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    血液吸附治療在體外循環(huán)中的應(yīng)用

    2022-11-25 02:32:40釗,寶
    中國(guó)體外循環(huán)雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:毒血癥乳酸炎性

    王 釗,寶 玉

    心肺轉(zhuǎn)流(cardiopulmonary bypass,CPB)技術(shù)常引起心臟術(shù)后患者全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS),Mac Callum等對(duì)2 764名接受心臟手術(shù)患者的調(diào)查顯示,術(shù)后24 h內(nèi)SIRS發(fā)生率高達(dá)96.2%[1],近年來(lái)隨著外科技術(shù)提高和材料的改進(jìn),該比例有所下降,在不同研究機(jī)構(gòu)中報(bào)道SIRS的發(fā)生率約為20%~40%[2-3]。嚴(yán)重的SIRS可導(dǎo)致膿毒血癥與術(shù)后各器官并發(fā)癥密切相關(guān),包括血管麻痹綜合征(vasoplegia syndrome,VS)、急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、亞臨床心肌損傷和肝功能異常等[4]。

    CPB術(shù)后發(fā)生SIRS與其他炎癥反應(yīng)過(guò)程一樣,可以通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和血小板等釋放大量的炎性因子而引起一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)CPB術(shù)中還存在內(nèi)毒血癥、缺血再灌注損傷、血管內(nèi)皮通透性增高等其他因素,使得機(jī)體難以維持自身免疫平衡狀態(tài),持續(xù)增高的炎性因子加劇了上述損傷,對(duì)CPB術(shù)后患者預(yù)后造成不良影響。因此只有針對(duì)多種炎癥途徑的有效干預(yù)措施才能為臨床預(yù)后帶來(lái)益處[5]。

    血液吸附(hemoadsorption,HA)是一項(xiàng)安全可行的血液治療技術(shù),能在免疫炎癥失衡狀態(tài)的疾病中取得良好的療效。目前,文獻(xiàn)報(bào)道常用于心臟手術(shù)中的HA裝置包括CytoSorb、HA380。CytoSorb由表面覆蓋聚乙烯吡咯烷酮涂層的苯乙烯-二乙烯基苯多孔微球組成,能清除5~60 kDa的中分子量范圍內(nèi)的物質(zhì)。自2011年起在歐洲獲得批準(zhǔn)上市,目前已被應(yīng)用于膿毒血癥、腎臟衰竭、危急重癥、心臟手術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域[6-8]。HA380是國(guó)內(nèi)專(zhuān)為患有心臟病的危重患者進(jìn)行體外血液凈化治療而設(shè)計(jì)的,該裝置采用苯乙烯-二乙烯苯樹(shù)脂作為吸附材料,可吸附分子量為10~60 kDa的物質(zhì),具有吸附速率快、容量大的特點(diǎn)[9]。CytoSorb與HA380具有良好的生物相容性和安全性,在心臟術(shù)中和術(shù)后使用時(shí)與不良事件發(fā)生率增加無(wú)關(guān),沒(méi)有導(dǎo)致機(jī)械性溶血,對(duì)血小板無(wú)影響,同時(shí)也沒(méi)有發(fā)生需要治療的凝血功能障礙[10-12],因此HA治療裝置在臨床應(yīng)用中是安全可行的。目前已有的文獻(xiàn)報(bào)道中建議HA治療應(yīng)在炎癥產(chǎn)生時(shí)盡早使用,可對(duì)患者產(chǎn)生最大的治療效益[13]。

    1 血液吸附治療的作用

    HA裝置在心臟術(shù)中可連接在CPB旁路,術(shù)后可單獨(dú)或與連續(xù)腎臟替代(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療連用[13]。文獻(xiàn)報(bào)道HA在心臟手術(shù)中主要作用如下:①對(duì)炎性因子的清除作用;②對(duì)減少血管活性藥物使用和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用;③其他:對(duì)血漿游離血紅蛋白(plasma-free hemoglobin,pfHb)的清除及對(duì)血清乳酸的影響作用。

    1.1 對(duì)炎性因子的清除作用促炎性細(xì)胞因子水平升高通常與心臟手術(shù)后的負(fù)性結(jié)局相關(guān),廣泛的研究報(bào)道CPB術(shù)后升高的炎性因子主要為白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1 IL-6,IL-8,IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、TNF-β,其他常見(jiàn)的炎性介質(zhì)包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等。在一系列對(duì)感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)患者的觀察性研究中顯示術(shù)中HA治療能使IL-6、IL-8在術(shù)后24 h內(nèi)下降,并維持在一個(gè)較低范圍內(nèi)[14-15]。而在術(shù)中和術(shù)后連續(xù)使用HA可以使感染程度更重的IE患者在ICU期間炎性因子平穩(wěn)降低,可改善CPB術(shù)后合并AKI患者的預(yù)后[16]。對(duì)于非IE瓣膜手術(shù)的患者,HA治療也有良好的療效,在HA治療組中IL-6,IL-8,IL-10顯著降低,通過(guò)廣義估計(jì)方程(generalized estimating equation,GEE)模型觀察發(fā)現(xiàn)IL-6,IL-10在HA治療組和對(duì)照組間具有顯著差異性[17],HA對(duì)減低炎性因子水平有效果[14-17]。但是,HA治療在CPB中對(duì)炎癥參數(shù)的影響研究結(jié)果并不一致。兩項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道在術(shù)中使用Cytosorb進(jìn)行HA治療與對(duì)照組相比,IL-6、IL-8、CRP、PCT等各項(xiàng)結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,認(rèn)為HA治療對(duì)降低CPB術(shù)后炎性因子水平并無(wú)實(shí)際效用。因此,不建議在常規(guī)心臟手術(shù)中使用HA治療[18,10]。另外兩項(xiàng)病例對(duì)照研究中顯示在HA治療組中CRP、PCT炎癥參數(shù)有更快恢復(fù)的趨勢(shì),認(rèn)為HA治療可能對(duì)改善CPB術(shù)后炎癥狀態(tài)有益處,但這些炎癥參數(shù)在HA治療組和對(duì)照組間并無(wú)差異[19-20]。綜合各篇報(bào)道,分析結(jié)果差異的原因可能有如下幾點(diǎn):①HA作用具有炎性因子濃度負(fù)荷,Bernardi等[18]的研究中IL水平在術(shù)前和術(shù)后都處于較低范圍,監(jiān)測(cè)到的最高IL-6水平小于200 ng/L,而在Trager[15]研究中IE患者基線IL-6和IL-8水平分別在500~10 000 ng/L之間和50~1 000 ng/L之間。②CPB引起的細(xì)胞因子激活是不均勻的,不同手術(shù)類(lèi)型的患者具有個(gè)體差異性,在IE、風(fēng)濕性瓣膜疾病,合并有腎損傷、肝損傷的心臟病患者中HA似乎能取得更佳效果;③目前各篇報(bào)道的病例數(shù)都較少,需要進(jìn)行更大范圍的隨機(jī)對(duì)照研究,來(lái)明確HA對(duì)炎性因子的清除作用。

    1.2 對(duì)減少血管活性藥物和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用CPB術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是多種因素共同作用的結(jié)果,在心功能逐漸恢復(fù)的情況下,仍然有部分患者出現(xiàn)血管擴(kuò)張,血壓持續(xù)降低的癥狀,此時(shí)通常需要大量的血管活性藥物的支持,通過(guò)監(jiān)測(cè)全身血管阻力(systemic vascular resistance,SVR)、心指數(shù)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)等指標(biāo),可診斷VS。目前研究表明,VS在CPB術(shù)中和術(shù)后均可發(fā)生,其機(jī)制與CPB導(dǎo)致的SIRS密切相關(guān)[21]。與炎性因子的清除不同,HA治療在大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中都呈現(xiàn)出一個(gè)良好的結(jié)果,即能夠穩(wěn)定術(shù)后患者血流動(dòng)力參數(shù),減少血管活性藥物的使用。Haidari等[20]評(píng)估了二尖瓣受累IE患者術(shù)后24 h內(nèi)的SVR,與對(duì)照組相比HA治療組中SVR術(shù)后升高更加明顯;去甲腎上腺素和腎上腺素的用量也相應(yīng)的減少,組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。He等[17]研究顯示HA治療組的MAP值在術(shù)后6 h,24 h恢復(fù)更高,通過(guò)GEE模型比對(duì)兩組間的MAP變化存在顯著差異,認(rèn)為HA治療有利于CPB術(shù)后患者恢復(fù)穩(wěn)定的血壓。另外在IE的各項(xiàng)報(bào)道中,一致認(rèn)為HA治療能夠減少I(mǎi)E術(shù)后患者在ICU中兒茶酚胺(catecholamines,CA)的使用劑量以及時(shí)間。Trager的報(bào)道中在停止使用CA藥物后,患者的血流動(dòng)力學(xué)能持續(xù)穩(wěn)定,沒(méi)有出現(xiàn)低血壓復(fù)發(fā)的病例。作者認(rèn)為,細(xì)胞因子水平的降低與術(shù)中和術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的穩(wěn)定平行、CA藥物支持的減少和MAP的增加表明HA治療有利于穩(wěn)定IE術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況[14-15]。

    1.3 其他作用

    1.3.1 對(duì)pfHb的清除作用 在CPB期間,負(fù)壓抽吸、血液稀釋不足以及血液通過(guò)人工血液回路引起的剪切應(yīng)力都可導(dǎo)致紅細(xì)胞損傷和溶血,致使循環(huán)pfHb水平升高。當(dāng)pfHb水平超過(guò)自身清除能力就可引起補(bǔ)體系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)激活,通過(guò)直接毒性作用和間接作用導(dǎo)致CPB術(shù)后患者多個(gè)器官功能損傷[22]。Gleason等[23]在擇期心臟手術(shù)患者中使用兩個(gè)并行的CytoSorb裝置,證實(shí)HA治療能夠降低pfHb濃度。尤其是在接受聯(lián)合瓣膜置換或二次瓣膜手術(shù)的患者中,隨著CPB時(shí)間的延長(zhǎng),pfHb在治療組中下降明顯低于對(duì)照組,組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    1.3.2 對(duì)血清乳酸的影響 血清乳酸是監(jiān)測(cè)體內(nèi)代謝的重要指標(biāo),與心臟術(shù)后患者的預(yù)后密切相關(guān)[24]。乳酸清除率能夠反映血清乳酸生成與分解的動(dòng)態(tài)變化,臨床上常與其他指標(biāo)聯(lián)用評(píng)估危重癥患者的預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性研究中報(bào)道HA治療能顯著提高難治性膿毒血癥休克患者的乳酸清除率。該研究中使用了CytoSorb聯(lián)合CRRT作為HA治療方式,由于血清乳酸是小分子水溶性陰離子,CytoSorb本身對(duì)其影響極小,因此HA是否通過(guò)改善機(jī)體自身的乳酸代謝途徑來(lái)降低血清乳酸水平還需進(jìn)一步探究[25]。但目前,心臟手術(shù)的相關(guān)報(bào)道中尚未觀察到血清乳酸在HA治療和對(duì)照組間的差異性。

    2 HA治療對(duì)CPB術(shù)后患者預(yù)后的影響

    感染是心臟手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥,嚴(yán)重的SIRS常使患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng),增加ICU住院天數(shù),最終與患者術(shù)后死亡率相關(guān)[26]。有研究比較了術(shù)中單獨(dú)使用HA治療與術(shù)中加術(shù)后連用HA治療兩組IE患者的預(yù)后,盡管第二組的患者感染程度更重,ICU住院時(shí)間較長(zhǎng),但第二組與第一組患者相比ICU以及90天存活率相同。作者認(rèn)為,HA在術(shù)后持續(xù)治療能改善IE合并AKI患者的預(yù)后[16]。另外,在針對(duì)二尖瓣受累IE患者進(jìn)行病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn),術(shù)中接受HA治療的患者,僅有5例在術(shù)后發(fā)生膿毒血癥且經(jīng)治療后全部存活,而對(duì)照組共有11例發(fā)生膿毒血癥,其中5例死亡。研究指出心臟術(shù)中使用HA治療可降低該人群術(shù)后膿毒血癥發(fā)病率及膿毒血癥相關(guān)死亡率[20]。除IE患者外,心臟移植的研究中也表明HA治療可使移植術(shù)后患者行CRRT的頻率降低,縮短了機(jī)械通氣和ICU住院的時(shí)間[19]。與上述研究一致,國(guó)內(nèi)報(bào)道HA治療組的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間相對(duì)較短,并且與對(duì)照組相比,HA治療組降低了術(shù)后肝酶指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)以及血清肌酐,表明HA治療對(duì)改善術(shù)后肝腎功能有益[17]。然而,在Bernardi和Poli的兩篇小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中指出HA治療對(duì)患者的預(yù)后沒(méi)有影響,其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、AKI發(fā)生率以及30天死亡率,這些方面在治療組和對(duì)照組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異[10,18]。因此,HA治療對(duì)CPB術(shù)后的影響是需要被進(jìn)一步研究討論的,Redant等[27]建議在術(shù)前就有SIRS高風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用HA治療,也許能夠取得良好的效果,如IE患者、敗血癥或手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的復(fù)雜心臟手術(shù)。

    3 展望

    為了驗(yàn)證HA聯(lián)合CPB技術(shù)是否能真正地減少CPB術(shù)后SIRS的發(fā)生率,改善患者的預(yù)后。不同國(guó)家的臨床中心正在從HA的幾個(gè)重要作用方面開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),包括心臟手術(shù)期間使用CytoSorb對(duì)術(shù)后AKI、住院時(shí)間和死亡率的影響[28]。同時(shí)針對(duì)IE患者,通過(guò)評(píng)估其術(shù)后炎性介質(zhì)、血漿游離DNA、序灌器官衰竭評(píng)分及30 d內(nèi)死亡率,觀察CytoSorb在IE術(shù)后人群中的療效[29]。另外,考慮到深低溫停循環(huán)能加劇術(shù)后炎癥并對(duì)手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響,我國(guó)學(xué)者對(duì)急性A型主動(dòng)脈夾層使用HA380,觀察對(duì)比炎性因子、凝血參數(shù)、血液制品用量、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥和全因死亡率等在HA治療組和對(duì)照組之間的差異[30],以期證實(shí)HA用于心臟手術(shù)的實(shí)際效用。

    目前僅有極少數(shù)研究報(bào)道CPB聯(lián)合HA能帶來(lái)不良的預(yù)后[31],大多數(shù)研究中心認(rèn)為常用的兩種CPB聯(lián)合HA裝置(CytoSorb、HA380)都具有良好的生物相容性和安全性,但仍需注意到HA對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療下各類(lèi)藥物(肝素、抗生素、抗凝藥物)的影響參考[32-34]。迄今為止,CPB期間使用白細(xì)胞過(guò)濾、內(nèi)毒素吸附、超濾等方法清除炎性因子,但在改善臨床結(jié)果方面未顯示出顯著效果[4],CPB聯(lián)合HA治療是一種新的技術(shù)手段,其在心臟手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值仍需被進(jìn)一步的研究。

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