造影劑相關(guān)急性腎損傷的研究進(jìn)展

邵 柳，王雪芹，鐘婷婷，黎新慎，袁建國

(1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普通內(nèi)科，重慶 400000；2.綿陽市第三人民醫(yī)院/四川省精神衛(wèi)生中心介入診療中心，四川 綿陽 621000)

造影劑相關(guān)急性腎損傷(contrast-associated acute kidney injury，CA-AKI)、藥物毒性腎損傷和灌注不足性腎損傷并稱為三大醫(yī)源性腎損傷，其中CA-AKI的發(fā)病率一直居高不下，對于CA-AKI的診斷和治療研究也從未停止。20世紀(jì)70年代，研究者們對腎病患者進(jìn)行靜脈腎盂造影時發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)等不良反應(yīng)發(fā)生率與高劑量造影劑密切相關(guān)，CA-AKI也由此被報道并逐漸被熟知[1-2]。CA-AKI是指造影劑血管內(nèi)給藥后腎功能下降，大部分患者血清肌酐在給藥后2～3 d達(dá)到峰值，并在1～3周內(nèi)恢復(fù)到基線值，但也有部分患者腎功能無法恢復(fù)而轉(zhuǎn)為慢性腎病，且CA-AKI的發(fā)生與原發(fā)性腎疾病患者病死率的升高密切相關(guān)[2]。CA-AKI是造影劑使用后的常見并發(fā)癥，在腎功能正常患者中的發(fā)生率為10%，而在老年人、糖尿病患者及腎毒性藥物使用人群中的發(fā)生率為25%～50%[3]。大多數(shù)CA-AKI患者癥狀不明顯，因而難以被發(fā)現(xiàn)，但部分患者CA-AKI可能造成嚴(yán)重腎功能損害，引起少尿，嚴(yán)重時需要透析治療，病死率也相應(yīng)上升[4]。隨著造影劑的普遍使用，CA-AKI的潛在風(fēng)險也相應(yīng)增加，CA-AKI常導(dǎo)致慢性腎病的發(fā)生和進(jìn)展，造成巨大的疾病負(fù)擔(dān)[5]。因此，研究CA-AKI早期的檢測方法及有效的治療手段具有重要的臨床意義。

1 CA-AKI的病理生理機(jī)制

CA-AKI的主要病理生理機(jī)制為血流動力學(xué)紊亂、直接腎損傷和間接腎損傷，以上三要素相互關(guān)聯(lián)，共同作用于急性腎小管壞死[4]。其中血流動力學(xué)紊亂機(jī)制主要表現(xiàn)為造影劑引起腎髓質(zhì)和腎皮質(zhì)血流異常分布[6]。直接腎損傷機(jī)制主要表現(xiàn)為造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，通過破壞細(xì)胞膜，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平，激活促凋亡的未折疊蛋白反應(yīng)，降低ATP水平并抑制PI3K/AKT/mTOR軸，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡、壞死和脫落，從而造成腎小管堵塞和腎功能下降。間接腎損傷機(jī)制與缺血性損傷有關(guān)，造影劑改變腎血管血液動力學(xué)后，內(nèi)皮素等血管收縮因子與一氧化氮等血管舒張因子分泌失衡，腎血管一過性舒張，隨后持續(xù)性收縮，腎缺血缺氧，而腎髓質(zhì)相對腎皮質(zhì)更易發(fā)生缺氧損傷，從而引起滲透壓梯度破壞和尿液濃縮功能障礙[7]。造影劑通過作用于腎管狀結(jié)構(gòu)和血管內(nèi)皮，引發(fā)腎灌注不足和缺氧損害是CA-AKI的主要致病機(jī)制。

2 CA-AKI的檢測指標(biāo)

血清肌酐水平為造影劑應(yīng)用后腎功能變化檢測的敏感指標(biāo)[8]。根據(jù)血清肌酐可計(jì)算腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)估算值，GFR估算值低于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1則認(rèn)為腎功能不適合常規(guī)給予造影劑[4]；GFR估算值低于30 mL·min-1·(1.73 m2)-1則為高?；颊?，可進(jìn)行預(yù)防性靜脈擴(kuò)容等治療[9]。世界腎疾病改善組織提出了基于血清肌酐水平的CA-AKI定義[10]，即應(yīng)用造影劑后7 d內(nèi)血清肌酐相比基線水平增長≥1.5倍，48 h內(nèi)血清肌酐水平至少升高0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)，或6 h內(nèi)持續(xù)尿量低于0.5 mL·kg-1·h-1。但是，血清肌酐水平易受血容量和藥物作用的影響，導(dǎo)致其對腎損傷的檢測敏感性高而特異性低[10]。因此，未來CA-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會納入聯(lián)合指標(biāo)，包括基于血氧監(jiān)測的腎BOLD-MRI以及早期腎損傷標(biāo)志物胱抑素C等。

3 CA-AKI的危險因素和造影劑的規(guī)范使用

研究顯示，控制CA-AKI的危險因素有助于縮短患者住院時間，減少慢性腎病等的發(fā)生，并降低患者病死率[11]。CA-AKI的危險因素包括患者自身因素和醫(yī)源性因素。自身因素中慢性腎病為高危因素和獨(dú)立危險因素，且慢性腎病分期與CA-AKI的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[12]；有研究顯示，慢性腎病患者行冠狀動脈造影后90 d內(nèi)腎功能進(jìn)行性下降的風(fēng)險明顯上升，故此類患者不宜行常規(guī)冠狀動脈造影和冠狀動脈三維CT[13]；慢性腎病患者經(jīng)動脈給藥和造影劑使用量是繼發(fā)CA-AKI最重要的危險因素，此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎給予造影劑，以減少CA-AKI的發(fā)生[5]。ST段抬高型心肌梗死患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，發(fā)生CA-AKI的風(fēng)險增高，且合并低血壓和動脈粥樣硬化等易加重CA-AKI[14]。慢性腎病和糖尿病患者的CA-AKI發(fā)病率高達(dá)50%，尤其對于慢性腎病患者，其發(fā)生CA-AKI的風(fēng)險與腎功能障礙程度成正比。充血性心力衰竭、心肌梗死、高血壓、低血壓、低血容量、貧血、免疫功能障礙和營養(yǎng)不良均為CA-AKI發(fā)生的高危因素[4,15]。一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，應(yīng)用過造影劑的患者180 d內(nèi)再次應(yīng)用造影劑后，CA-AKI的發(fā)生率顯著上升，故認(rèn)為180 d內(nèi)再次應(yīng)用造影劑為發(fā)生CA-AKI的危險因素[15]。F?hling等[7]總結(jié)了CA-AKI的危險因素，與患者自身相關(guān)的因素包括其他因素所致的AKI、合并使用腎毒性藥物、糖尿病腎病、循環(huán)功能障礙、脫水狀態(tài)、貧血、年齡超過70歲、AKI或慢性腎疾病史、GFR降低(靜脈內(nèi)給予造影劑為GFR低于45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，動脈內(nèi)給予造影劑為GFR低于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，與醫(yī)療活動相關(guān)的因素包括大劑量造影劑、使用滲透壓或粘度過大的造影劑、多次應(yīng)用造影劑、動脈內(nèi)給予造影劑，但目前對于動脈內(nèi)給予造影劑更易致CA-AKI尚存在爭議。值得注意的是，在應(yīng)用造影劑的患者中，除造影劑外的AKI致病因素眾多，對于AKI的發(fā)生是否由造影劑直接引起尚不清楚，因此，CA-AKI研究應(yīng)盡量控制這些干擾因素，包括休克狀態(tài)、高血壓、心血管疾病、糖尿病和慢性腎病等[16]。

造影劑的規(guī)范使用對于減少CA-AKI的發(fā)生十分重要。與高滲性造影劑相比，低滲性和等滲性造影劑造成的腎損傷風(fēng)險較低[17]。單次應(yīng)用高劑量造影劑(大于350 mL或大于4 mL/kg)，或初次給藥后72 h內(nèi)重復(fù)應(yīng)用造影劑會導(dǎo)致腎損傷風(fēng)險明顯增加[8]。另外，動脈造影相對CT的腎損傷風(fēng)險更高，這是由于動脈造影會產(chǎn)生更高的血藥濃度，腎代謝負(fù)擔(dān)也相應(yīng)增加。造影劑合并腎毒性藥物的應(yīng)用也會增加CA-AKI的發(fā)生風(fēng)險[5]。得益于目前造影劑改進(jìn)、危險因素識別以及預(yù)防干預(yù)措施的逐漸完善，CA-AKI的發(fā)生率已有所降低。一項(xiàng)針對兒童患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未使用造影劑的對照組相比，CT血管造影并不會增加CA-AKI的發(fā)生率、透析率和死亡結(jié)局[18]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，靜脈注射碘化造影劑不會顯著增加AKI風(fēng)險、透析率及病死率，無論患者使用何種對比劑、是否合并糖尿病或腎功能不全，其接受CT血管造影后的透析率都僅為0.3%[19]。另一項(xiàng)薈萃分析亦顯示，急性缺血性卒中患者進(jìn)行CT檢查時，靜脈注射對比劑AKI的風(fēng)險未明顯增加[20]。研究血管造影后CA-AKI的發(fā)病率，需區(qū)分血液動力學(xué)變化、膽固醇或血栓栓塞腎動脈等其他干擾因素所引起的AKI[2]。如未能有效使用造影檢查，則可能增加誤診風(fēng)險，嚴(yán)重時會導(dǎo)致患者病情惡化[21]。合并可代償性腎功能障礙的冠心病患者以往進(jìn)行血管造影往往受限，目前有望經(jīng)過謹(jǐn)慎評估后進(jìn)行血管造影[22]。通過識別危險因素、規(guī)范使用造影劑，可在很大程度上降低CA-AKI的發(fā)生風(fēng)險。

4 CA-AKI的預(yù)防和治療

目前尚缺乏治療CA-AKI的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，預(yù)防CA-AKI的發(fā)生尤為關(guān)鍵[9]。臨床觀察到靜脈輸液擴(kuò)容具有保護(hù)作用。對于冠狀動脈造影患者，術(shù)前給予靜脈輸注生理鹽水，相對于口服補(bǔ)液方案，能夠顯著降低CA-AKI的發(fā)生率，且使用等滲生理鹽水較使用半等滲生理鹽水發(fā)生CA-AKI的風(fēng)險更低[5]。目前美國放射學(xué)會指南建議應(yīng)用造影劑前后均需靜脈輸注等滲生理鹽水(100 mL/h，血管造影前6～12 h及血管造影后4～12 h)[23]。對于門診患者和急診手術(shù)患者可采用簡化方案，于術(shù)前1～3 h和術(shù)后6 h內(nèi)靜脈輸注等滲生理鹽水[24]。靜脈輸液擴(kuò)容加用或不加用大劑量他汀類藥物、N-乙酰半胱氨酸，可能是預(yù)防CA-AKI的首選治療方法，其中大劑量他汀類藥物是指每日服用辛伐他汀40～80 mg、瑞舒伐他汀20～40 mg或阿托伐他汀40～80 mg[25]。N-乙酰半胱氨酸和他汀類藥物有助于降低CA-AKI的發(fā)生率，但其具體機(jī)制尚不明確；近年來，大量的臨床試驗(yàn)研究了N-乙酰半胱氨酸對CA-AKI的預(yù)防作用，但這些臨床試驗(yàn)與相應(yīng)的薈萃分析結(jié)果差異很大且沒有定論，故目前不推薦常規(guī)使用N-乙酰半胱氨酸預(yù)防CA-AKI或血管造影后的長期不良事件[26]。

有研究指出，圍術(shù)期口服尼可地爾可降低術(shù)后48 h內(nèi)血清肌酐和胱抑素C的增長水平，并顯著降低患者的CA-AKI發(fā)生率[3]。McCullough等[11]通過回顧心臟介入手術(shù)應(yīng)用碘化造影劑誘發(fā)的CA-AKI發(fā)現(xiàn)，使用低劑量水溶性造影劑并通過靜脈補(bǔ)液有助于降低CA-AKI的發(fā)生率。應(yīng)用他汀類藥物可降低CA-AKI的發(fā)生率并減輕其嚴(yán)重程度，而使用腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制劑則可能增加CA-AKI的發(fā)生風(fēng)險。Vanmassenhove等[27]認(rèn)為應(yīng)盡可能應(yīng)用低劑量造影劑，并根據(jù)CA-AKI的危險分層制訂相應(yīng)的預(yù)防方案。對于GFR估算值高于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的低?；颊?，推薦于注射造影劑前后12 h分別自主飲水1 L；對于無糖尿病或心衰、GFR估算值為30～60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或有糖尿病或心衰、GFR估算值為45～60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的中?；颊?，推薦于注射造影劑前2 h至注射造影劑后6 h每小時口服補(bǔ)液(1 g食鹽兌入150 mL水)；對于無糖尿病或心衰、GFR估算值低于30 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或有糖尿病或心衰、GFR估算值低于45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或合并單克隆丙種球蛋白病的患者推薦于注射造影劑前后12 h分別靜脈輸注1 L生理鹽水。

5 小結(jié)

綜上，CA-AKI主要是由造影劑的直接和間接腎毒性作用引起的腎灌注不足和缺氧損害，常導(dǎo)致慢性腎病的發(fā)生和進(jìn)展。通過識別眾多危險因素、規(guī)范使用造影劑、避免合并使用腎毒性藥物，可以在很大程度上降低CA-AKI的發(fā)生風(fēng)險，并縮短造影患者的住院周期、降低病死率和改善預(yù)后。目前CA-AKI尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，可結(jié)合糖尿病、心衰和GFR估算值對行造影患者的CA-AKI進(jìn)行危險分層，并采取相應(yīng)預(yù)防方案。目前CA-AKI常見的預(yù)防措施包括使用最低劑量的造影劑，避免在數(shù)日內(nèi)多次應(yīng)用造影劑，造影劑應(yīng)用前停用腎毒性藥物和二甲雙胍，減少照射時間，應(yīng)用不需要造影劑的替代成像方法，防治高鉀血癥和代謝性酸中毒，靜脈補(bǔ)液擴(kuò)容，預(yù)防性使用碳酸氫鹽溶液、N-乙酰半胱氨酸和維生素C；目前對于預(yù)防性使用利尿劑和活性氧清除制劑等方法尚存在爭議[4,7]。應(yīng)注意血清肌酐水平檢測對于CA-AKI的特異性較低，而早期腎損傷標(biāo)志物胱抑素C、基于血氧監(jiān)測的腎BOLD-MRI等聯(lián)合指標(biāo)有望成為CA-AKI的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，并為認(rèn)識CA-AKI提供新的視角。另外，CA-AKI的治療藥物較為缺乏，尼可地爾、N-乙酰半胱氨酸和他汀類等藥物的保護(hù)機(jī)制需要進(jìn)一步明確。由此可見，造影劑的改進(jìn)、CA-AKI檢測方法及治療藥物的開發(fā)尚存在較大的研究空間和價值。