右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

吳 宇，梁先敏，楊陶波，龍 妮

剖宮產(chǎn)手術(shù)是解決產(chǎn)婦合并相關(guān)疾病、難產(chǎn)以及胎兒窘迫的重要產(chǎn)科術(shù)式，由于全身麻醉會(huì)影響胎兒安全性，因此剖宮產(chǎn)手術(shù)主要選擇椎管內(nèi)麻醉[1-2]。剖宮產(chǎn)圍術(shù)期如何緩解產(chǎn)婦焦躁不安情緒，減輕產(chǎn)婦疼痛感以及術(shù)后寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)是目前產(chǎn)科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題，而麻醉藥物選擇是相關(guān)研究關(guān)注的重點(diǎn)[3-4]。右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能在圍術(shù)期發(fā)揮麻醉、鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用，由于其具有模擬自然睡眠情況、減輕手術(shù)氧化應(yīng)激、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等獨(dú)有藥理學(xué)特性被廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉。右美托咪定具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、高效鎮(zhèn)痛特點(diǎn)，在減輕患者焦慮緊張情緒、保證鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果以及減輕寒戰(zhàn)等相關(guān)不良反應(yīng)上效果顯著，其應(yīng)用于剖宮產(chǎn)麻醉時(shí)具有不影響子宮收縮、呼吸循環(huán)穩(wěn)定、肌松效果優(yōu)異、安全性高等優(yōu)勢(shì)[5-6]。本研究對(duì)右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展情況進(jìn)行歸納總結(jié)，進(jìn)一步為其在剖宮產(chǎn)手術(shù)中應(yīng)用提供參考。

1 右美托咪定的特點(diǎn)

右美托咪定為美托咪定的重要同分異構(gòu)體，其受體親和力較可樂(lè)定高7倍，且性別、年齡及腎功能差異并不會(huì)影響右美托咪定的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)[7]。右美托咪定可以特異性促進(jìn)腦干藍(lán)斑核α2受體，啟動(dòng)甚至維持非快速眼動(dòng)睡眠狀態(tài)進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜效果，由于其能夠模擬自然睡眠狀態(tài)，所以此種鎮(zhèn)靜可以被外界刺激或者言語(yǔ)喚醒，同時(shí)在鎮(zhèn)靜期間不會(huì)引起呼吸抑制[8]。另一項(xiàng)研究顯示，右美托咪定可以通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷和去甲腎上腺素形成、減少G蛋白激活、抑制神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)減弱，終止中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9-10]。近期研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定鎮(zhèn)痛效果與其劑量關(guān)系密切，小劑量可以興奮藍(lán)斑核形成輕微鎮(zhèn)痛效果，而大劑量則能抑制藍(lán)斑核形成強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛效果[11]。相對(duì)于常規(guī)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物，右美托咪定在臨床上具有鎮(zhèn)靜期間可以喚醒、無(wú)呼吸抑制、鎮(zhèn)痛效果具有劑量依賴性、能減輕應(yīng)激反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)[12]。右美托咪定通過(guò)促進(jìn)核因子-κB活化和環(huán)磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化，減輕機(jī)體炎癥、調(diào)整Cx43表達(dá)以及抑制纖維化，進(jìn)而發(fā)揮抗心律失常作用[13]。現(xiàn)代藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，右美托咪定分布和消除半衰期分別為5～10 min和2～3 h，負(fù)荷劑量時(shí)起效時(shí)間為10～15 min，而不應(yīng)用負(fù)荷劑量時(shí)起效及達(dá)峰時(shí)間均會(huì)顯著延長(zhǎng)[14]。

2 剖宮產(chǎn)手術(shù)的麻醉要求

近年來(lái)產(chǎn)婦分娩方式逐漸轉(zhuǎn)變，越來(lái)越多產(chǎn)婦在分娩時(shí)選擇剖宮產(chǎn)。由于剖宮產(chǎn)全身麻醉會(huì)影響新生兒安全，而椎管內(nèi)麻醉具有麻醉效果優(yōu)異以及不影響呼吸循環(huán)的優(yōu)勢(shì)，因此剖宮產(chǎn)中麻醉方式首選椎管內(nèi)麻醉[15]。初產(chǎn)產(chǎn)婦由于焦慮、緊張情緒會(huì)促進(jìn)機(jī)體兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、內(nèi)啡肽等引起疼痛物質(zhì)的分泌，進(jìn)而使產(chǎn)婦對(duì)疼痛的敏感性上升，因此初產(chǎn)產(chǎn)婦多傾向于選擇剖宮產(chǎn)分娩，若產(chǎn)婦合并嚴(yán)重疾病、胎兒窘迫、難產(chǎn)等情況也傾向于選擇剖宮產(chǎn)分娩[16]。目前臨床研究顯示，低劑量局部麻醉劑與輔助藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅有助于改善圍術(shù)期產(chǎn)婦麻醉質(zhì)量，促進(jìn)剖宮產(chǎn)后恢復(fù)速度，而且能減輕術(shù)后麻醉藥物相關(guān)不良反應(yīng)[17]。剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉需要滿足以下要求：在不影響子宮收縮情況下保證深度肌松，減輕產(chǎn)婦焦慮緊張情緒，保證母嬰安全，減少圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生[18]。

3 右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中的有效性

為了減少鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物對(duì)于胎兒的影響，麻醉醫(yī)師在剖宮產(chǎn)前一般不會(huì)應(yīng)用止痛及鎮(zhèn)靜藥物，但是由于大部分產(chǎn)婦對(duì)剖宮產(chǎn)有恐懼、緊張心理，導(dǎo)致產(chǎn)婦體內(nèi)產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，不僅引起產(chǎn)婦在圍術(shù)期出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，還會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦出現(xiàn)行為及人格變化，影響其身心健康[19]。因此，剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉期間需要選擇合適的鎮(zhèn)靜藥物，既保證鎮(zhèn)靜效果，又要保證胎兒安全。崔松勤等[20]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓綜合征剖宮產(chǎn)術(shù)中，在胎兒剪斷臍帶后2 min靜脈泵入右美托咪定0.5 μg/kg，泵注時(shí)間10 min，能夠維持產(chǎn)婦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，進(jìn)而保證優(yōu)異的鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁及抗焦慮效果。另一項(xiàng)研究顯示，子癇前期患者剖宮產(chǎn)手術(shù)期間應(yīng)用右美托咪定靜脈泵注，在術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛效果優(yōu)異，可以有效降低患者按壓宮底和靜息狀態(tài)疼痛，有助于保證患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定以及休息，減少術(shù)后子癇、呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜等并發(fā)癥，促進(jìn)患者的康復(fù)速度[15]。安麗等[21]研究顯示，重度子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)前應(yīng)用右美托咪定麻醉后Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯高于應(yīng)用地西泮者，可以有效降低患者血壓，保證患者及新生兒麻醉用藥安全性。還有研究顯示，剖宮產(chǎn)手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定患者抑郁障礙發(fā)生率明顯降低，而睡眠質(zhì)量及疼痛評(píng)分均明顯優(yōu)于自控靜脈鎮(zhèn)痛，顯示右美托咪定用于剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉可以有效減輕患者不良情緒，提高鎮(zhèn)靜效果[22]。

有研究認(rèn)為，疼痛會(huì)增加患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌功能異常和免疫功能紊亂，手術(shù)后急性疼痛不僅是慢性疼痛發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，還會(huì)增加患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，影響患者恢復(fù)[23]。剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦普遍存在疼痛情況，且大部分產(chǎn)婦術(shù)后疼痛不能有效緩解，不僅會(huì)影響子宮收縮，造成術(shù)后出血，還會(huì)影響產(chǎn)后產(chǎn)奶量及催乳素分泌，不利于母乳喂養(yǎng)。因此，有臨床研究認(rèn)為剖宮產(chǎn)術(shù)后積極有效鎮(zhèn)痛對(duì)于產(chǎn)婦的康復(fù)具有積極意義[24]。張梁等[25]研究顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合靜脈泵注右美托咪定，能在脊髓水平減少神經(jīng)纖維的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制感受疼痛刺激神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕產(chǎn)婦應(yīng)激反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果顯著。另一項(xiàng)研究顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用右美托咪定可以有效減輕患者術(shù)后疼痛，下調(diào)影響疼痛信號(hào)傳導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)水平，進(jìn)而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，減輕患者術(shù)后疼痛[26]。KONG等[27]研究也顯示，在剖宮產(chǎn)術(shù)中應(yīng)用右美托咪定麻醉，可使圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更明顯，還降低了術(shù)后短暫性神經(jīng)綜合征和認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，對(duì)于保證母嬰安全具有重要臨床意義。

4 右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中的安全性

剖宮產(chǎn)期間應(yīng)用椎管內(nèi)麻醉會(huì)因失血、腹腔手術(shù)操作、室溫過(guò)低、情緒緊張等導(dǎo)致患者手術(shù)期間寒戰(zhàn)發(fā)生率上升，而寒戰(zhàn)會(huì)增加患者代謝及耗氧量，增加患者肺及心臟負(fù)擔(dān)，因此剖宮產(chǎn)期間應(yīng)用麻醉藥物應(yīng)該盡可能減少圍術(shù)期寒戰(zhàn)發(fā)生[17]。曹燕和徐曉棟[28]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉效果顯著，術(shù)后發(fā)生0級(jí)寒戰(zhàn)百分比顯著高于靶控輸注0.9%氯化鈉注射液組，未見(jiàn)3級(jí)與4級(jí)寒戰(zhàn)發(fā)生，顯示了右美托咪定在減少剖宮產(chǎn)術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生方面效果顯著。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液、0.1和0.3 μg/kg右美托咪定靜脈滴注寒戰(zhàn)發(fā)生率分別為50%、45%和15%，寒戰(zhàn)持續(xù)時(shí)間分別為10.2、10.0和7.8 min，該結(jié)果顯示0.3 μg/kg右美托咪定靜脈滴注可以有效預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生[29]。

產(chǎn)婦產(chǎn)后出血主要由宮縮乏力導(dǎo)致，臨床上預(yù)防及減少宮縮乏力主要應(yīng)用卡前列素氨丁三醇，用藥后易出現(xiàn)呼吸困難、惡心、嘔吐、心率上升等相關(guān)不良反應(yīng)，而剖宮產(chǎn)時(shí)由于手術(shù)刺激、低血壓、牽拉等，也會(huì)導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)惡心、嘔吐等，加用卡前列素氨丁三醇后上述不良反應(yīng)更為顯著[30]。剖宮產(chǎn)手術(shù)期間應(yīng)用右美托咪定可以有效減輕產(chǎn)婦術(shù)后惡心、嘔吐的嚴(yán)重程度，其作用機(jī)制可能為右美托咪定能有效阻斷外周信號(hào)傳遞，導(dǎo)致處于延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)背緣的呼吸中樞無(wú)法接收信號(hào)，進(jìn)而減少惡心、嘔吐的發(fā)生[31]。還有相關(guān)研究顯示，右美托咪定可以有效減少剖宮產(chǎn)手術(shù)后應(yīng)用卡前列素丁三醇所致嘔吐(OR=0.09；95%CI：0.05，0.15)及惡心(OR=0.09；95%CI：0.06，0.14)等相關(guān)不良反應(yīng)，認(rèn)為右美托咪定作用于藍(lán)斑核可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡心、嘔吐相關(guān)中樞信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮減輕惡心、嘔吐的作用[32]。

有研究顯示，孕婦孕期代謝循環(huán)變化、縮宮素應(yīng)用、麻醉因素、手術(shù)期間出血補(bǔ)液以及孕婦緊張情緒等均會(huì)導(dǎo)致圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)變大，較易誘發(fā)心肌缺血、心律失常等相關(guān)并發(fā)癥，因此維持剖宮產(chǎn)圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定意義重大[33-35]。李建賓等[36]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量右美托咪定可以減弱縮血管作用，激活迷走神經(jīng)以及中樞神經(jīng)抗交感作用，有助于降低血壓與心率，對(duì)于維持孕婦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定具有重要意義。另一項(xiàng)研究則顯示，右美托咪定有助于減少羅哌卡因硬膜外麻醉半數(shù)有效效應(yīng)室靶濃度，進(jìn)而通過(guò)減少羅哌卡因用藥劑量，保證剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[37]。還有研究顯示，妊娠期高血壓患者剖宮產(chǎn)中應(yīng)用右美托咪定有助于保證患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，同時(shí)這種作用與右美托咪定劑量呈正相關(guān)關(guān)系[38]。

右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中可以發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)還可以減少寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生，有助于產(chǎn)婦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，在剖宮產(chǎn)麻醉中的有效性及安全性優(yōu)異。但是右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中應(yīng)用屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，椎管內(nèi)麻醉方式也尚未被FDA批準(zhǔn)，后期仍然需要不斷進(jìn)行研究探索，確定右美托咪定在剖宮產(chǎn)麻醉中的最佳給藥方式及劑量。