養(yǎng)陰疏肝湯對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征患者內(nèi)分泌功能、骨代謝水平的影響

袁振英，董亞娜，李惠

（1. 鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

圍絕經(jīng)期綜合征是婦科常見(jiàn)疾病，指女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的卵巢功能減退，性激素水平分泌異常，進(jìn)而引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的癥狀，臨床表現(xiàn)為煩躁不安、心悸失眠、烘熱汗出等，患者常合并神經(jīng)心理癥狀［1-2］。近年來(lái)，女性生活及工作壓力逐年增加，圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，需及時(shí)給予治療措施，西醫(yī)常采用激素類藥物治療，臨床療效不甚理想。圍絕經(jīng)期綜合征屬“百合病”“絕經(jīng)前后諸證”范疇，與患者腎氣漸衰，無(wú)以涵水，腎陰虧虛，肝木失養(yǎng)，以致陰虛陽(yáng)亢、熱由內(nèi)生而發(fā)病，養(yǎng)陰疏肝湯具有補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、寧心安神的功效，故本次研究旨在觀察自擬養(yǎng)陰疏肝湯對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征患者內(nèi)分泌功能、骨代謝水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年10月—2021年10月于鄭州市第一人民醫(yī)院治療的98 例圍絕經(jīng)期綜合征患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各49 例。治療組年齡（52.62±2.35）歲，病程（15.51±2.32）個(gè)月。對(duì)照組年齡（52.43±2.20）歲，病程（15.42±2.25）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)鄭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：20220020。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［3］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①月經(jīng)紊亂，經(jīng)期延長(zhǎng)，經(jīng)量增多；②出現(xiàn)潮熱，汗出，陣發(fā)性出汗等血管舒張癥狀；③皮膚膠原蛋白消失加快，皮膚皺紋加深，皮膚更脆弱；④情緒變化，出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定，激動(dòng)易怒，抑郁多煩等癥狀。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］中肝腎陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。頭暈?zāi)垦?，健忘耳鳴，失眠多夢(mèng)，口燥咽干，腰膝酸軟，脅痛，五心煩熱，顴紅盜汗，月經(jīng)量少或閉經(jīng)，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)治療方案涉及藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；③有完整子宮；④自愿參與本研究；⑤年齡45 ～60歲；⑥患者簽署同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并臟腑功能不全、免疫系統(tǒng)病、惡性腫瘤、感染疾病者；②卵巢功能障礙、子宮切除、卵巢切除患者；③對(duì)本次用藥過(guò)敏或禁忌者；④近1 個(gè)月內(nèi)曾使用激素類藥物者；⑤精神障礙患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

采用常規(guī)西醫(yī)治療方案。服用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：HJ20160683，規(guī)格：10 片粉紅色糖衣片，每片含醋酸環(huán)丙孕酮1 mg、戊酸雌二醇2 mg；11 片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2 mg），其中戊酸雌二醇片每日1 次，每次1 片，于治療周期第12 天開(kāi)始服用雌二醇環(huán)丙孕酮片，每日1 次，每次1 片，連續(xù)服用10 d；開(kāi)始治療后的第8 天開(kāi)始給予地屈孕酮片（達(dá)芙通）（Abbott Biologicals B.V，批號(hào)：H20170221，規(guī)格：10 mg×20片）治療，每日1 次，每次1 片。21 d 為1 個(gè)治療周期，連續(xù)服用2個(gè)周期。

1.5.2 治療組

在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予患者養(yǎng)陰疏肝湯治療。組方：柴胡15 g，五味子15 g，竹茹12 g，鱉甲12 g，茯苓15 g，牡丹皮15 g，女貞子20 g，山藥15 g，炒酸棗仁9 g，白芍15 g，熟地黃12 g 和炙甘草6 g。由本院中藥制劑室制備，每日1 劑，煎取200 mL，分早晚兩次服用，21 d 為1 個(gè)治療周期，連續(xù)服用2 個(gè)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 激素、骨代謝指標(biāo)、細(xì)胞炎性因子及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平測(cè)定

于治療前后抽取兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，分別采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)促性腺激素釋放激素（GnRH）、脫氧吡啶啉（D-Pyr）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（s-PINP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平；采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛（MDA）水平。

1.6.2 骨密度測(cè)定

于治療前后采用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x（徐州品源電子科技有限公司，Dexa Pro-I）檢測(cè)兩組患者L2～L4骨密度值。

1.6.3 臨床癥狀評(píng)價(jià)

采用更年期臨床癥狀調(diào)查表（Kupperman）于治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，此表包含情緒波動(dòng)、感覺(jué)異常、眩暈、頭痛、潮熱汗出等12 個(gè)癥狀，總分0 ～36 分，分?jǐn)?shù)越高，臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.6.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用圍絕經(jīng)期綜合征生存質(zhì)量表（MENQOL）于治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包含性生活、心理狀態(tài)、血管舒縮癥、生理狀態(tài)4 個(gè)維度，共29 題，總分0 ～153分，分?jǐn)?shù)越高，患者生活質(zhì)量越差。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。痊愈：患者五心煩熱、情緒異常、烘熱汗出等臨床癥狀消失，Kupperman 評(píng)分減少≥90%；好轉(zhuǎn)：患者五心煩熱、情緒異常、烘熱汗出等臨床癥狀減輕，90% ＞Kupperman 評(píng)分減少≥30%；無(wú)效：患者五心煩熱、情緒異常、烘熱汗出等臨床癥狀無(wú)改善，Kupperman評(píng)分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后E2、GnRH和LH水平比較

治療前，兩組患者E2、GnRH 和LH 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LH、GnRH 水平均降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者E2水平均升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后E2、GnRH和LH水平比較（±s）

表1 兩組治療前后E2、GnRH和LH水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，bP ＜0.05。

GnRH（ng/L）175.35±26.72 101.45±12.14ab 174.06±25.54 125.32±17.73a組別治療組例數(shù)49對(duì)照組49時(shí)間治療前治療后治療前治療后E2（ng/L）10.78±3.01 21.66±6.54ab 11.03±3.15 16.31±5.13a LH（IU/L）37.81±11.19 18.66±5.64ab 38.03±11.35 26.31±8.13a

2.2 兩組治療前后D-Pyr、s-PINP 和骨密度水平比較

治療前，兩組患者D-Pyr、s-PINP 和骨密度水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者D-Pyr、s-PINP水平均降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者骨密度水平均升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后D-Pyr、s-PINP和骨密度水平比較（±s）

表2 兩組治療前后D-Pyr、s-PINP和骨密度水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，bP ＜0.05。

骨密度（g/cm2）1.06±0.03 1.16±0.06ab 1.04±0.02 1.11±0.05a組別治療組例數(shù)49對(duì)照組49時(shí)間治療前治療后治療前治療后s-PINP（μg/L）0.43±0.11 0.25±0.08ab 0.45±0.13 0.33±0.09a D-Pyr［nmol/（mmol·Cr）］17.35±3.65 10.23±1.29ab 17.41±3.71 13.65±2.34a

2.3 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MDA 和SOD 水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-1β、MDA和SOD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者SOD 水平均升高（P ＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P ＜0.05）；兩組患者TNF-α、IL-1β和MDA水平均降低（P ＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MDA和SOD水平比較（±s）

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MDA和SOD水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，bP ＜0.05。

MDA（U/L）36.08±10.55 16.94±4.52ab 36.33±10.71 25.53±7.12a組別治療組例數(shù)49對(duì)照組49時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）284.29±31.12 101.91±19.26ab 283.25±30.01 128.43±21.45a IL-1β（ng/L）11.28±2.79 3.26±0.84ab 11.53±2.95 4.31±1.13a SOD（U/mL）41.53±11.61 70.17±15.05ab 42.09±12.02 53.13±13.04a

2.4 兩組治療前后Kupperman、MENQOL評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)ENQOL、Kupperman 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Kupperman、MENQOL 評(píng)分均降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后Kupperman、MENQOL評(píng)分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后Kupperman、MENQOL評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，bP ＜0.05。

組別治療組例數(shù)49對(duì)照組MENQOL 72.83±13.06 27.61±5.06ab 73.35±14.15 39.53±8.14a 49時(shí)間治療前治療后治療前治療后Kupperman 25.18±3.39 12.66±2.24ab 25.33±3.45 16.31±2.83a

2.5 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為97.96%，高于對(duì)照組總有效率81.63%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是婦科常見(jiàn)疾病，圍絕經(jīng)期包含絕經(jīng)前卵巢衰退期的絕經(jīng)前期、最后一次月經(jīng)來(lái)潮的絕經(jīng)期及絕經(jīng)后至生命終結(jié)的絕經(jīng)后期。在此期間，由于患者卵巢功能衰退，性激素水平低下，易引起精神癥狀及自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等癥狀［5-6］。女性生殖系統(tǒng)由下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控，下丘腦、垂體分泌的促性腺激素及卵巢分泌的雄激素、孕激素和雌激素等相互影響，共同調(diào)控卵巢功能。當(dāng)圍絕經(jīng)期患者卵巢功能逐漸衰退，激素分泌不足時(shí)，對(duì)垂體及下丘腦的抑制作用降低，可導(dǎo)致GnRH水平升高，進(jìn)一步產(chǎn)生神經(jīng)精神、生殖系統(tǒng)疾病及月經(jīng)紊亂等。隨著年齡增加，女性機(jī)體抗氧化能力逐漸降低，易受到氧化應(yīng)激損傷，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)；患者抗氧化能力低下，自由基清除酶活性降低，一旦產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，就會(huì)產(chǎn)生自由基代謝紊亂，引起頭痛、骨關(guān)節(jié)痛、全身無(wú)力、焦慮、抑郁等情況。機(jī)體存在應(yīng)激反應(yīng)及致病因子影響時(shí)，可激活機(jī)體細(xì)胞因子水平，產(chǎn)生炎性因子，進(jìn)而誘發(fā)炎癥損傷［7-8］。

絕經(jīng)期女性多伴隨天癸將竭、肝腎虧虛，腎虛則無(wú)以涵水，肝無(wú)以滋養(yǎng)，致使肝腎陰虛，導(dǎo)致陰虛陽(yáng)亢，無(wú)以制約浮陽(yáng)，熱由內(nèi)生，上擾心神腦竅，誘發(fā)心煩、頭痛、失眠、手足心熱等癥狀［9-10］。治療需補(bǔ)益肝腎、滋陰除熱、寧心安神。養(yǎng)陰疏肝湯中女貞子滋補(bǔ)肝腎，常用于肝腎陰虛證，為君藥；柴胡疏散退熱、疏肝解郁，五味子補(bǔ)腎寧心、保肝護(hù)肝、益氣生津、養(yǎng)陰固精，為臣藥；竹茹清熱除煩，鱉甲滋陰潛陽(yáng)、退熱除蒸，常用于治療腎陰不足，茯苓健脾益胃、養(yǎng)心安神，牡丹皮清熱涼血活血、解熱，山藥補(bǔ)中益氣、補(bǔ)腎生津，炒酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、斂汗，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛，熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓，為佐；炙甘草益氣復(fù)脈、調(diào)和諸藥，為使。諸藥合用，共達(dá)補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、寧心安神之功?，F(xiàn)代研究表明，白芍含有鞣質(zhì)類、三萜類、黃酮類等化學(xué)成分，可調(diào)節(jié)激素紊亂［11］。酸棗仁含有三萜類、生物堿、皂苷類等有效成分，可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)，改善患者精神異常［12］。

圍絕經(jīng)綜合征患者多伴隨內(nèi)分泌異常，LH、GnRH、E2均為內(nèi)分泌指標(biāo)，卵巢功能衰退，可導(dǎo)致卵泡發(fā)育不足，卵泡數(shù)量逐漸減少，E2水平下降，分泌大量LH。GnRH是下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)時(shí)分泌的因子，可激活體溫調(diào)節(jié)神經(jīng)元散熱機(jī)能，致使機(jī)體產(chǎn)生潮熱癥狀［9］。本次研究結(jié)果表明，治療組LH、GnRH 水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，說(shuō)明養(yǎng)陰疏肝湯可調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者內(nèi)分泌功能。由于性激素分泌紊亂，患者多伴隨骨代謝失調(diào)，促進(jìn)骨質(zhì)丟失，誘發(fā)骨密度降低現(xiàn)象。D-Pyr 源自骨骼Ⅰ型膠原，是骨吸收的特異性指標(biāo)，可反應(yīng)骨質(zhì)溶解活動(dòng)狀態(tài)［13］。s-PINP是一種反應(yīng)I 型膠原合成速率的因子，I 型膠原水平低下可降低患者骨轉(zhuǎn)化活躍程度，維持機(jī)體正常骨代謝狀態(tài)，減少骨丟失，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)指標(biāo)［14］。本研究中，治療組D-Pyr、s-PINP 水平低于對(duì)照組，骨密度水平高于對(duì)照組，說(shuō)明養(yǎng)陰疏肝湯可改善圍絕經(jīng)期綜合征患者骨代謝水平。

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能低下，脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，抗氧化酶活性降低，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量自由基，發(fā)生自由基紊亂。SOD是機(jī)體中抗氧化物質(zhì)，是機(jī)體對(duì)自由基損傷的第一道防線，具有抗氧化功能，可清除自由基。MDA為氧化應(yīng)激產(chǎn)物，由氧自由基攻擊生物膜產(chǎn)生［15］。雌激素水平低下，可刺激機(jī)體分泌TNF-α、IL-1β 類細(xì)胞因子，致使機(jī)體出現(xiàn)免疫紊亂狀態(tài)，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒［16-17］。治療組SOD水平高于對(duì)照組，TNF-α、IL-1β 和MDA 水平低于對(duì)照組，Kupperman、MENQOL評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明養(yǎng)陰疏肝湯可抑制圍絕經(jīng)期綜合征患者細(xì)胞因子水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)，提升療效及生活質(zhì)量。

綜上所述，養(yǎng)陰疏肝湯可調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者內(nèi)分泌功能，改善患者骨代謝水平，抑制細(xì)胞因子水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)，提升療效及生活質(zhì)量，值得推廣。