• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    《活動性結核病患者免疫功能狀態(tài)評估和免疫治療專家共識(2021年版)》的免疫輔助治療解讀

    2022-11-25 00:36:00安慧茹吳雪瓊
    中國防癆雜志 2022年6期
    關鍵詞:活動性免疫治療抗結核

    安慧茹 吳雪瓊

    【Fundprogram】 The Special Key Project of the Medical Innovation Project of China (18CXZ028)

    結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病,其治療以化學藥物治療殺滅結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)為主。但結核病不僅是一種細菌感染性疾病,也是一種免疫性疾病[1]。宿主固有免疫應答和適應性免疫應答在結核病控制中發(fā)揮重要作用。結核病患者通常存在固有免疫和適應性免疫功能方面的異?;蛎庖吖δ艿拖耓1-2],對活動性結核病患者應用免疫制劑進行免疫干預治療是近年來研究的熱點之一。為此,中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心結核病醫(yī)學部、《中國防癆雜志》編輯委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會結核病防治分會基礎和臨床學部聯合組織專家擬定《活動性結核病患者免疫功能狀態(tài)評估和免疫治療專家共識(2021年版)》(簡稱《共識》)[3],全面介紹了抗結核免疫及結核病患者免疫異常機制,免疫治療制劑的種類和臨床應用,并提供了可供臨床借鑒的具體建議。本文就《共識》中結核病患者免疫異常因素,活動性結核病患者免疫輔助治療的概念,應用免疫制劑進行免疫干預的臨床應用及存在問題及建議等進一步解讀,供我國結核病臨床工作者參考,以適時、合理地對活動性結核病患者進行個性化的免疫干預治療,提高結核病的治療成功率、減少復發(fā)率。

    一、重視活動性結核病患者免疫異常因素

    MTB入侵機體后,免疫系統(tǒng)識別MTB抗原,誘導宿主產生固有免疫應答和適應性免疫應答,以清除MTB,發(fā)揮重要的抗結核作用。固有免疫應答是先天性免疫應答,是機體抵御病原生物入侵的第一道防線。單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等固有免疫細胞是機體固有免疫應答的重要組成部分,他們具有吞噬作用,可針對MTB入侵迅速應答產生效應分子,抵抗MTB侵襲,清除巨噬細胞內的MTB,發(fā)揮非特異性抗結核免疫防御作用[4-7]。適應性免疫應答中,由T細胞(包括CD4+和CD8+T細胞等)介導的細胞免疫應答及其產生的輔助性T細胞1(Th1)型細胞因子[如γ-干擾素(IFN-γ)和白細胞介素2(IL-2)]發(fā)揮主要的抗結核保護性免疫應答作用;而其產生的Th2型細胞因子(如IL-4、IL-5及IL-10和轉化生長因子-β)能夠抑制Th1型細胞因子介導的保護性免疫應答,促進病變進展,導致壞死、空洞形成及病灶播散。兩類細胞因子相互作用,相互制約,保持免疫應答在適當范圍內,以保障既殺滅MTB又防止免疫過度造成組織病理損傷,Th1/Th2型細胞因子失衡影響結核病的發(fā)生和發(fā)展[8-11]。B淋巴細胞和抗體介導的體液免疫應答發(fā)揮輔助的抗結核作用。機體抗結核免疫主要依賴于固有免疫和(或)適應性免疫與MTB之間的相互作用,其決定了結核病的發(fā)展及預后。如宿主存在免疫功能異常,MTB進入人體后就不能及時清除感染的MTB,導致侵入部位或全身的慢性感染;同時,MTB在組織細胞內大量增殖會引起炎癥及免疫損傷而發(fā)病。

    《共識》指出:遺傳因素、MTB誘導的免疫逃逸、導致宿主免疫功能低下的后天因素及衰老是導致抗結核免疫異常的主要因素。全球約有1/3人口感染MTB,只有5%~10%發(fā)病,而且結核病發(fā)病具有家族聚集傾向。這說明人類在抗MTB感染方面有家族遺傳傾向。近年文獻報道了較多與結核病發(fā)病相關的易感基因,如Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)基因(TLR8、TLR4、TLR9、TLR2等)差異導致機體不能很好地激活固有免疫應答以抵抗MTB入侵[12]; 巨噬細胞移動抑制因子基因差異導致單核-巨噬細胞功能異常,肺泡內巨噬細胞吞噬MTB后形成不成熟的吞噬小體,并抑制巨噬細胞活化、吞噬溶酶體成熟,使MTB在巨噬細胞內長期潛伏,隨時可能激活而導致發(fā)病[13-14];作為調理素促進吞噬作用和增強補體作用的甘露聚糖結合植物凝集素基因遺傳缺陷會導致甘露聚糖結合植物凝集素缺乏,而易使結核病感染復發(fā)[15];許多結核病的罕見和常見遺傳病因都會影響IFN-γ免疫[16],如程序性細胞凋亡1基因突變影響程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)表達,患者的淋巴細胞在分枝桿菌的刺激下只產生少量的IFN-γ,導致這些患者易患結核病[17],這些遺傳因素控制了宿主的免疫應答能力,決定了個體對MTB的抵抗力差異,也為結核病免疫輔助治療提供了理論基礎,包括重組IFN-γ的使用。肺泡巨噬細胞是機體識別、吞噬、殺滅入侵MTB的重要免疫細胞。然而MTB感染機體后,可通過自身菌體成分、產物阻斷和抑制機體的免疫應答,逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除,產生免疫逃逸,從而長期潛伏于巨噬細胞中,形成持續(xù)性感染。MTB免疫逃逸機制有:(1)MTB可以通過以下途徑抵抗巨噬細胞的殺傷作用:MTB誘導感染細胞組織蛋白酶的表達[18],阻止吞噬溶酶體的成熟,抑制吞噬體與溶酶體的融合[19],抑制巨噬細胞的凋亡[20],誘導或抑制肺泡巨噬細胞表達多種微小RNA(miRNA),調控巨噬細胞自噬過程,從而抑制巨噬細胞的自噬,增強MTB在巨噬細胞內的存活能力等[21-22]。(2)MTB通過抑制巨噬細胞的抗原遞呈作用[23]和下調巨噬細胞對IFN-γ刺激應答的敏感性[24]等抑制抗結核適應性免疫應答。(3)MTB通過宿主泛素化系統(tǒng)抑制宿主的免疫防御,誘導免疫逃逸[25]。合并各種基礎疾病(如合并艾滋病、糖尿病、塵肺病、惡性腫瘤等嚴重疾病),使用糖皮質激素、免疫抑制劑和化療藥物等細胞毒性藥物,以及營養(yǎng)不良等均會導致MTB感染者免疫功能低下。

    充分關注、綜合評估結核病患者的免疫功能,對免疫功能異?;蛉毕莸幕顒有越Y核病患者進行早期、合理的免疫輔助治療干預將提高這類患者的治愈率、病灶吸收率、痰菌陰轉率。

    二、關注抗結核免疫制劑的臨床應用現狀

    結核病的“免疫治療”,主要是應用免疫治療制劑(依據用途可分為免疫增強劑、免疫抑制劑和免疫調節(jié)劑)輔助結核病化療,以調節(jié)結核病引起的機體免疫功能低下或免疫異常,增強免疫活性,抑制不利的免疫應答和炎癥損傷,達到對機體免疫功能激活、抑制或雙向調節(jié)的作用,改變免疫應答狀況,改善免疫功能,同時減輕免疫病理性損傷。結核病的免疫輔助治療旨在提高抗結核化療的效果,包括改善結核病患者臨床癥狀、提高病灶吸收率和空洞閉合率、提高MTB清除率、縮短痰菌陰轉時間,從而有助于縮短化療療程,減少化療后復發(fā),控制結核病疫情[26]。結核病免疫輔助治療與抗腫瘤的免疫治療有著本質的區(qū)別,主要起著輔助結核病化學治療的作用,以提高療效為目的。

    《共識》通過大量文獻檢索,將已上市或進入臨床試驗階段的結核病免疫輔助治療制劑按來源分為免疫活性物質、治療性疫苗、化學制劑、免疫抑制劑、中成藥制劑等共5類。各類免疫制劑的具體作用機制,參照《共識》表4?!豆沧R》詳細列出了能檢索到已上市或正在進入臨床研究階段的各類制劑。其中,免疫活性物質含細胞因子[含重組人γ-干擾素(rhuIFN-γ)和重組人白細胞介素2(rhuIL-2)]和小分子活性肽(胸腺肽、注射用胸腺五肽和胸腺法新)。治療性疫苗包含滅活疫苗和亞單位疫苗,滅活疫苗由非結核分枝桿菌制備,已獲得新藥證書用于結核病治療的有母牛分枝桿菌菌苗和草分枝桿菌菌苗,已進入臨床研究階段的有母牛分枝桿菌口服膠囊制劑(V7)、MIP、DAR-901和RUT1;亞單位疫苗是提取MTB具有免疫活性的細胞組分制成的,在我國獲得新藥證書并用于臨床治療的只有卡介苗多糖核酸注射液,作為預防性疫苗的4個結核病重組蛋白亞單位疫苗(Mtb72f/ASO1、H56/IC31、ID93/GLA-SE和AEC/BCO2)已進入Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗,尚未見用于結核病治療的臨床研究報道。二甲雙胍、左旋咪唑、維生素D、槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮、大蒜素、柳氮磺吡啶等許多化學藥品經臨床試驗或動物實驗已證明具有免疫干預作用,已應用于抗結核臨床研究或動物實驗。免疫抑制劑糖皮質激素、沙利度胺具有抗炎和(或)免疫調節(jié)作用。中成藥治療肺結核(中醫(yī)稱“肺癆”)可扶助正氣,提高機體免疫功能,協(xié)同西藥發(fā)揮抗結核作用,目前臨床應用的中成藥有肺泰膠囊、芪甲利肺膠囊、結核丸、抗癆膠囊或抗癆丸、療肺寧片等。上述制劑通過增強免疫功能和(或)免疫調節(jié),或通過免疫抑制起到輔助治療結核病的作用,但確切機制尚不明確。

    《共識》提到rhuIFN-γ(中級證據,強推薦)、rhuIL-2(低級證據,弱推薦)、胸腺肽(中級證據,弱推薦)、注射用胸腺五肽和胸腺法新(中級證據,弱推薦)、母牛分枝桿菌菌苗(高級證據,強推薦)、草分枝桿菌菌苗(中級證據,弱推薦)、中成藥制劑(中級證據,強推薦)輔助治療復治肺結核或耐多藥結核病,可能改善患者的臨床癥狀和免疫功能狀態(tài),促進痰菌陰轉、病灶吸收,提高療效。其中,所有中、低級證據,弱推薦的制劑輔助抗結核的療效仍需規(guī)范的多中心、大樣本隨機對照試驗進一步證實。

    目前,所有免疫輔助治療制劑的臨床應用方案、療程均需參考相應的藥品說明書用藥,且大多數尚缺乏治療結核病的用法和用量的相關建議。

    三、把握活動性結核病患者免疫輔助治療的應用指征

    結核病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸,人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮了重要作用。目前,抗結核治療的主要方案仍是使用化學藥物治療,但是在治療過程經常存在個體間療效差異,以及耐多藥結核病治療效果差、藥物耐受等問題。針對結核病患者存在的免疫異?;蛎庖吖δ艿拖?,選擇合適的免疫治療制劑和方法調節(jié)活動性結核病患者的免疫狀態(tài),提高其抗結核免疫功能,以達到更好的清除MTB的目的,抗結核的宿主導向治療(host-directed therapy,HDT)被提出。HDT可能通過激活AMP依賴性蛋白激酶分子,誘導MTB感染細胞的自噬,達到清除MTB作用[27],也可能通過觸發(fā)多種炎癥反應等提高機體抵抗MTB能力。它與結核病免疫輔助治療概念基本相同。

    《共識》最后一節(jié)指出,對于通過各種免疫相關檢查后評估為抗結核免疫功能低下的結核病患者或年齡≥60周歲、病變廣泛、病情嚴重或復治/耐多藥結核病、合并反復和(或)嚴重感染尤其是HIV感染、合并糖尿病、合并營養(yǎng)不良、有免疫缺陷病家族史的結核病患者應該予免疫輔助治療。對免疫治療制劑過敏者、懷孕或哺乳期婦女、正在接受免疫抑制治療的患者禁止使用免疫輔助治療。

    目前,免疫干預聯合抗結核藥物治療結核病已在臨床應用并取得一定療效,但仍有很多問題尚需解決,如:(1)結核病患者的免疫輔助治療應該個體化,對免疫功能低下、可能會出現MTB播散,甚至發(fā)展為播散性結核病的患者應給予免疫增強劑;而對于免疫應答過度者,如干酪性肺炎患者,可以適當給予免疫調節(jié)劑;但結核病患者免疫狀態(tài)的評估方法有待深入研究,目前尚難達到精準的免疫輔助治療;(2)抗結核免疫及免疫治療制劑的具體作用機制尚未完全清楚;(3)尚缺乏有效的抗結核免疫制劑選擇策略,免疫制劑的應用對象、應用時機、用法、用量、療程、免疫輔助治療對免疫功能的影響等尚缺乏深入研究;(4)在臨床應用PD-1抑制劑治療惡性腫瘤的過程中,逐漸出現MTB感染再活動的病例報道[28],探究PD-1信號轉導通路在MTB感染免疫中作用及其調控機制,可以探索新的結核病HDT方案;(5)細胞免疫輔助治療的安全性和有效性已經在抗結核治療的臨床試驗中得到確認,動物實驗研究發(fā)現γδT細胞在調節(jié)結核病患者免疫反應方面有重要保護作用,但尚缺乏臨床研究加以證實,其有效性、安全性及在體內作用機制尚需進一步研究[29];(6)對于有遺傳缺陷的結核分枝桿菌潛伏感染者,給予適當的免疫輔助治療是否可以防止進展為活動性結核病,尚需進行大規(guī)模臨床研究。

    綜上,《共識》全面歸納總結了現已應用于臨床或正處于臨床研究階段的免疫制劑及其臨床應用情況,并為臨床醫(yī)生就其臨床使用適應證及禁忌證給出了指導性建議。隨著醫(yī)學科學研究的進一步深入,相信MTB感染的免疫機制及抗結核HDT,也就是抗結核免疫輔助治療機制將更加清晰,為抗結核免疫制劑選擇及其合理使用提供充分依據。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻安慧茹:起草文章;吳雪瓊:指導文章撰寫工作、對文章的知識性內容作批評性審閱

    猜你喜歡
    活動性免疫治療抗結核
    金屬活動性順序的應用
    抗結核藥物不良反應376例分析
    T-SPOT.TB在活動性肺結核治療效果的監(jiān)測
    腫瘤免疫治療發(fā)現新潛在靶點
    金屬活動性應用舉例
    活動性與非活動性肺結核血小板參數、D-D檢測的臨床意義
    腎癌生物免疫治療進展
    貴州夏枯草的抗結核化學成分研究
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結核分枝桿菌活性次級代謝產物的分離與鑒定
    主要高危人群抗結核治療不良反應發(fā)生情況分析
    色综合欧美亚洲国产小说| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲中文av在线| 午夜福利视频在线观看免费| 日本欧美视频一区| 亚洲精品国产区一区二| 国产精品一区二区免费欧美| 9色porny在线观看| 欧美大码av| 91麻豆av在线| 久久影院123| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 老司机亚洲免费影院| 国产99久久九九免费精品| √禁漫天堂资源中文www| 欧美黑人欧美精品刺激| 飞空精品影院首页| 久久香蕉精品热| 一二三四在线观看免费中文在| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲片人在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 午夜免费鲁丝| 精品第一国产精品| 欧美最黄视频在线播放免费 | 成人手机av| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲成人手机| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 中文字幕色久视频| 91麻豆av在线| 国产精品久久电影中文字幕 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久香蕉激情| 国产黄色免费在线视频| 女人久久www免费人成看片| 黄色视频不卡| 天堂动漫精品| 丝袜美腿诱惑在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| xxxhd国产人妻xxx| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品久久久久久久久久免费视频 | 黄色成人免费大全| 一级毛片女人18水好多| 国产成人av激情在线播放| 成人精品一区二区免费| 久久精品国产综合久久久| 美国免费a级毛片| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | x7x7x7水蜜桃| 亚洲成国产人片在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 三级毛片av免费| 久久久久国内视频| 亚洲人成电影观看| 国产精华一区二区三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 高清在线国产一区| 老司机福利观看| 中出人妻视频一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 高清av免费在线| 国产97色在线日韩免费| 久久ye,这里只有精品| av国产精品久久久久影院| 中文字幕高清在线视频| 人人澡人人妻人| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日本黄色视频三级网站网址 | 午夜福利欧美成人| 村上凉子中文字幕在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲专区国产一区二区| 深夜精品福利| 国产野战对白在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久久精品免费免费高清| 国产精品国产av在线观看| 女人久久www免费人成看片| 一级片免费观看大全| bbb黄色大片| 国产精品欧美亚洲77777| 精品第一国产精品| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲国产中文字幕在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日本vs欧美在线观看视频| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲专区字幕在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 热99久久久久精品小说推荐| 精品视频人人做人人爽| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 五月开心婷婷网| 国产精品av久久久久免费| 久久99一区二区三区| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲人成电影免费在线| 国产激情久久老熟女| xxx96com| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 999久久久精品免费观看国产| 中文字幕制服av| 久久香蕉国产精品| e午夜精品久久久久久久| 国产精品久久久久成人av| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲,欧美精品.| 久久99一区二区三区| 女警被强在线播放| 国产高清国产精品国产三级| 三上悠亚av全集在线观看| 久久久国产精品麻豆| x7x7x7水蜜桃| av免费在线观看网站| 久久中文看片网| 制服诱惑二区| 看黄色毛片网站| 国产男靠女视频免费网站| 男女之事视频高清在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| 飞空精品影院首页| 51午夜福利影视在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 老汉色∧v一级毛片| av有码第一页| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 黄片小视频在线播放| 后天国语完整版免费观看| 久久ye,这里只有精品| 国产精品亚洲一级av第二区| 女性生殖器流出的白浆| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 看片在线看免费视频| 国产在线一区二区三区精| 黄频高清免费视频| 欧美精品av麻豆av| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲av日韩在线播放| 正在播放国产对白刺激| 精品电影一区二区在线| 黄频高清免费视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 精品久久久久久,| 亚洲精华国产精华精| 精品久久久久久久久久免费视频 | 一区福利在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 曰老女人黄片| 五月开心婷婷网| 国产亚洲欧美98| 久久国产亚洲av麻豆专区| 91大片在线观看| 五月开心婷婷网| 老鸭窝网址在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 首页视频小说图片口味搜索| 淫妇啪啪啪对白视频| av不卡在线播放| 妹子高潮喷水视频| 国产精品久久久av美女十八| 99在线人妻在线中文字幕 | 制服人妻中文乱码| 色综合婷婷激情| 麻豆成人av在线观看| 精品亚洲成国产av| 十八禁网站免费在线| 国产精品 国内视频| 亚洲精品乱久久久久久| 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品第一国产精品| 国产一区有黄有色的免费视频| 丝袜人妻中文字幕| 欧美乱色亚洲激情| 捣出白浆h1v1| 欧美一级毛片孕妇| 久久久久久人人人人人| 一级,二级,三级黄色视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产成人系列免费观看| 在线观看日韩欧美| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品永久免费网站| 精品亚洲成a人片在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 丁香六月欧美| 午夜福利乱码中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 在线观看www视频免费| 欧美激情高清一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| av在线播放免费不卡| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 女人久久www免费人成看片| 多毛熟女@视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美日韩视频精品一区| 一级黄色大片毛片| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 成年动漫av网址| 女警被强在线播放| 不卡一级毛片| 欧美激情 高清一区二区三区| 一区在线观看完整版| 757午夜福利合集在线观看| 天堂√8在线中文| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人av一区二区三区在线看| a在线观看视频网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| av有码第一页| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一级作爱视频免费观看| 在线观看www视频免费| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 又黄又粗又硬又大视频| 国产免费现黄频在线看| 欧美精品av麻豆av| 啦啦啦免费观看视频1| 久99久视频精品免费| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产精品久久久久久精品古装| а√天堂www在线а√下载 | 中国美女看黄片| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲 欧美一区二区三区| 日韩有码中文字幕| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 在线永久观看黄色视频| 国产精华一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 国产亚洲欧美精品永久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久久久久久午夜电影 | 国产成人啪精品午夜网站| 丝袜在线中文字幕| 欧美激情高清一区二区三区| 夫妻午夜视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| av欧美777| 久久精品成人免费网站| 午夜成年电影在线免费观看| 成年人午夜在线观看视频| 午夜福利一区二区在线看| cao死你这个sao货| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲中文日韩欧美视频| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久精品人人爽人人爽视色| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲七黄色美女视频| av天堂久久9| 麻豆乱淫一区二区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 免费不卡黄色视频| 韩国av一区二区三区四区| 成年动漫av网址| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产1区2区3区精品| 婷婷成人精品国产| 国产精品.久久久| 国产成人免费观看mmmm| 超碰成人久久| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久影院123| 国产精品98久久久久久宅男小说| www日本在线高清视频| 男女高潮啪啪啪动态图| xxxhd国产人妻xxx| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| av网站免费在线观看视频| 国产单亲对白刺激| 国产精品1区2区在线观看. | 亚洲片人在线观看| 国产成人精品久久二区二区91| 精品欧美一区二区三区在线| 国产视频一区二区在线看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲av成人一区二区三| 国产精品一区二区在线不卡| 久久国产精品影院| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 天堂√8在线中文| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产激情欧美一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久香蕉激情| 91精品国产国语对白视频| 老熟女久久久| 岛国毛片在线播放| 很黄的视频免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 丁香欧美五月| 俄罗斯特黄特色一大片| 老司机福利观看| 国产片内射在线| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 天天添夜夜摸| 亚洲五月天丁香| 成人三级做爰电影| 欧美最黄视频在线播放免费 | 久久性视频一级片| 男人的好看免费观看在线视频 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 黄色成人免费大全| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲一区二区三区欧美精品| 人妻久久中文字幕网| 老熟妇仑乱视频hdxx| 18禁美女被吸乳视频| 国产成人av激情在线播放| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 日韩欧美在线二视频 | 超色免费av| 国产1区2区3区精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线观看免费日韩欧美大片| 757午夜福利合集在线观看| 99在线人妻在线中文字幕 | 一区二区三区激情视频| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 又大又爽又粗| 真人做人爱边吃奶动态| 在线观看一区二区三区激情| 久久久国产成人免费| 国产成人av激情在线播放| 老熟女久久久| 久久精品91无色码中文字幕| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 深夜精品福利| 母亲3免费完整高清在线观看| av网站在线播放免费| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 91在线观看av| 久久精品国产清高在天天线| 中文字幕色久视频| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 淫妇啪啪啪对白视频| 在线观看免费视频网站a站| 人人妻人人澡人人看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 欧美日本中文国产一区发布| www.熟女人妻精品国产| 91字幕亚洲| 免费高清在线观看日韩| 久久久久视频综合| 色婷婷av一区二区三区视频| 精品国产一区二区久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 在线视频色国产色| 99国产极品粉嫩在线观看| av中文乱码字幕在线| 性色av乱码一区二区三区2| 日本wwww免费看| 国产成人精品久久二区二区91| 色综合欧美亚洲国产小说| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产极品粉嫩免费观看在线| 精品久久久精品久久久| 一进一出好大好爽视频| aaaaa片日本免费| 国产亚洲精品一区二区www | 啦啦啦 在线观看视频| 精品久久蜜臀av无| 国产乱人伦免费视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 麻豆国产av国片精品| 国产在视频线精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久9热在线精品视频| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲色图av天堂| 欧美日本中文国产一区发布| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲欧美激情在线| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 在线国产一区二区在线| 村上凉子中文字幕在线| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产精品久久久人人做人人爽| 极品少妇高潮喷水抽搐| 另类亚洲欧美激情| av片东京热男人的天堂| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产97色在线日韩免费| 超碰成人久久| 亚洲第一青青草原| 午夜老司机福利片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品一品国产午夜福利视频| 免费不卡黄色视频| 激情在线观看视频在线高清 | 中出人妻视频一区二区| 国产一区二区三区视频了| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 色在线成人网| 黄色视频不卡| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久久国产精品麻豆| 亚洲avbb在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av美国av| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产99白浆流出| 黄频高清免费视频| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 两性夫妻黄色片| 下体分泌物呈黄色| 国产精品.久久久| 久久草成人影院| 12—13女人毛片做爰片一| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲综合色网址| 悠悠久久av| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产男女内射视频| 国产成人欧美| 色精品久久人妻99蜜桃| 在线观看免费高清a一片| 午夜福利,免费看| 在线av久久热| 午夜91福利影院| 国产午夜精品久久久久久| 丁香六月欧美| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲av熟女| 色老头精品视频在线观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 日韩欧美国产一区二区入口| 色婷婷av一区二区三区视频| av视频免费观看在线观看| 多毛熟女@视频| 欧美日本中文国产一区发布| 一级毛片高清免费大全| 亚洲黑人精品在线| 国产精品欧美亚洲77777| 日韩欧美国产一区二区入口| 嫁个100分男人电影在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 色综合婷婷激情| 丁香欧美五月| 一级作爱视频免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲久久久国产精品| 高清在线国产一区| 亚洲成人免费av在线播放| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产精品国产av在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 在线天堂中文资源库| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 女性被躁到高潮视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 在线播放国产精品三级| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 极品人妻少妇av视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 啪啪无遮挡十八禁网站| 丁香六月欧美| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品 欧美亚洲| 18禁观看日本| 香蕉国产在线看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 黄色视频,在线免费观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久中文看片网| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 中文字幕av电影在线播放| 日韩三级视频一区二区三区| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 十分钟在线观看高清视频www| av线在线观看网站| 十八禁人妻一区二区| av不卡在线播放| 国产亚洲欧美在线一区二区| 中文字幕色久视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 在线观看www视频免费| 美女高潮到喷水免费观看| 热re99久久国产66热| www.999成人在线观看| 午夜免费鲁丝| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久国产一区二区| 国产深夜福利视频在线观看| 视频区图区小说| 亚洲精品国产区一区二| 久久九九热精品免费| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 99国产综合亚洲精品| 又黄又粗又硬又大视频| 99在线人妻在线中文字幕 | 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 黄色视频不卡| 久久ye,这里只有精品| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品影院久久| 国产av又大| 亚洲熟女毛片儿| 狠狠狠狠99中文字幕| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 大型黄色视频在线免费观看| 在线观看午夜福利视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品影院久久| 女警被强在线播放| 下体分泌物呈黄色| 不卡av一区二区三区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品一区二区三卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产区一区二久久| www.自偷自拍.com| 无人区码免费观看不卡| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产激情久久老熟女| 18禁观看日本| 悠悠久久av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 成人精品一区二区免费| 亚洲,欧美精品.| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| bbb黄色大片| 一区二区三区激情视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品久久久久久精品古装| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲av成人一区二区三| 51午夜福利影视在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 极品少妇高潮喷水抽搐| x7x7x7水蜜桃| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 在线观看免费午夜福利视频| 久久久精品区二区三区| 日本一区二区免费在线视频| 日本五十路高清| 夫妻午夜视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 欧美乱妇无乱码| 国产不卡一卡二| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 人人澡人人妻人| 精品国产乱码久久久久久男人|