經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術在肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血中的應用現(xiàn)狀與未來展望

呂 勇， 樊代明， 韓國宏

1 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 消化內科， 西安 710032； 2 空軍軍醫(yī)大學 軍事醫(yī)學創(chuàng)新中心， 西安 710032；3 西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院消化病醫(yī)院 消化介入科， 西安 710100

食管胃底靜脈曲張是肝硬化門靜脈高壓的嚴重并發(fā)癥[1]。50%的肝硬化患者中存在食管胃底靜脈曲張，但在肝硬化不同階段，食管胃底靜脈曲張的發(fā)病率并不相同。在代償期肝硬化患者中，30%～40%的患者存在食管胃底靜脈曲張，然而在失代償期肝硬化患者中則高達到85%[1]。急性食管胃底靜脈曲張破裂出血的6周病死率為15%～20%，6周內的再出血率為30%～40%，2年內再出血的發(fā)生率達60%[2]。根據(jù)靜脈曲張的自然病史，針對靜脈曲張和靜脈曲張出血的治療與預防可分為4個階段：一級前預防(預防曲張靜脈形成)，一級預防(預防首次靜脈曲張出血)、急性靜脈曲張出血的治療，二級預防(預防靜脈曲張再出血)。

經(jīng)頸靜脈肝內門靜脈分流術(TIPS)是經(jīng)皮穿刺在門靜脈和體循環(huán)之間建立肝內通道，以達到降低門靜脈壓力的目的[3]。目前，TIPS已成為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血預防與治療的重要手段[4]。

1 預防曲張靜脈形成及首次靜脈曲張出血

對無靜脈曲張的患者，目前指南[5-6]推薦主要是病因治療。對于有靜脈曲張但未發(fā)生出血的患者，既往指南推薦非選擇性受體阻滯劑或內鏡套扎預防首次出血，不推薦TIPS作為預防首次出血的措施[5-6]。而最新Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[7]指出，對于復發(fā)性腹水(1年內需要大量穿刺放腹水次數(shù)超過3次)的患者，TIPS可作為預防首次靜脈曲張出血的措施。2017年法國的一項多中心研究[8]顯示，對于復發(fā)性腹水的患者，覆膜支架TIPS與大量穿刺放腹水聯(lián)合補蛋白相比顯著提高了生存率。

2 急性靜脈曲張出血

2.1 “挽救性”TIPS 目前，急性靜脈曲張出血的標準治療是血管活性藥物(特利加壓素或生長抑素及其類似物)聯(lián)合診斷時的內鏡套扎治療，以及盡早預防性使用抗生素。對于藥物及內鏡難以控制急性靜脈曲張出血，可選擇TIPS作為“挽救性”治療[5-6]。既往使用裸支架行TIPS的觀察性研究[9]結果顯示，TIPS治療對急診靜脈曲張出血患者的出血控制率90%～100%，但病死率高達30%～50%。最近歐洲的3項隊列研究[10-12]顯示，即使使用了覆膜支架，標準治療失敗后接受“挽救性”TIPS的患者預后仍然較差，特別是Child-Pugh 評分14～15或終末期肝病(MELD)評分≥30伴有乳酸≥12 mmol/L的患者，6周病死率高達90%～100%。但如果這些患者在接受“挽救性”TIPS控制出血后短期內接受肝移植治療，則預后可顯著改善[13]。因此，Baveno Ⅶ共識明確指出，對Child-Pugh 評分14～15或MELD評分≥30伴有乳酸≥12 mmol/L的患者, 除非有短期內行肝移植的計劃，否則行“挽救性”TIPS治療應當慎重考慮。然而，一項英國的研究[14]則顯示，標準治療失敗的患者具有較高的發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)的風險(68%)。伴有ACLF的患者42 d和1年的病死率(47.9%、61.3%)顯著高于無ACLF的患者(9.1%、12.7%)。在伴有ACLF的患者中，“挽救性”TIPS治療可以顯著降低42 d病死率。相反，對無ACLF的患者，“挽救性”TIPS并不能改善生存[14]。

2.2 早期TIPS或優(yōu)先TIPS 由于早期研究發(fā)現(xiàn)接受“挽救性”TIPS治療的患者雖然止血成功率很高，但是6周病死率仍然居高不下，死亡的原因不是出血，而是標準治療失敗后再出血繼發(fā)的感染、多器官功能衰竭等并發(fā)癥，因此一些學者提出對控制出血容易失敗的高?；颊?，在標準治療失敗之前盡早行TIPS預防再出血，則可避免出血相關的并發(fā)癥，提高生存率[15]。2004年，Monescillo等[16]最早采用肝靜脈壓力梯度(HVPG)>20 mmHg定義高危的患者，研究顯示對HVPG>20 mmHg的急性靜脈曲張出血患者，早期TIPS(出血后24 h內行TIPS)較標準治療提高了生存率。但是HVPG為有創(chuàng)檢查，并且很多中心并不能常規(guī)開展HVPG測量，因此該方案的推廣應用受限。2010年，發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine的一項早期TIPS的隨機對照試驗(RCT)開啟了急性靜脈曲張出血治療的新紀元[17]。該研究顯示，對肝功能Child-Pugh C級或Child-Pugh B級伴有內鏡下有活動性出血的患者，在出血后72 h內行覆膜支架TIPS，與藥物聯(lián)合內鏡治療相比，不僅能夠降低再出血率，還能夠提高患者的生存率，并且未顯著增加肝性腦病的風險[17]。但隨后的3項觀察性研究[18-20]并未證實早期TIPS的生存獲益。因此，雖然Baveno Ⅴ、Ⅵ門靜脈高壓共識[21-22]已經(jīng)明確推薦，對于藥物和內鏡初始治療失敗率高的急性靜脈曲張出血患者(如Child-Pugh C級<14分或Child B級伴有活動性出血)，必須考慮盡早行覆膜支架TIPS(72 h內，24 h內為最佳時機)，但早期TIPS在真實世界中的應用率仍然較低。歐洲的2項大型觀察性研究[20,23]顯示，真實世界中僅有7%～13%的患者接受了早期TIPS治療。臨床醫(yī)師對早期TIPS能否延長肝硬化急性靜脈曲張出血患者的生存缺乏信心，且很多中心不具備TIPS技術條件是臨床應用率低的主要原因[20,23]。

最近，筆者團隊的一項單中心RCT[24]顯示，在Child-Pugh B級(無論是否有內鏡下活動性出血)或Child-Pugh C級<14分的肝硬化急性靜脈曲張出血的患者中，與內鏡聯(lián)合藥物的標準治療方案相比，早期TIPS可以使1年死亡或移植的相對風險降低56%，絕對風險降低13%，相當于治療8例患者即可減少1例死亡或肝移植；同時，早期TIPS治療可降低控制出血失敗及再出血率、新發(fā)腹水或原有腹水程度加重的發(fā)生率，而未顯著增加顯性肝性腦病的風險。相反，英國的另一項RCT[25]顯示，對于Child-Pugh B級≥8分和Child-Pugh C級<14分的患者，早期行TIPS既沒有降低再出血率，也沒有改善生存。然而，對這項研究的結果應當謹慎解釋。首先，該研究的樣本量較小(58例)，沒有達到預期的樣本量(98例)而提前終止了試驗；其次，早期TIPS組6例患者并未接受TIPS治療，10例患者接受TIPS治療的時間超出了72 h[25]。這些因素可能影響了患者TIPS的獲益可能。

此外，早期 TIPS的最佳適應人群仍然存在爭議。一些研究[26-28]發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh B級伴有活動性出血、接受標準治療的患者6周病死率(7%～11%)明顯低于Child-Pugh C級(30%～37%)的患者，但是與Child-Pugh B級不伴有活動性出血的患者6周病死率(7%～11%)無明顯差異。上述結果提示，對于Child-Pugh B級伴有活動性出血的患者并不屬于真正的高危患者，而無須行早期TIPS治療。因此，一些學者提出了其他定義急性靜脈曲張出血“高?！被颊叩臉藴?，如MELD評分≥19或Child-Pugh C級伴有基線肌酐≥1 mg/dL認為是“高?！被颊?6周病死率>20%)[26-27,29]。筆者團隊的一項多中心觀察性研究研究[30]顯示，在MELD評分≥19或Child- Pugh C級的患者中，早期TIPS 提高了6周及1年的生存率，但是在MELD評分≤11或Child- Pugh A級的患者中，早期TIPS既沒有提高6周生存率，也沒有提高1年生存率；在MELD評分12～18的患者中，早期TIPS提高了6周生存率，但沒有提高1年的生存率；在Child- Pugh B級伴有活動性出血的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在Child- Pugh B級不伴有活動性出血的患者中，早期TIPS既沒有提高6周生存率，也沒有提高1年生存率[30]?；谠擁椦芯拷Y果, 英國2020年TIPS指南[3]推薦，對于MELD評分≥19可以考慮早期TIPS治療。

對于Child-Pugh B級肝硬化急性靜脈曲張出血患者, 歐洲學者與筆者團隊共同完成的一項基于個體化患者的薈萃分析[31]顯示，早期TIPS提高了Child-Pugh B級8～9分伴活動性出血患者的生存，但未能提高Child-Pugh B級7分患者的生存。筆者團隊的研究[32]顯示，對于Child-Pugh B級肝硬化急性靜脈曲張出血患者，慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-急性失代償評分>48的患者死亡風險較高，該亞組人群可能會從早期 TIPS中獲益。此外，歐洲的一項多中心研究[33]顯示，入院時伴有ACLF的肝硬化急性靜脈曲張出血患者6周及1年病死率明顯高于無ACLF的患者；早期行TIPS可以顯著降低ACLF患者的病死率?；谶@些研究證據(jù)，Baveno Ⅶ共識將早期TIPS適宜人群的標準更新為：Child-Pugh C級<14分或Child-Pugh B級>7分伴內鏡下活動性出血或HVPG>20 mmHg。而伴有ACLF、入院后新發(fā)的肝性腦病、高膽紅素血癥并不是早期TIPS的禁忌證。

3 預防再出血

歐美指南[5-6]推薦藥物和內鏡作為預防再出血的一線治療，而TIPS為藥物和內鏡止血失敗后的二線選擇，上述推薦是由于既往RCT顯示，TIPS與藥物聯(lián)合內鏡治療相比，雖能降低患者再出血率，但也增加了肝性腦病的發(fā)生率，未能提高患者的生存率。然而，既往關于TIPS預防肝硬化曲張靜脈再出血的研究中使用的均為裸支架。隨著覆膜支架的使用，TIPS支架的通暢率已明顯提高。最近兩項RCT[34-35]比較了覆膜支架TIPS與內鏡聯(lián)合藥物預防再出血的有效性及安全性，第一項RCT[34]中185例最近一次出血在6～21 d(n=104)或>21 d(n=81)的患者隨機分配至接受8 mm覆膜支架TIPS或HVPG指導下的藥物或內鏡治療(對HVPG有應答的患者給予非選擇性β受體阻滯劑，HVPG無應答的患者則給予內鏡套扎治療)；第二項RCT[35]中，TIPS組應用10 mm覆膜支架(擴張至8～10 mm，n=37)，對照組應用非選擇性β受體阻滯劑(以普萘洛爾為主，n=35)聯(lián)合內鏡治療(內鏡套扎或內鏡下注射組織膠)，兩項研究的TIPS組再出血率較低，但肝性腦病的發(fā)生率較高，提示覆膜支架TIPS并未提高患者生存率。值得注意的是，第一項RCT中，TIPS降低了最近一次出血在6～21 d患者的再出血率，而對于最近一次出血超過21 d的患者，TIPS不僅沒有降低再出血率，反而增加了不良事件。這一結果提示，TIPS干預的時機對患者的結局具有重要影響。此外，兩項研究的納入方式均為非選擇性，不僅納入再出血和死亡風險較高的患者，也有再出血和死亡風險較低的患者，異質性較大。而低風險的患者可能從TIPS獲益的可能較小，從而“稀釋”了高風險患者的TIPS獲益，降低了研究效能，未能顯示生存差異。因此，未來的研究應當對目標人群進行合理的危險分層，并選擇從TIPS可能獲益最大的人群。

此外，既往預防再出血的RCT均排除了門靜脈血栓患者。而門靜脈血栓形成可能加重門靜脈高壓，增加靜脈曲張再出血和死亡的風險。對這些患者如何預防再出血，指南并沒有明確推薦。筆者團隊的一項RCT[36]顯示，與內鏡套扎聯(lián)合藥物治療相比，TIPS顯著降低了再出血發(fā)生率，提高了門靜脈再通率，并且沒有增加肝性腦病及其他不良事件。雖然兩組生存無顯著性差異，但是由于具有較高的門靜脈通暢率，計劃行肝移植患者將從TIPS中明顯獲益。

另一方面，“早期”TIPS的治療策略可能也會對TIPS預防再出血的目標人群產(chǎn)生影響。指南推薦對控制急性出血失敗的高?；颊弑M早行TIPS，因此，未來行TIPS預防再出血的目標人群可能是那些不符合早期TIPS標準、即使接受了標準治療仍具有較高死亡風險的患者，或者雖然滿足早期TIPS標準，但是由于各種原因錯過早期TIPS治療的時間窗(入院后72 h內)的患者。

4 未來的研究方向與展望

4.1 預防再出血向預防進一步失代償轉變 對發(fā)生首次靜脈曲張出血的患者，既往強調的是預防再出血。Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[7]提出預防再出血的同時還需要考慮肝硬化的其他并發(fā)癥，如腹水、細菌性腹膜炎、肝性腦病等。在以靜脈曲張出血為肝硬化唯一并發(fā)癥的患者中，死亡風險相對較低，治療目的主要是預防進一步失代償(包括靜脈曲張再出血)。然而，對出血伴有其他失代償事件(腹水、肝性腦病、細菌感染)的患者，發(fā)生靜脈曲張出血后死亡風險較高，因此對這部分患者治療目的應該是提高存活率。Baveno Ⅶ會議上，Bureau等匯報了一項納入3924例個體化患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，結果顯示，TIPS較標準治療顯著降低了進一步失代償事件。但是，迄今尚未有以進一步失代償為主要觀察終點的RCT發(fā)表。

4.2 小直徑支架或可控覆膜支架的使用 TIPS術后過度分流是肝性腦病發(fā)生的重要危險因素，使用小直徑支架可以減少分流量。筆者團隊的一項RCT[37]顯示，使用8 mm覆膜支架TIPS與10 mm覆膜支架TIPS相比，無誘因顯性肝性腦病發(fā)生風險降低了47%，而兩組支架功能障礙、再出血率無差異。Trebicka等[38]的一項傾向評分匹配研究也表明，與接受10 mm支架TIPS的患者相比，接受8 mm覆膜支架的頑固性腹水患者生存率較高?；谶@些證據(jù)，目前歐洲肝硬化失代償患者管理指南[5]已經(jīng)明確推薦使用8 mm覆膜支架。更小直徑的支架(如6 mm)能否取得更好的療效，還需要進一步研究。德國的一項病例對照研究[39]表明，新一代可控覆膜支架在降低肝性腦病、控制門靜脈高壓并發(fā)癥方面優(yōu)于傳統(tǒng)覆膜支架，但是目前尚無相關的RCT發(fā)表。

4.3 TIPS聯(lián)合粗大自發(fā)性門體分流(SPSS)封堵 SPSS在接受TIPS治療靜脈曲張出血的患者中并不少見。筆者中心的一項觀察性研究[40]顯示，粗大的SPSS與TIPS并存將增加顯性肝性腦病的發(fā)生風險，而在TIPS術中預防性封堵SPSS可以降低TIPS術后顯性肝性腦病的發(fā)生率，封堵SPSS對TIPS術后臨床癥狀復發(fā)率、支架功能障礙發(fā)生率及病死率無明顯影響。這一結果也在筆者最近發(fā)表的RCT[41]中得到了證實。北美最新TIPS指南[42]也明確推薦TIPS手術的同時對粗大SPSS進行封堵以預防術后肝性腦病。然而，粗大SPSS的定義目前尚達成統(tǒng)一共識，仍然需要進一步優(yōu)化。

4.4 TIPS術后門靜脈壓力梯度(PPG)測量的時機和降壓目標 TIPS的目的是充分降低PPG以防止門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生或再發(fā)。PPG降低至12 mmHg以下幾乎可以完全避免發(fā)生或再發(fā)靜脈曲張出血[42]。也有學者[43]認為，PPG比初始值降低25%～50%便足以防止靜脈曲張出血的發(fā)生或再發(fā)。然而，這些數(shù)據(jù)是裸支架時代的結果。而裸支架TIPS支架狹窄率較高，80%的患者在第1年需要再次干預以維持通暢。近年來，隨著覆膜支架使用，TIPS支架功能障礙的發(fā)生率已降至20%以下。此外，西班牙的一項回顧性研究[44]顯示，TIPS術后即刻測得的PPG并不能預測術后的再出血，而在患者術后3～5 d穩(wěn)定的臨床條件下測量的PPG與長期PPG和臨床結局相關。因此，覆膜支架時代，TIPS術后PPG測量的時機和降壓目標仍需要進一步的研究。

5 小結

TIPS已經(jīng)成為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血治療和預防的有效手段，但是最佳適宜人群和干預的時機仍需進一步優(yōu)化。此外，TIPS的臨床實踐與研究中仍然有許多亟待解決的問題需要高質量的臨床研究進一步闡釋。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明:呂勇負責撰寫文章；韓國宏、樊代明指導文章撰寫及最后定稿。