血液吸附治療在體外循環(huán)中的應(yīng)用

王 釗，寶 玉

心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）技術(shù)常引起心臟術(shù)后患者全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome SIRS），Mac Callum等對(duì)2 764名接受心臟手術(shù)患者的調(diào)查顯示，術(shù)后24 h內(nèi)SIRS發(fā)生率高達(dá)96.2%［1］，近年來(lái)隨著外科技術(shù)提高和材料的改進(jìn)，該比例有所下降，在不同研究機(jī)構(gòu)中報(bào)道SIRS的發(fā)生率約為20%～40%［2-3］。嚴(yán)重的SIRS可導(dǎo)致膿毒血癥與術(shù)后各器官并發(fā)癥密切相關(guān)，包括血管麻痹綜合征（vasoplegia syndrome，VS）、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、亞臨床心肌損傷和肝功能異常等［4］。

CPB術(shù)后發(fā)生SIRS與其他炎癥反應(yīng)過(guò)程一樣，可以通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和血小板等釋放大量的炎性因子而引起一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)CPB術(shù)中還存在內(nèi)毒血癥、缺血再灌注損傷、血管內(nèi)皮通透性增高等其他因素，使得機(jī)體難以維持自身免疫平衡狀態(tài)，持續(xù)增高的炎性因子加劇了上述損傷，對(duì)CPB術(shù)后患者預(yù)后造成不良影響。因此只有針對(duì)多種炎癥途徑的有效干預(yù)措施才能為臨床預(yù)后帶來(lái)益處［5］。

血液吸附（hemoadsorption，HA）是一項(xiàng)安全可行的血液治療技術(shù)，能在免疫炎癥失衡狀態(tài)的疾病中取得良好的療效。目前，文獻(xiàn)報(bào)道常用于心臟手術(shù)中的HA裝置包括CytoSorb、HA380。CytoSorb由表面覆蓋聚乙烯吡咯烷酮涂層的苯乙烯-二乙烯基苯多孔微球組成，能清除5～60 kDa的中分子量范圍內(nèi)的物質(zhì)。自2011年起在歐洲獲得批準(zhǔn)上市，目前已被應(yīng)用于膿毒血癥、腎臟衰竭、危急重癥、心臟手術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域［6-8］。HA380是國(guó)內(nèi)專(zhuān)為患有心臟病的危重患者進(jìn)行體外血液凈化治療而設(shè)計(jì)的，該裝置采用苯乙烯-二乙烯苯樹(shù)脂作為吸附材料，可吸附分子量為10～60 kDa的物質(zhì)，具有吸附速率快、容量大的特點(diǎn)［9］。CytoSorb與HA380具有良好的生物相容性和安全性，在心臟術(shù)中和術(shù)后使用時(shí)與不良事件發(fā)生率增加無(wú)關(guān)，沒(méi)有導(dǎo)致機(jī)械性溶血，對(duì)血小板無(wú)影響，同時(shí)也沒(méi)有發(fā)生需要治療的凝血功能障礙［10-12］，因此HA治療裝置在臨床應(yīng)用中是安全可行的。目前已有的文獻(xiàn)報(bào)道中建議HA治療應(yīng)在炎癥產(chǎn)生時(shí)盡早使用，可對(duì)患者產(chǎn)生最大的治療效益［13］。

1 血液吸附治療的作用

HA裝置在心臟術(shù)中可連接在CPB旁路，術(shù)后可單獨(dú)或與連續(xù)腎臟替代（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療連用［13］。文獻(xiàn)報(bào)道HA在心臟手術(shù)中主要作用如下：①對(duì)炎性因子的清除作用；②對(duì)減少血管活性藥物使用和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用；③其他：對(duì)血漿游離血紅蛋白（plasma-free hemoglobin，pfHb）的清除及對(duì)血清乳酸的影響作用。

1.1 對(duì)炎性因子的清除作用促炎性細(xì)胞因子水平升高通常與心臟手術(shù)后的負(fù)性結(jié)局相關(guān)，廣泛的研究報(bào)道CPB術(shù)后升高的炎性因子主要為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1 IL-6，IL-8，IL-10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β，其他常見(jiàn)的炎性介質(zhì)包括C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等。在一系列對(duì)感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）患者的觀察性研究中顯示術(shù)中HA治療能使IL-6、IL-8在術(shù)后24 h內(nèi)下降，并維持在一個(gè)較低范圍內(nèi)［14-15］。而在術(shù)中和術(shù)后連續(xù)使用HA可以使感染程度更重的IE患者在ICU期間炎性因子平穩(wěn)降低，可改善CPB術(shù)后合并AKI患者的預(yù)后［16］。對(duì)于非IE瓣膜手術(shù)的患者，HA治療也有良好的療效，在HA治療組中IL-6，IL-8，IL-10顯著降低，通過(guò)廣義估計(jì)方程（generalized estimating equation，GEE）模型觀察發(fā)現(xiàn)IL-6，IL-10在HA治療組和對(duì)照組間具有顯著差異性［17］，HA對(duì)減低炎性因子水平有效果［14-17］。但是，HA治療在CPB中對(duì)炎癥參數(shù)的影響研究結(jié)果并不一致。兩項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道在術(shù)中使用Cytosorb進(jìn)行HA治療與對(duì)照組相比，IL-6、IL-8、CRP、PCT等各項(xiàng)結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為HA治療對(duì)降低CPB術(shù)后炎性因子水平并無(wú)實(shí)際效用。因此，不建議在常規(guī)心臟手術(shù)中使用HA治療［18，10］。另外兩項(xiàng)病例對(duì)照研究中顯示在HA治療組中CRP、PCT炎癥參數(shù)有更快恢復(fù)的趨勢(shì)，認(rèn)為HA治療可能對(duì)改善CPB術(shù)后炎癥狀態(tài)有益處，但這些炎癥參數(shù)在HA治療組和對(duì)照組間并無(wú)差異［19-20］。綜合各篇報(bào)道，分析結(jié)果差異的原因可能有如下幾點(diǎn)：①HA作用具有炎性因子濃度負(fù)荷，Bernardi等［18］的研究中IL水平在術(shù)前和術(shù)后都處于較低范圍，監(jiān)測(cè)到的最高IL-6水平小于200 ng/L，而在Trager［15］研究中IE患者基線IL-6和IL-8水平分別在500～10 000 ng/L之間和50～1 000 ng/L之間。②CPB引起的細(xì)胞因子激活是不均勻的，不同手術(shù)類(lèi)型的患者具有個(gè)體差異性，在IE、風(fēng)濕性瓣膜疾病，合并有腎損傷、肝損傷的心臟病患者中HA似乎能取得更佳效果；③目前各篇報(bào)道的病例數(shù)都較少，需要進(jìn)行更大范圍的隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)明確HA對(duì)炎性因子的清除作用。

1.2 對(duì)減少血管活性藥物和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用CPB術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是多種因素共同作用的結(jié)果，在心功能逐漸恢復(fù)的情況下，仍然有部分患者出現(xiàn)血管擴(kuò)張，血壓持續(xù)降低的癥狀，此時(shí)通常需要大量的血管活性藥物的支持，通過(guò)監(jiān)測(cè)全身血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）、心指數(shù)、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）等指標(biāo)，可診斷VS。目前研究表明，VS在CPB術(shù)中和術(shù)后均可發(fā)生，其機(jī)制與CPB導(dǎo)致的SIRS密切相關(guān)［21］。與炎性因子的清除不同，HA治療在大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中都呈現(xiàn)出一個(gè)良好的結(jié)果，即能夠穩(wěn)定術(shù)后患者血流動(dòng)力參數(shù)，減少血管活性藥物的使用。Haidari等［20］評(píng)估了二尖瓣受累IE患者術(shù)后24 h內(nèi)的SVR，與對(duì)照組相比HA治療組中SVR術(shù)后升高更加明顯；去甲腎上腺素和腎上腺素的用量也相應(yīng)的減少，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。He等［17］研究顯示HA治療組的MAP值在術(shù)后6 h，24 h恢復(fù)更高，通過(guò)GEE模型比對(duì)兩組間的MAP變化存在顯著差異，認(rèn)為HA治療有利于CPB術(shù)后患者恢復(fù)穩(wěn)定的血壓。另外在IE的各項(xiàng)報(bào)道中，一致認(rèn)為HA治療能夠減少I(mǎi)E術(shù)后患者在ICU中兒茶酚胺（catecholamines，CA）的使用劑量以及時(shí)間。Trager的報(bào)道中在停止使用CA藥物后，患者的血流動(dòng)力學(xué)能持續(xù)穩(wěn)定，沒(méi)有出現(xiàn)低血壓復(fù)發(fā)的病例。作者認(rèn)為，細(xì)胞因子水平的降低與術(shù)中和術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的穩(wěn)定平行、CA藥物支持的減少和MAP的增加表明HA治療有利于穩(wěn)定IE術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況［14-15］。

1.3 其他作用

1.3.1 對(duì)pfHb的清除作用 在CPB期間，負(fù)壓抽吸、血液稀釋不足以及血液通過(guò)人工血液回路引起的剪切應(yīng)力都可導(dǎo)致紅細(xì)胞損傷和溶血，致使循環(huán)pfHb水平升高。當(dāng)pfHb水平超過(guò)自身清除能力就可引起補(bǔ)體系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)激活，通過(guò)直接毒性作用和間接作用導(dǎo)致CPB術(shù)后患者多個(gè)器官功能損傷［22］。Gleason等［23］在擇期心臟手術(shù)患者中使用兩個(gè)并行的CytoSorb裝置，證實(shí)HA治療能夠降低pfHb濃度。尤其是在接受聯(lián)合瓣膜置換或二次瓣膜手術(shù)的患者中，隨著CPB時(shí)間的延長(zhǎng)，pfHb在治療組中下降明顯低于對(duì)照組，組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3.2 對(duì)血清乳酸的影響 血清乳酸是監(jiān)測(cè)體內(nèi)代謝的重要指標(biāo)，與心臟術(shù)后患者的預(yù)后密切相關(guān)［24］。乳酸清除率能夠反映血清乳酸生成與分解的動(dòng)態(tài)變化，臨床上常與其他指標(biāo)聯(lián)用評(píng)估危重癥患者的預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性研究中報(bào)道HA治療能顯著提高難治性膿毒血癥休克患者的乳酸清除率。該研究中使用了CytoSorb聯(lián)合CRRT作為HA治療方式，由于血清乳酸是小分子水溶性陰離子，CytoSorb本身對(duì)其影響極小，因此HA是否通過(guò)改善機(jī)體自身的乳酸代謝途徑來(lái)降低血清乳酸水平還需進(jìn)一步探究［25］。但目前，心臟手術(shù)的相關(guān)報(bào)道中尚未觀察到血清乳酸在HA治療和對(duì)照組間的差異性。

2 HA治療對(duì)CPB術(shù)后患者預(yù)后的影響

感染是心臟手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重的SIRS常使患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，增加ICU住院天數(shù)，最終與患者術(shù)后死亡率相關(guān)［26］。有研究比較了術(shù)中單獨(dú)使用HA治療與術(shù)中加術(shù)后連用HA治療兩組IE患者的預(yù)后，盡管第二組的患者感染程度更重，ICU住院時(shí)間較長(zhǎng)，但第二組與第一組患者相比ICU以及90天存活率相同。作者認(rèn)為，HA在術(shù)后持續(xù)治療能改善IE合并AKI患者的預(yù)后［16］。另外，在針對(duì)二尖瓣受累IE患者進(jìn)行病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中接受HA治療的患者，僅有5例在術(shù)后發(fā)生膿毒血癥且經(jīng)治療后全部存活，而對(duì)照組共有11例發(fā)生膿毒血癥，其中5例死亡。研究指出心臟術(shù)中使用HA治療可降低該人群術(shù)后膿毒血癥發(fā)病率及膿毒血癥相關(guān)死亡率［20］。除IE患者外，心臟移植的研究中也表明HA治療可使移植術(shù)后患者行CRRT的頻率降低，縮短了機(jī)械通氣和ICU住院的時(shí)間［19］。與上述研究一致，國(guó)內(nèi)報(bào)道HA治療組的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間相對(duì)較短，并且與對(duì)照組相比，HA治療組降低了術(shù)后肝酶指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）以及血清肌酐，表明HA治療對(duì)改善術(shù)后肝腎功能有益［17］。然而，在Bernardi和Poli的兩篇小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中指出HA治療對(duì)患者的預(yù)后沒(méi)有影響，其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、AKI發(fā)生率以及30天死亡率，這些方面在治療組和對(duì)照組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異［10，18］。因此，HA治療對(duì)CPB術(shù)后的影響是需要被進(jìn)一步研究討論的，Redant等［27］建議在術(shù)前就有SIRS高風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用HA治療，也許能夠取得良好的效果，如IE患者、敗血癥或手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的復(fù)雜心臟手術(shù)。

3 展望

為了驗(yàn)證HA聯(lián)合CPB技術(shù)是否能真正地減少CPB術(shù)后SIRS的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。不同國(guó)家的臨床中心正在從HA的幾個(gè)重要作用方面開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括心臟手術(shù)期間使用CytoSorb對(duì)術(shù)后AKI、住院時(shí)間和死亡率的影響［28］。同時(shí)針對(duì)IE患者，通過(guò)評(píng)估其術(shù)后炎性介質(zhì)、血漿游離DNA、序灌器官衰竭評(píng)分及30 d內(nèi)死亡率，觀察CytoSorb在IE術(shù)后人群中的療效［29］。另外，考慮到深低溫停循環(huán)能加劇術(shù)后炎癥并對(duì)手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，我國(guó)學(xué)者對(duì)急性A型主動(dòng)脈夾層使用HA380，觀察對(duì)比炎性因子、凝血參數(shù)、血液制品用量、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥和全因死亡率等在HA治療組和對(duì)照組之間的差異［30］，以期證實(shí)HA用于心臟手術(shù)的實(shí)際效用。

目前僅有極少數(shù)研究報(bào)道CPB聯(lián)合HA能帶來(lái)不良的預(yù)后［31］，大多數(shù)研究中心認(rèn)為常用的兩種CPB聯(lián)合HA裝置（CytoSorb、HA380）都具有良好的生物相容性和安全性，但仍需注意到HA對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療下各類(lèi)藥物（肝素、抗生素、抗凝藥物）的影響參考［32-34］。迄今為止，CPB期間使用白細(xì)胞過(guò)濾、內(nèi)毒素吸附、超濾等方法清除炎性因子，但在改善臨床結(jié)果方面未顯示出顯著效果［4］，CPB聯(lián)合HA治療是一種新的技術(shù)手段，其在心臟手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值仍需被進(jìn)一步的研究。