重型和危重型新型冠狀病毒肺炎病機(jī)特點(diǎn)探析

王 亮，王 鵬，侯曉圓，張俊修，李紹旦，楊明會(huì)

（解放軍總醫(yī)院中醫(yī)醫(yī)學(xué)部，北京 100853）

自2019 年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重威脅，并呈現(xiàn)不斷蔓延之勢(shì)。 鑒于疫情形勢(shì)發(fā)展，中國(guó)已將COVID-19納入按甲類管控的乙類傳染病。

中醫(yī)學(xué)對(duì)流行性與烈性傳染病統(tǒng)稱為“疫”，屬于疫病范疇，因感疫戾之氣相互為傳，正如《醫(yī)學(xué)原 理》提到“夫瘟疫之病，乃天地不時(shí)之疫氣……若元 氣虛敗，感之深者，重而難愈”［1］。 雖然此次 COVID-19 疫情不同地域兼夾邪氣不同，但整體以濕毒為核 心病理因素，早期以寒濕郁久化熱為發(fā)病特點(diǎn)，或外 感濕熱纏綿難愈［2］。 臨床報(bào)道，截止到 2020 年 2 月19 日，湖北 COVID-19 住院患者 43 745 例，其中重型9128 例占20.87%，危重型2050 例占 4.69%，可見COVID-19 重型和危重型患者比例大于 1/4［3］。 鑒于COVID-19 患者臨床特點(diǎn)、地域飲食、年齡體質(zhì)等因素，可知其發(fā)病基礎(chǔ)為肺脾氣虛、寒濕偏盛，其病機(jī)可概括為寒、濕、瘀、虛、痹［4］。 在中醫(yī)學(xué)理論中，腎虛與血瘀作為重要病機(jī)指導(dǎo)著臨床實(shí)踐，《讀醫(yī)隨筆》載：“陽虛血必凝，陰虛血必滯”，《醫(yī)林改錯(cuò)》亦有：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，說明腎陰虛脈道失于滋養(yǎng)則滯，腎陽虛血脈不能溫煦則凝。 現(xiàn)代研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腎虛時(shí)，免疫能力降低，機(jī)體微循環(huán)系統(tǒng)易發(fā)生阻塞，腎絡(luò)呈現(xiàn)不通狀態(tài)。

COVID-19 常見癥狀包括發(fā)熱、疲勞、干咳和肌肉疼痛等，其危重患者可迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒性休克、代謝性酸中毒、凝血功能障礙、急性腎損傷（AKI）甚至死亡［5］。 研究表明，COVID-19 患者常伴有 AKI、慢性腎臟疾?。–KD）和凝血疾病，且發(fā)生率高與不良預(yù)后相關(guān)［6-7］。 本文通過分析COVID-19 重型和危重型的診斷標(biāo)準(zhǔn)、腎虛和血瘀的理論源泉、臨床表征、理化檢查表征等方面內(nèi)容，探討腎虛、血瘀是COVID-19 重型和危重型的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)之一。

1 COVID-19 重型和危重型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著全國(guó)COVID-19 疫情防控措施、診療方案和科學(xué)研究的不斷進(jìn)展和更新，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］和《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》［9］明確了重型和危重型患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

COVID-19 重型患者多呼吸窘迫、呼吸頻數(shù)、指氧飽和度≤93%、24～48 h 內(nèi)肺部影像學(xué)顯示病灶明顯進(jìn)展＞50%、年齡＞60 歲、合并嚴(yán)重慢性疾病等，可對(duì)應(yīng)中醫(yī)學(xué)的疫毒閉肺型和氣營(yíng)兩燔型，包括發(fā)熱、咳嗽、喘憋氣促、疲乏倦怠、舌紅絳、少苔或無苔、苔黃膩、脈滑數(shù)或沉細(xì)數(shù)等表現(xiàn)。 COVID-19 危重型患者常出現(xiàn)呼吸衰竭且需機(jī)械通氣、休克合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治療，中醫(yī)診斷為內(nèi)閉外脫，包括呼吸困難、動(dòng)輒氣喘或需要機(jī)械通氣、面色黧黑、形寒肢冷，伴有神昏、煩躁、舌質(zhì)紫黯、苔厚膩或燥、脈浮大無根等表現(xiàn)。 由此可見，COVID-19 重型和危重型患者以明顯的呼吸道癥狀、乏力為主要臨床表現(xiàn)，多以正氣虧虛和肺脾腎氣虛為主，兼顧痰濁、血瘀等病理狀態(tài)［10］，體現(xiàn)了五臟俱虛和氣虛血瘀的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)。

2 腎虛是COVID-19 重型和危重型的中醫(yī)病機(jī)之一

2.1 理論源泉

“腎為氣之根”是承“肺為氣之主”，為氣機(jī)升降之根本，強(qiáng)調(diào)腎在呼吸運(yùn)動(dòng)中的作用。 COVID-19 患者久病遷延不愈，由肺及腎，在腎為虛，則肺腎俱虛，故久咳、久喘多會(huì)傷及于腎，造成腎不納氣，出現(xiàn)喘憋氣促、呼吸困難等。 正如《醫(yī)碥》所說：“氣根于腎，亦歸于腎。 故曰腎納氣，其息深深?！狈嗡竞粑由辖梗瑸闅庵?，以降為順；腎主納氣位下焦，為氣之根，以納為和。 喘在肺為實(shí)，肺虛則少氣而喘。 “衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵襲也”。 COVID-19 患者因“外邪”——新型冠狀病毒首先侵襲肺部，導(dǎo)致呼吸道癥狀最為明顯，常見咳嗽、喘憋、氣促、呼吸困難等癥狀，重型和危重型甚至需要插管機(jī)械通氣才能維持呼吸。 腎主命門之火，命門火衰，腎失溫煦，水化為痰，痰隨氣升，上犯肺竅致喘憋胸悶、痰涎壅肺之癥；腎陽不足，肺失溫養(yǎng)，衛(wèi)外不固，機(jī)體易受外邪侵襲，致肺失宣發(fā)肅降功能，肺氣上逆而易出現(xiàn)咳喘、神疲乏力、氣短懶言和形寒肢冷之癥；腎陰虛火旺，向上可灼傷肺絡(luò)，致肺葉津液虧損，肺失濡養(yǎng)，肺絡(luò)瘀滯，加上腎主黑色，可見面色黧黑、臟器衰竭。 因此，正常人體呼吸運(yùn)動(dòng)依賴于肺之宣降和腎之?dāng)z納，COVID-19 患者肺系癥狀體現(xiàn)了“腎為氣之根，主納氣”的病機(jī)特點(diǎn)。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］指出老年COVID-19 患者多預(yù)后不良。 隨著年齡增長(zhǎng)，老年人腎虛髓空、氣機(jī)不暢、津液輸布障礙，易引起免疫力低下，且多合并其他慢性基礎(chǔ)疾病，是此次COVID-19 的高發(fā)人群，也是本次疫情重型、危重型及死亡病例的高發(fā)人群［11］。 COVID-19 老年患者素體偏虛，其咳嗽初期在肺，肺朝百脈，肺虛氣弱，帥血無力，脈絡(luò)瘀阻，進(jìn)而咳喘心悸、胸悶氣短、口唇紫紺、脈行結(jié)代。 流行病學(xué)調(diào)查顯示，60 歲以上老年組COVID-19 病例數(shù)占比較高，武漢為44.10%，湖北為35.10%，全國(guó)為 31.20%［12］。 臨床上，COVID-19 重型和危重型患者多因呼吸困難、病情嚴(yán)重住進(jìn)ICU 病房，此屬日久不愈，治則上除從肺論治，還應(yīng)從腎論治，臨床采用補(bǔ)腎納氣平喘之法，常有良效。 特別是COVID-19 重型、危重型多為老年患者，合并癥較多，易發(fā)生心肌損傷，且合并心肌損傷患者具有更高的病死率［13］。 研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 重型及危重型患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，如高血壓和腦血管疾病，提示這些既往病史可能是重型和危重型患者的重要危險(xiǎn)因素［14］，而很多老年患者素有此類基礎(chǔ)病史，久病易瘀，久病及腎。

2.2 腎虛所致肺虛臨床表征

低氧性呼吸衰竭和ARDS 是COVID-19 的主要嚴(yán)重并發(fā)癥，可因體內(nèi)液體積聚而加重，液體積聚又因AKI 而加重。 《素問·水熱穴論》載：“故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆不得臥，分為相輸，俱受者水氣之所留也。”腎虛水腫，津液不足，肺葉津傷則燥，燥盛則干，萎弱而不用則肺痿，引起肺功能障礙，故氣不能行血而導(dǎo)致氣滯血瘀，瘀血充斥肺絡(luò)、氣體交換失常而出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者表現(xiàn)出肺纖維化癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化可引起呼吸困難、呼吸緊迫等癥狀，是COVID-19 患者常見后遺癥之一，嚴(yán)重影響治療、預(yù)后和生活質(zhì)量［15］。 文獻(xiàn)證實(shí)，2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）與 SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）的基因序列相似度為79.50%［16］，而先前嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征及COVID-19 大流行數(shù)據(jù)表明，感染SARS-CoV-2 后可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肺纖維化［17］。 臨床可觀察到 COVID-19 患者胸片中雙肺呈彌漫性病變，嚴(yán)重時(shí)呈“白肺”狀態(tài)，多發(fā)條索狀陰影［18］，其肺 CT 影像多呈現(xiàn)小斑片影、磨玻璃、浸潤(rùn)影、肺間質(zhì)改變等肺纖維化的病理表現(xiàn)，核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰后可能仍存在因肺部纖維化影響肺功能的情況［19］。 另有研究顯示，COVID-19 患者有明顯肺部炎癥和損傷，炎癥損傷后有修復(fù)，但修復(fù)和纖維組織增生是個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，其重型和危重型患者會(huì)出現(xiàn)肺纖維化［20］。 由于 COVID-19 可誘發(fā)肺局部自身免疫反應(yīng)，肺乃嬌臟，亦受各臟腑功能異常影響，若腎中精氣虧虛，更可加重肺臟功能損傷，以致肺腎虧虛，合而為病。

2.3 腎功能障礙與激素水平異常

2.3.1 腎功能障礙 《素問·上古天真論》最早明確提出“腎主水，受五臟六腑之精而藏之”。 尿液的生成和排泄與腎氣的蒸騰氣化直接相關(guān)。 COVID-19 患者腎功能受損較為常見［21］，這可能與冠狀病毒感染機(jī)制有關(guān)，對(duì)應(yīng)中醫(yī)腎虛表征［22-23］。 COVID-19 感染會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫風(fēng)暴，導(dǎo)致腎小管、血管以及腎小球損傷［24］，產(chǎn)生 CKD 和 AKI 等嚴(yán)重并發(fā)癥［25］，而 AKI 合并發(fā)生率為6.50%，重型和危重型中AKI 發(fā)生率則為 32.50%［26］。 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者病理結(jié)果顯示腎臟最容易受累，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等臨床表現(xiàn)比AKI 更常見，且與其較高的病死率相關(guān)［27］。 在重度 COVID-19 病例中經(jīng)常使用腎臟替代治療（RRT），研究發(fā)現(xiàn) 20%的 COVID-19 危重型患者接受RRT 治療，合并 AKI 的COVID-19 患者在出院時(shí)腎功能尚未完全恢復(fù)，有1/3 接受急性RRT住院的患者需要持續(xù)透析治療［28］。

2.3.2 男性激素水平異常 臨床證據(jù)顯示，大量男性COVID-19 陽性病例容易出現(xiàn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、精管退化和精子發(fā)生受損等臨床病理變化［29］。 相比于肺，COVID-19 關(guān)鍵受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）在人體腎臟中存在高水平表達(dá)，提示腎臟是 COVID-19 主要攻擊靶點(diǎn)之一［30］。 有研究發(fā)現(xiàn)，男性患者睪酮水平降低，下丘腦介導(dǎo)的促性腺激素分泌改變［28］；相比于女性，COVID-19 男性患者激素比例下降明顯，睪丸中ACE2 蛋白及其mRNA表達(dá)幾乎是體內(nèi)最高的［31-32］。 此外，生精管和間質(zhì)中的細(xì)胞均顯示出高水平 ACE2 表達(dá)［33］，這會(huì)導(dǎo)致COVID-19 男性患者腎虛表征并影響其生育功能。

在重癥和危重期，COVID-19 可廣泛危及上焦心肺、中焦脾胃及下焦腎元，從傳變路線看，病起于肺胃，既逆?zhèn)餍陌矀鞣改I元，導(dǎo)致病情加重［34］。因此，根據(jù)中醫(yī)理論可認(rèn)為腎虛是重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)之一。

3 血瘀是COVID-19 重型和危重型的病理因素

3.1 理論源泉

本次COVID-19 屬于中醫(yī)濕毒疫范疇，因感受“濕毒之邪”致病，故具有明顯的寒、濕、水飲等中醫(yī)陰邪致病的證情特征，其基本病機(jī)為濕、毒、瘀、閉［35］。中醫(yī)血瘀大致相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)凝血功能障礙或血栓形成等。 《血證論》早已記載“瘀血乘肺，咳逆喘促”和“人身氣道，不可有壅滯，內(nèi)有瘀血，則阻礙氣道，不得升降，是以壅血為咳”。

研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者常伴有呼吸困難和低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥休克、代謝性酸中毒、凝血功能障礙等［36］。 中醫(yī)無與低氧血癥相關(guān)病名，根據(jù)COVID-19 低氧血癥患者的臨床表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)喘證、心悸等范疇，病機(jī)可能與肺虛、血瘀等因素有關(guān)。 中醫(yī)認(rèn)為，氣是推動(dòng)和調(diào)控臟腑功能活動(dòng)的動(dòng)力，氣虛則臟腑功能減弱，肺氣虛則短氣、胸悶，心氣虛則心悸；氣行則血行，氣虛無力則可致血瘀，而COVID-19 患者低氧血癥的紫紺癥狀可認(rèn)為是肺虛血瘀的典型表現(xiàn)。 “心痹者，脈不通，暴上氣而喘”，血瘀可導(dǎo)致喘證，說明血瘀是重型和危重型COVID-19 低氧血癥病理狀態(tài)的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)之一。

3.2 凝血功能障礙

臨床研究表明，71%的COVID-19 患者血液中出現(xiàn)小血栓，達(dá)到彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）診斷標(biāo)準(zhǔn)［37］，體現(xiàn)了中醫(yī)血瘀表征，其重型患者可快速進(jìn)展為出凝血功能障礙，這是導(dǎo)致COVID-19 重型患者死亡的重要原因之一［38］。 宋景春等［39］發(fā)現(xiàn)重型和危重型COVID-19 患者大都存在凝血功能紊亂。 全身多臟器功能損害，甚至凝血功能障礙可能是COVID-19引起全身性微循環(huán)障礙的結(jié)果，炎癥因子風(fēng)暴、兒茶酚胺風(fēng)暴等主要因素也參與其發(fā)病過程［40］。 亦有研究報(bào)道，COVID-19 住院患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（VTE）的概率為25%，而ICU 重型和危重型COVID-19 患者則為 31%［41］。 COVID-19 重型患者激素類藥物使用較多，也易誘發(fā)低氧血癥，且伴有多器官衰竭、凝血功能和代謝功能障礙，容易因黑色素沉積導(dǎo)致手、足、面部等皮膚變黑［42］。 因此，對(duì) COVID-19，特別是重型和危重型患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療顯得尤為重要。

3.3 免疫反應(yīng)失調(diào)

目前，已有資料提示細(xì)胞因子風(fēng)暴是患者病情加重的重要機(jī)制，細(xì)胞因子風(fēng)暴也與SARS、禽流感等多種感染性疾病的惡化有關(guān)［43-44］。 宿主免疫反應(yīng)失調(diào)以細(xì)胞因子風(fēng)暴和淋巴細(xì)胞減少為特征，COVID-19重型和危重型患者凝血異常的程度可能與多器官功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，是其發(fā)病的重要機(jī)制之一［45］。 研究發(fā)現(xiàn)，重型 COVID-19 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高［46］，具有明顯的高凝狀態(tài)，內(nèi)源性抗凝作用減弱和纖維蛋白溶解降低，D-二聚體和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)［47］，大動(dòng)脈凝血程度增加［48］，導(dǎo)致血栓發(fā)生率偏高，而這些血栓易導(dǎo)致肺阻塞、心臟病、中風(fēng)等并發(fā)癥，常使用低分子肝素或非肝素類抗凝藥如磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班等抗凝治療［49-50］。 臨床證實(shí)，體外膜肺氧合（ECMO）在COVID-19 重型患者的穩(wěn)定和生存中起著重要作用［42］，但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用ECMO 可引起血小板破壞，影響凝血功能，激活炎癥反應(yīng)，造成嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡［51］。

4 討論

隨著COVID-19 肆虐全球，針對(duì)COVID-19 疫苗已全面接種，但尚無特效藥物治療。 重型和危重型患者多表現(xiàn)為正虛邪戀，以氣虛為核心病機(jī)，或肺脾腎氣虛，或氣陰兩虛，或氣虛兼痰濁、血瘀，結(jié)合臨床研究可看到腎虛的病機(jī)特點(diǎn)和血瘀的病理狀態(tài)貫穿于其中，相互交織出現(xiàn)，往往腎虛是本，血瘀是標(biāo)，腎虛為因，血瘀為果；反過來，瘀血又構(gòu)成新的致病因素，從多方面加重腎虛的程度。 腎虛和血瘀是各種慢性疾病與人體衰老的共性病理表現(xiàn)和基礎(chǔ)。 有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，COVID-19 重型患者常見腎衰竭，且透析機(jī)易被血液凝塊阻塞，而急性腎損傷等可能造成永久性、不可逆轉(zhuǎn)的傷害［52］。

目前，國(guó)內(nèi)多省市COVID-19 的中醫(yī)藥治療率為90%以上，獲得了顯著的臨床成效和良好的安全評(píng)價(jià)，且大量網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，多種中藥抗疫復(fù)方具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的抗病毒機(jī)制［53-54］。有報(bào)道顯示，中藥血必凈可通過防止細(xì)胞因子風(fēng)暴和抗血栓功能，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，防止過度凝血和微血栓形成，與西藥聯(lián)合治療重型、危重型COVID-19，可提高治愈出院率，減少重癥轉(zhuǎn)危重癥的發(fā)生［55-56］。

基于國(guó)家和各省市自治區(qū)COVID-19 臨床診療中的中醫(yī)藥路徑方案，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療COVID-19 的病機(jī)分析、臨床用藥、愈后康復(fù)等過程多從溫病和瘟疫等經(jīng)典理論入手，而從腎虛和血瘀角度探討重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)病機(jī)研究比較少見。 綜上所述，明確腎虛和血瘀是重型、危重型COVID-19 的病機(jī)和病理狀態(tài)，為進(jìn)一步豐富和完善重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)診斷、用藥治療、預(yù)后特點(diǎn)等方面提供參考。