隱源性肝硬化的臨床流行病學(xué)及病理學(xué)特征

韓 瑞， 張繚云

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科， 太原 030001

隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis，CC)由于病因不詳，無法針對病因進(jìn)行治療，直接影響患者的預(yù)后。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)、檢測手段和臨床水平的進(jìn)步，對CC的認(rèn)識和診斷思路也取得了積極進(jìn)展，現(xiàn)分述如下。

1 CC的臨床流行病學(xué)

1.1 CC的病因 導(dǎo)致肝硬化的病因有10余種，我國目前仍以HBV為主；在歐美國家，酒精及HCV為多見病因；在日本部分地區(qū)，酒精性肝病或CC是導(dǎo)致肝硬化的主要原因[1]。據(jù)報道[2]，我國南方地區(qū)8080例住院肝硬化患者中，CC占2.93%；針對我國溫嶺地區(qū)2041例肝硬化患者病因的研究[3]發(fā)現(xiàn)，CC患者55例，占2.69%。

根據(jù)患者的臨床特征，有針對性地開展血液檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及基因檢測等，多數(shù)CC最終能夠得以確診，病因大多為肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)、自身免疫性疾病、藥物或化學(xué)毒物、膽汁淤積、循環(huán)障礙、寄生蟲感染、遺傳和代謝性疾病等[4]。國外研究[5-6]發(fā)現(xiàn)NAFLD是CC的最主要病因之一。美國一項研究[7]調(diào)查了多種族隊列中非裔美國人、夏威夷原住民、日裔美國人、拉丁裔和白人中慢性肝病和肝硬化的患病率，NAFLD是整個隊列中最常見的CC病因。日本一項長期隨訪研究[1]顯示，100例CC患者中NAFLD約占50%，且占比呈上升趨勢。另有研究[8]表明，非肝硬化門靜脈高壓由于病因眾多且多變，往往被納入CC。為了確定與代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病的診斷，國際專家建議將NAFLD重新命名為MAFLD，新定義建議脂肪變性程度較低或無法檢測到的肝硬化患者不再歸類為CC，如果符合MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)被視為MAFLD相關(guān)肝硬化[9]。

總體上，不同國家、不同地區(qū)CC病因構(gòu)成以NAFLD/MAFLD為主，其他因素仍待進(jìn)一步研究。

1.2 CC的臨床特征 CC的概念已經(jīng)存在了幾十年，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和致病機(jī)制的闡明，其臨床特征也不斷發(fā)生變化[10]。

1.2.1 成人CC的臨床特征 NAFLD曾被認(rèn)為是最有可能導(dǎo)致不明原因肝硬化的原因[11]。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，因此通常與其他疾病有關(guān)，即2型糖尿病、高血壓、血脂異常，甚至冠心病。因此，CC被預(yù)計可能有更高的發(fā)病率，甚至肝外并發(fā)癥相關(guān)病死率，但目前尚未得到證實。馬來西亞的一項為期5年的回顧性隊列研究[12]比較了CC和非CC的臨床結(jié)果，與非CC相比，CC患者在初診時年齡較大，女性較多，病情嚴(yán)重程度較輕，代謝綜合征患病率較高，包括代謝綜合征的各種疾病成分，如2型糖尿病、高脂血癥和高血壓。美國一項研究[13]顯示，與HCV相關(guān)肝硬化患者相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)肝硬化和CC患者年齡更大，女性更多，BMI更高，糖尿病和高血壓的患病率更高，但兩組的MELD評分相似。美國另一項研究[14]比較了CC患者和病例對照組中糖尿病和肥胖癥的患病率，與年齡和性別匹配的病例對照組相比，CC患者的肥胖和糖尿病患病率更高。在一項墨西哥梅斯蒂索混血人群134例CC患者的病例對照研究[15]中，CC組代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于疾病對照組(包括81例慢性丙型肝炎患者，33例酗酒患者和20例自身免疫性肝病患者)；在性別、年齡或肝功能檢查方面，兩組無顯著差異；CC患者組代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于其他原因繼發(fā)肝硬化患者。此外，與其他原因繼發(fā)肝硬化患者相比，CC組高尿酸血癥患病率更高。意大利一項超過42個月的隨訪研究[15]評估了CC與年齡和Child-Pugh分級相匹配的HCV相關(guān)肝硬化的特征和結(jié)果，確診時CC的中位年齡為66歲，Child-Pugh A、B、C級分別為47%、31%和22%；CC患者中代謝綜合征、超重/肥胖、高BMI、糖代謝異常、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、心血管疾病、肝外癌、膽結(jié)石患病率較高。以上研究結(jié)果均支持NAFLD可能是某些CC患者病因的假設(shè)。

但也有數(shù)據(jù)[16]表明，CC和NASH在風(fēng)險角度上是不同的，不能假設(shè)目前被診斷為CC的患者是從NASH進(jìn)化而來的。此外，不能假設(shè)肥胖或2型糖尿病合并CC的患者存在NASH相關(guān)肝硬化。另有研究發(fā)現(xiàn)，一些罕為人知的情況也與CC的發(fā)展有關(guān)，例如，CC可見于被稱為線粒體病的原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病組[17]；家族性地中海熱也被報道與CC有關(guān)[18]；CC可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，推測與自身免疫過程有關(guān)[19]；CC更罕見合并阿爾斯特倫綜合征[20-21]。因此，與非CC患者相比，臨床上成人CC患者多為年齡較大的女性，合并癥患病率也更高。綜合上述研究結(jié)果，CC患者的合并癥可能包括代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血癥，高尿酸血癥是否為CC患者的合并癥仍有待進(jìn)一步研究。此外，CC也可見于某些罕見病。

1.2.2 兒童和青少年CC的臨床特征 肝硬化在兒科人群中較少見，兒童肝硬化的病因與成人不同。據(jù)估計，5%～15%的兒童肝硬化病例被歸類為CC[22]。肝豆?fàn)詈俗冃?、膽道閉鎖、CC和自身免疫性肝炎是兒童肝硬化最常見的原因，其他少見的原因包括酪氨酸血癥、糖原儲存疾病、囊性纖維化、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥和心臟病因等[23]。兒童和青少年的肝硬化癥狀、并發(fā)癥與成人相似，最常見的臨床表現(xiàn)是黃疸(67.9%)、腹水(44.3%)，常見并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。然而，兒科患者肝硬化的首發(fā)癥狀往往是體質(zhì)量增長較慢[24]。針對兒童CC潛在病因的研究較少，肝豆?fàn)詈俗冃浴⑦M(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、乳糜瀉和溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥是許多已知病因中的一部分，該人群在接受高通量基因檢測前均被歸類為CC[22,25-27]。

1.3 CC的臨床結(jié)局 據(jù)報道[28-29]，CC占終末期肝病患者的3%～31%。CC占肝移植患者的7%～14%，是原位肝移植的常見5種適應(yīng)證之一[30]。

馬來西亞的一項研究[31]顯示，在疾病早期，與非CC患者相比，CC患者的住院時間較長，可能與CC非肝臟相關(guān)的發(fā)病率有關(guān)，導(dǎo)致住院時間延長的非肝臟相關(guān)疾病可能包括中風(fēng)和心血管疾病，這兩種疾病都與NAFLD相關(guān)。由于CC患者合并疾病的比例更高，治療相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大，患者接受肝移植的依從性更低。然而，CC患者的存活率與非CC患者相比無顯著差異[12]。隨著臨床認(rèn)識的不斷提升，在既往10年中，美國地區(qū)NASH相關(guān)肝硬化作為肝移植的適應(yīng)證顯著增加，NASH相關(guān)肝硬化和CC已成為肝移植的第二常見適應(yīng)證[32]。由于NAFLD目前尚無特異性治療方法，因此NASH或進(jìn)展型NAFLD在不久的將來可能成為肝移植最常見的適應(yīng)證[33]。美國一項研究[13]表明，與HCV相關(guān)肝硬化患者相比，NASH相關(guān)肝硬化和CC患者以及低MELD評分患者的疾病進(jìn)展較慢，接受肝移植的可能性較小，死亡或因病情太重而被從肝移植等待名單中刪除的可能性更大。在NASH相關(guān)肝硬化和CC患者中，每年有2.7%發(fā)生肝細(xì)胞癌，而在HCV相關(guān)肝硬化患者中，該占比為4.7%。美國另一項大數(shù)據(jù)研究[34]中提出，盡管NASH和CC都是在代謝異常的背景下發(fā)生的，但CC的發(fā)病機(jī)制可能主要是由更強(qiáng)烈的纖維化過程而非炎癥過程推動的。NASH和CC患者有相似的人口學(xué)特征，但CC患者有更活躍的纖維化和發(fā)生更高的肝臟相關(guān)臨床事件風(fēng)險。一項回顧性隊列研究[35]發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者的總體長期存活率與CC無明顯差異，二者中大多數(shù)死亡患者主要與肝病有關(guān)，并可以根據(jù)確診時的年齡和Child-Pugh分級來預(yù)測。

可見，CC的結(jié)局多表現(xiàn)為疾病進(jìn)展較慢、合并癥比例高、住院時間延長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大、接受肝移植的可能性小，CC患者有更高的肝臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，但是CC患者與非CC患者之間的病死率無顯著差異。

2 CC的病理學(xué)特征

CC至今尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是經(jīng)廣泛的評估排除當(dāng)時已知或可識別的病因后做出的診斷。肝穿刺活組織檢查有助于CC患者病因的明確診斷[27]。研究[36]表明，5%～15%的NASH患者將在5～15年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持NASH的進(jìn)展是肝硬化更常見的原因之一，在組織學(xué)上表現(xiàn)為非特異性，臨床上往往表現(xiàn)為“不明原因”[1]。NAFLD及NASH具有典型的組織學(xué)特征，包括肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變性及Mallory-Denk小體形成，肝細(xì)胞損傷、小葉炎癥和/或竇周纖維化[37]。然而，這些組織學(xué)特征通常在進(jìn)展至肝硬化后消失，從而無法診斷肝硬化病因。因此，當(dāng)此類患者進(jìn)展至肝硬化時，往往不可能準(zhǔn)確地做出NASH的診斷[14]。通常情況下，僅根據(jù)臨床特征診斷CC是不夠的，仍需要詳細(xì)的癥狀、體征和血清學(xué)指標(biāo)等臨床資料作為診斷依據(jù)，盡管如此，仍然有少部分肝硬化患者病因不清。

有研究[38-39]報道，CC患者的肝組織學(xué)檢查未見有過度脂肪堆積(脂肪變性)，缺少特征性組織學(xué)來區(qū)分肥胖和非肥胖的CC，可能是由于肝脂肪變通常隨著NASH進(jìn)展到肝硬化而消失。在NASH患者中，門靜脈血液分流、腸道吸收的脂肪向肝臟輸送減少、熱量攝入減少以及肝竇毛細(xì)血管化是脂肪變性隨著肝病進(jìn)展而消失的可能機(jī)制[14]。

美國一項研究[37]回顧了表現(xiàn)為肝硬化且缺少足夠的組織學(xué)特征來診斷NASH，但先前有組織學(xué)結(jié)果證實的非肝硬化NASH患者的活組織檢查結(jié)果，顯示大塊脂肪變性雖然在非肝硬化NASH標(biāo)本中均勻存在，但在晚期NASH相關(guān)肝硬化標(biāo)本中呈下降趨勢，對晚期NASH相關(guān)肝硬化與病毒性肝炎相關(guān)肝硬化的鑒別診斷無益。然而，晚期NASH相關(guān)肝硬化中氣球樣細(xì)胞、Mallory-Denk小體和巨線粒體的存在以及凋亡小體的缺失與HCV相關(guān)肝硬化相比有顯著不同。其研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的組織學(xué)證據(jù)來支持NASH發(fā)展到晚期這一階段，NASH的診斷特征缺失導(dǎo)致組織學(xué)診斷為非特異性肝硬化，臨床診斷為CC，這是部分肝硬化不能明確病因的原因。提示有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以了解隨著疾病的進(jìn)展脂肪變性丟失的機(jī)制，并開發(fā)先前脂質(zhì)誘導(dǎo)的氧化損傷的其他組織學(xué)標(biāo)志物。

Nalbantoglu 等[40]回顧了病理學(xué)檢查在CC診斷中的作用，CC主要包括4種組織學(xué)類型：肝炎型、脂肪型、膽汁型和無模式。(1)肝炎型：部分CC明顯表現(xiàn)為慢性病毒性肝炎樣型，而病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性。其組織學(xué)特征包括以匯管區(qū)為基礎(chǔ)的炎癥，有時伴有淋巴細(xì)胞聚集、膽管損傷、界面炎以及不同程度的小葉炎癥并伴有嗜酸性細(xì)胞壞死。隱匿性HBV、HCV、HEV感染、臨床無癥狀性自身免疫性肝炎、乳糜瀉、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃院图易逍缘刂泻峋鶠樵撔偷目紤]因素。(2)脂肪型：隨著疾病的進(jìn)展，NASH的活動性病變可能會消失，發(fā)生肝硬化后NAFLD的組織學(xué)變化可能很小或沒有，其組織學(xué)包括小簇脂肪、糖原核、氣球樣肝細(xì)胞和Mallory-Denk小體、巨線粒體以及肝細(xì)胞凋亡[35，41]。該型考慮因素還包括酒精性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃院腿苊阁w酸性脂肪酶缺乏癥。(3)膽汁型：一般來說，肝硬化的膽道類型主要以匯管區(qū)為基礎(chǔ)，典型特征包括明顯的細(xì)膽管反應(yīng)伴隨炎癥，匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞內(nèi)膽鹽淤積在肝硬化結(jié)節(jié)周圍產(chǎn)生“暈征”效應(yīng)。該型最常見的病因包括原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽道梗阻引起的繼發(fā)性膽汁性肝硬化。此外，臨床表現(xiàn)不典型的“抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性膽管炎”或小膽管原發(fā)性硬化性膽管炎、膽汁酸合成缺陷也應(yīng)考慮在內(nèi)。(4)無模式：一些非特異性組織學(xué)特征包括小葉和間隔內(nèi)的輕度炎癥、糖原核、少量脂肪和輕度的細(xì)膽管反應(yīng)，部分NASH、酒精性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃钥赡鼙憩F(xiàn)為該型中的一種[35]。

總而言之，CC盡管臨床上病因不明，但組織學(xué)在某些情況下可以顯示出細(xì)微的特征，指向可能的病因。

3 總結(jié)

隨著診斷技術(shù)的不斷提高，以往被認(rèn)為是CC的患者，其病因?qū)⒅饾u被明確。不同國家、地區(qū)、人群的CC病因構(gòu)成有所不同，成人CC患者多為年齡較大的女性，其合并癥患病率更高，合并癥可能包括代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血癥，高尿酸血癥是否為CC患者的合并癥仍有待進(jìn)一步研究。隨著MAFLD這一新概念被廣泛認(rèn)知并排除在CC之外，CC的病因排查需側(cè)重于某些罕見病。兒童肝硬化患者中，CC占5%～15%。CC的結(jié)局多表現(xiàn)為疾病進(jìn)展較慢、合并癥比例高、住院時間延長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大，CC患者有更高的肝臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。典型的CC包括4種病理組織類型，當(dāng)NASH患者出現(xiàn)晚期肝硬化時，其典型的組織學(xué)特征也隨之消失，此時應(yīng)注意仔細(xì)詢問病史，謹(jǐn)慎診斷。確定CC的病因?qū)τ诰珳?zhǔn)治療十分重要，未來應(yīng)繼續(xù)探索其他迄今尚未認(rèn)識到的肝硬化原因。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓瑞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找，資料分析，撰寫論文；張繚云負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改論文并最后定稿。