LoE 4級，弱推薦)。

未來展望：需進(jìn)行前瞻性研究評估高纖溶狀態(tài)對肝硬化患者有創(chuàng)操作后出血的作用。需進(jìn)行大型臨床研究評估抗纖維蛋白溶解藥物對接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者，尤其是那些已確定(或懷疑)高纖溶狀態(tài)患者的價(jià)值。

11 對于接受預(yù)防性套扎術(shù)治療的肝硬化伴有實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、APTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原]異常的患者，通過使用血液制品或凝血因子復(fù)合物糾正這些異常指標(biāo)是否可用于預(yù)防出血？

推薦意見：

(1)對于接受預(yù)防性套扎術(shù)治療的肝硬化病情穩(wěn)定且實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)(PT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原)異常的患者，不推薦使用血液制品或凝血因子復(fù)合物以避免套扎術(shù)后出血(LoE 5級，強(qiáng)推薦)。

12 肝硬化患者進(jìn)行有創(chuàng)操作前是否應(yīng)停用抗血小板藥物和/或抗凝劑以降低操作相關(guān)的臨床顯著出血事件發(fā)生率？

推薦意見：

(1)肝硬化患者進(jìn)行有創(chuàng)操作前抗血小板藥物和/或抗凝劑的管理應(yīng)與非肝硬化患者遵循相同的指南(LoE 4級，強(qiáng)推薦)。

13 對于肝硬化患者，是否應(yīng)采用特定的方式(如經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員、影像引導(dǎo))進(jìn)行有創(chuàng)操作以減少操作相關(guān)的出血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，推薦在影像引導(dǎo)下行肝活檢、中心靜脈置管術(shù)和經(jīng)頸靜脈穿刺術(shù)(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：應(yīng)通過前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評估任何新的旨在降低操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)的特定方式。

14 接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者監(jiān)測出血并發(fā)癥是否應(yīng)與非肝硬化患者不同？

推薦意見：

(1)接受有創(chuàng)操作的肝硬化患者監(jiān)測出血并發(fā)癥方式應(yīng)與非肝硬化患者相同(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：肝硬化患者有創(chuàng)操作后標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測的任何變化(如縮短醫(yī)院監(jiān)測時(shí)間)都應(yīng)被前瞻性評估。

15 對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，除了使用血管活性藥物治療和內(nèi)鏡下治療外，糾正止血異常是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，若通過使用降低門靜脈壓力的藥物和內(nèi)鏡下治療達(dá)到止血，則不需要糾正止血異常(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

(2)若無法控制出血，則應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否糾正止血異常(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

(3)對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，不應(yīng)使用氨甲環(huán)酸(LoE 2級，強(qiáng)推薦)。

16 對于肝硬化伴有門靜脈高壓相關(guān)但與靜脈曲張無關(guān)的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)的患者，通過輸注FFP、纖維蛋白原濃縮物/冷沉淀、PCC或濃縮血小板以糾正PT延長、纖維蛋白原缺乏癥或血小板減少癥是否可用于止血？

聲明：

(1)尚無研究評估肝硬化伴有門靜脈高壓相關(guān)但與靜脈曲張無關(guān)的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)患者糾正止血的價(jià)值(LoE 5級)。

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有門靜脈高壓相關(guān)但與靜脈曲張無關(guān)的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)患者，應(yīng)采用降低門靜脈高壓的措施來控制出血(LoE 5級，弱推薦)。

(2)若降低門靜脈高壓的藥物無法控制出血，則應(yīng)根據(jù)具體情況考慮如何止血(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性合作研究，收集確診為門靜脈高壓性胃病相關(guān)出血和/或其導(dǎo)致慢性貧血的患者經(jīng)血管活性藥物及內(nèi)鏡止血失敗后的治療(包括糾正止血異常)相關(guān)數(shù)據(jù)。

17 對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關(guān)的活動性出血的患者，通過輸注FFP、纖維蛋白原濃縮物/冷沉淀、PCC或濃縮血小板糾正PT延長、纖維蛋白原缺乏癥或血小板減少癥是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關(guān)的活動性出血患者，應(yīng)首先通過局部措施和/或介入放射學(xué)操作以控制活動性出血(LoE 4級，強(qiáng)推薦)。

(2)若局部措施無法止血，處理促發(fā)因素(腎衰竭、感染或敗血癥和貧血)可能會減少出血，同時(shí)可以根據(jù)具體情況考慮是否糾正止血異常(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：最好進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，探索局部措施無效的非門靜脈高壓相關(guān)出血患者糾正止血異常的最佳方案。根據(jù)臨床情況，纖維蛋白原濃縮物及PCC等低容量血制品或濃縮血小板是此類研究的備選藥物。

18 對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關(guān)的活動性出血患者，使用抗纖維蛋白溶解藥物(如氨甲環(huán)酸)是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，不鼓勵常規(guī)使用抗纖維蛋白溶解藥物治療非門靜脈高壓相關(guān)的活動性出血(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：最好進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，評估抗纖維蛋白溶解藥物對局部措施無效的非門靜脈高壓相關(guān)的活動性出血事件的安全性和有效性。

19.對于活動性出血的肝硬化患者，黏彈性試驗(yàn)指導(dǎo)的促止血治療是否優(yōu)于常規(guī)凝血試驗(yàn)？

聲明：

(1)初步證據(jù)表明，對于肝硬化合并活動性上消化道出血的患者，使用黏彈性試驗(yàn)可減少血液制品的使用，但在控制出血和病死率方面沒有顯著差異(LoE 3級)。

推薦意見：

(1)考慮到減少輸血的益處，可在條件允許時(shí)使用黏彈性試驗(yàn)(LoE 1級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)前瞻性評估黏彈性試驗(yàn)在肝硬化合并活動性出血患者中指導(dǎo)促止血治療的能力。

20 肝硬化患者是否存在發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)/[深靜脈血栓(DVT)/肺栓塞(PE)]的風(fēng)險(xiǎn)？

聲明：

(1)基于臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，可以得出結(jié)論，肝硬化患者發(fā)生DVT/PE的風(fēng)險(xiǎn)至少與整體人群一樣高(LoE 2級)。

未來展望：大型觀察性研究的數(shù)據(jù)將為肝硬化患者VTE的預(yù)防性治療提供依據(jù)。

21 臨床預(yù)測評分可用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風(fēng)險(xiǎn)嗎？

推薦意見：

(1)臨床預(yù)測評分，如Padua預(yù)測評分(>3或≥4)或IMPROVE評分(≥4)可用于預(yù)測哪些肝硬化患者存在發(fā)生下肢DVT和/或PE的高風(fēng)險(xiǎn)(LoE 3級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性合作研究收集數(shù)據(jù)以鑒定臨床預(yù)測評分在評估肝硬化患者VTE風(fēng)險(xiǎn)中的真實(shí)能力。

22 黏彈性試驗(yàn)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查能用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風(fēng)險(xiǎn)嗎？

推薦意見：

(1)不推薦使用黏彈性試驗(yàn)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查來鑒定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風(fēng)險(xiǎn)(LoE 5級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：進(jìn)行前瞻性研究探索單獨(dú)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查或聯(lián)合臨床評分預(yù)測住院期間VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

23 預(yù)防性使用低分子肝素(LMWH)或直接口服抗凝藥(DOAC)是否可用于降低肝硬化高?；颊呦轮獶VT(DVT/PE)的發(fā)生率？

推薦意見：

(1)推薦存在DVT/PE風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者能使用LMWH預(yù)防血栓形成，這是因?yàn)槠浒踩粤己?，但基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，其療效尚不清楚(LoE 3級，弱推薦)。

(2)推薦存在DVT/PE風(fēng)險(xiǎn)的Child-Pugh A級和B級的患者能使用DOAC預(yù)防血栓形成，這是因?yàn)槠湓谶@些患者中的安全性良好，但療效相關(guān)數(shù)據(jù)仍有限。不推薦Child-Pugh C級肝硬化患者使用DOAC(安全性：LoE 2級；有效性：LoE 4級；弱推薦)。

未來展望：推薦進(jìn)行大型觀察性合作研究，或者理想狀態(tài)下進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，以明確存在VTE高風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化住院患者應(yīng)用LMWH或DOAC的安全性和有效性。

24 維生素K拮抗劑或LMWH能用于治療肝硬化DVT/PE嗎？

推薦意見：

(1)應(yīng)慎用維生素K拮抗劑治療肝硬化DVT/PE，這是因?yàn)樗麄兓€的INR可能已經(jīng)改變，且目標(biāo)INR仍未知。對于Child-Pugh A級患者，LMWH和維生素K拮抗劑是合理的選擇。獲得更多數(shù)據(jù)之前，推薦使用LMWH治療Child-Pugh B級和C級肝硬化患者DVT/PE，而普通肝素是腎衰竭患者的治療方法(LoE 4級，弱推薦)。

未來展望：需要進(jìn)行大型觀察性合作研究評估維生素K拮抗劑和LMWH治療肝硬化患者DVT/PE的安全性和有效性。二者對止血影響的監(jiān)測工具應(yīng)加以改進(jìn)。

25 DOAC能用于治療肝硬化DVT/PE嗎？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者DVT/PE的治療，當(dāng)前現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，DOAC在Child-Pugh A級肝硬化患者中的安全性并無明顯爭議。由于存在累積的可能性，Child-Pugh B級患者以及肌酐清除率低于30 mL/min的患者應(yīng)慎用DOAC。不推薦Child-Pugh C級患者使用DOAC(LoE 4級，強(qiáng)推薦)。

未來展望：需要進(jìn)行大型觀察性合作研究評估DOAC治療在Child-Pugh B級或C級肝硬化患者中的安全性和有效性。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:尹宇航、許文濤負(fù)責(zé)文章翻譯；何福亮、祁興順負(fù)責(zé)文章審校。