肺炎克雷伯菌耐藥性及其感染臨床分布的研究進展

王亞南，李 娜

（濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，山東濱州 256600）

肺炎克雷伯菌（KPN）是一種機會性致病菌，可寄居于人類呼吸道，也可存在于人類和動物的腸道內，在環(huán)境中也有分布[1]。KPN 誘發(fā)感染類型有很多種[2]，例如肝膿腫、腸外感染、膀胱炎、尿路感染、內源性眼內炎、手術切口感染，還有對生命造成威脅的敗血癥等。肺內感染表現(xiàn)為KPN 經呼吸道入肺，引起肺葉或肺段融合性實變，因其破壞性強、致病性高、生長繁殖快、滲出液黏稠厚重，導致KPN 感染較其他細菌感染嚴重；肺外感染多發(fā)生于泌尿系統(tǒng)，多見于排尿不暢的患者，臨床癥狀與大腸桿菌感染相似，常有尿頻、尿急、尿痛、尿不盡等癥狀。由于近年來，臨床上大量使用各種各樣的廣譜抗生素，特別是第三代頭孢菌素，再加上免疫抑制劑和激素的使用量增多，使得KPN 逐漸獲得了多重耐藥性，出現(xiàn)了產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的菌株和耐碳青霉烯類藥物的菌株（CRKP）[3]。在如此嚴峻的耐藥危機下，有必要對KPN 的耐藥性和其感染的臨床分布給予足夠的重視。本研究旨在總結分析目前KPN的耐藥性和其感染的臨床分布，從而規(guī)范抗菌藥物的使用，以便臨床通過合理用藥既控制感染又減輕損失。

1 KPN 耐藥性

1.1 細菌耐藥性的定義 細菌對抗菌藥物不敏感的現(xiàn)象稱為細菌耐藥性。耐藥性是細菌自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式，可分為固有耐藥性和獲得性耐藥性。主要關注的KPN 耐藥性是指其獲得性耐藥性。

1.2 KPN 耐藥性的現(xiàn)狀 2001 年第一次報道了1 株對碳青霉烯類抗生素耐藥的KPN，該菌株對所有β-內酰胺類（包括碳青霉烯類）抗生素耐藥，自此世界各地陸續(xù)出現(xiàn)KPN 耐藥的相關報道[4]。祝丙華等[5]報道，KPN 對氨芐西林的耐藥率高達100%，KPN對氨芐西林存在天然耐藥。歐陽娜等[6]的研究結果表明KPN 對大多數(shù)β-內酰胺類抗生素的耐藥率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，其中第四代頭孢菌素的耐藥率增長最為明顯，尤其是頭孢吡肟。KPN 對碳青霉烯類抗生素的耐藥率也逐年快速上升，根據(jù)全國細菌耐藥監(jiān)測網CHINET 顯示，2005-2017 年KPN 對亞胺培南的耐藥率由2005 年的3%上升到2017 年的20.9%，對美羅培南的耐藥率由2005 年的3%上升到2017 年的24.0%。侯良等[7]的研究中提到，根據(jù)2017 年全國細菌耐藥監(jiān)測網CHINET 數(shù)據(jù)顯示，當下KPN 在所有臨床菌株中的檢出率呈逐年穩(wěn)步上升趨勢，分離率為31.7%，對碳青霉烯類的耐藥率均＞20%。在我國，KPN成為了醫(yī)院感染的第二大致病菌?；谝陨犀F(xiàn)狀，相關人員必須高度重視KPN 的耐藥情況，以便及時合理治療有關疾病。

1.3 KPN 耐藥性的原因 ①首先是KPN 引起的醫(yī)院內感染率上升，這可能與侵入性操作增多有關，例如呼吸機的使用、插尿管等操作，也可能與環(huán)境消毒、手衛(wèi)生做得不徹底引起醫(yī)院內交叉感染有關。②其次是濫用廣譜抗菌藥物[8]，導致不斷出現(xiàn)了多重耐藥、廣泛耐藥、碳青霉烯類耐藥的菌株，甚至出現(xiàn)了KPN 新型變種株，引起了嚴重的侵襲性感染、增加了致死率。

1.4 KPN 耐藥性的機制 KPN 具有：①產生抗菌藥物滅活酶[9]，尤其是產生β-內酰胺酶，這些酶的存在會導致KPN 耐藥。產生的β-內酰胺酶包括很多種，其中ESBLs是最重要的一類β-內酰胺酶。葛萃萃等[10]的研究表明ESBLs 是由質粒介導的，可以水解頭孢菌素類、青霉素類和單環(huán)酰胺類的抗菌藥物，它往往由普通的β-內酰胺酶基因突變而來，產生ESBLs 的KPN 菌株可對三代頭孢抗生素、四代頭孢抗生素、單環(huán)酰胺類等抗生素耐藥[11]，但對碳青霉烯類藥物敏感。由于ESBLs 的存在[12]，本來敏感的菌株變成了耐藥菌株，進而導致嚴重的醫(yī)院內交叉感染和醫(yī)院外耐藥性的播散。②阻擋抗菌藥物的滲透，系通過形成生物被膜來達到這一目的。王玎等[13]的研究提出，ESBLs 的產生與生物被膜的形成有關，因此生物被膜的存在可導致菌株耐藥。其他研究表明多聚糖基質也可以協(xié)助菌株耐藥，因為多聚糖基質可以與抗菌藥物結合從而限制抗菌藥物的彌散，并能有效阻止其他外來大分子的滲透，導致KPN 內部抗菌藥物濃度過低而產生耐藥。生物被膜的組成成分正是多聚糖基質，因此生物被膜的存在可導致菌株耐藥。③外膜孔蛋白缺失[14]，引起KPN 對抗生素耐藥。據(jù)李俐等[15]的相關報道顯示，KPN 與外界交流的主要途徑借助的是KPN 的膜孔蛋白及其形成的孔道，KPN膜孔蛋白缺失或合成降低可阻礙抗生素進入KPN，從而導致KPN 耐藥。④主動外排系統(tǒng)，該系統(tǒng)的存在可導致KPN 產生耐藥性，主動外排系統(tǒng)可以主動地將進入KPN 體內抗菌藥物泵出體外，但這個功能并不是專一性的，KPN 可以通過該系統(tǒng)將各種結構完全不同的抗菌藥物泵出體外，從而使得KPN 獲得了多重耐藥性。⑤改變抗菌藥物的作用靶位，KPN可以通過染色體突變和產生耐藥質粒等方式改變抗生素的作用靶位，導致KPN 出現(xiàn)耐藥[16]。

1.5 藥物耐藥性研究 黎青梅等[17]的研究表明，通過檢測807 份KPN，得出耐藥性最高的三種藥物分別是氨芐西林、復方新諾明、氨芐西林-舒巴坦，敏感性最高的三種藥物分別是阿米卡星、美羅培南、亞胺培南；杜偉勤等[18]的研究表明，KPN 對阿莫西林、替卡西林的耐藥率最高，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率很低；李躍宇等[19]的研究表明KPN 對哌拉西林和復方新諾明的耐藥率較高，對阿米卡星、亞胺培南、美羅培南的耐藥率較低。

由上述研究可知，臨床用藥應盡量避免單獨使用氨芐西林、阿莫西林、復方新諾明等抗菌藥物，可以使用耐藥率相對較低的亞胺培南和美羅培南。但是隨著CRKP 的出現(xiàn)，亞胺培南和美羅培南等藥物也無濟于事。新的研究表明，CRKP 對替加環(huán)素有很高的敏感率，替加環(huán)素具有很高的活性、抗菌譜廣，因此，臨床上將其視為治療CRKP 的最后防線。雖然目前替加環(huán)素治療CRKP 效果顯著，我們仍要警惕KPN對該藥物的耐藥性，不能過度依賴。

2 KPN 感染的臨床分布

2.1 科室分布 賈建民等[20]的研究表明，鄭州大學第五附屬醫(yī)院自2016 年1 月-2018 年12 月分離檢出的386 株KPN，分別來自ICU 病區(qū)30.8%，呼吸內科28.0%，循環(huán)內科8.0%等；據(jù)符小芳等[21]的研究表明，其所在醫(yī)院收集的KPN 標本從多到少依次來源于ICU、顱腦外科、泌尿外科、呼吸內科、兒科等，重癥患者較多的科室構成比較高；據(jù)殷紅蓮等[22]的研究表明，醫(yī)院分離的581 株KPN 主要來自重癥醫(yī)學科，其次從高到低依次是肺病科、內分泌科、心血管內科和肛腸科、普外科、腦外科等；何正平[23]的研究表明，300 份KPN 陽性標本中，ICU送檢標本的陽性檢出率最高，其次為呼吸內科等，其余科室送檢標本陽性檢出率較低；盧峰等[24]的研究表明，分離檢出的208 株KPN 分布廣泛，主要來源于內科ICU、外科ICU 和呼吸內科。

上述研究數(shù)據(jù)表明，臨床分離的KPN 主要來自住院患者，其中ICU 等重癥監(jiān)護室是重點科室。ICU患者往往病種繁多、病情復雜且危重，加之多數(shù)為老年患者，免疫力低下、住院時間長，因治療需要又涉及許多侵入性操作，例如呼吸機、插尿管等[25]，這些均易導致患者發(fā)生感染，并常常是多重耐藥KPN的感染。其次為呼吸內科，其他科室的檢出率較低，這說明了KPN 所導致的感染主要發(fā)生于肺內，這也是由于KPN 的傳播方式以呼吸道傳播為主。

2.2 來源分布 孫銘艷等[26]的研究顯示，濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院自2015 年-2017 年臨床送檢的 痰液標本共分離出KPN 315 株，占51.4%。尿液標本共分離出69 株，占11.3%，而咽拭子標本共分離出56 株，占9.1%；肖啟國等[27]的研究顯示，湖南省衡陽市中心醫(yī)院檢出的286 株KPN 主要來自痰液，其次為尿液及傷口分泌物；郭慶喜等[28]的研究顯示，遼寧省核工業(yè)總醫(yī)院所檢測的733 株KPN 中，下呼吸道標本分離菌有505 株（68.89%），尿液分離菌有86 株（11.73%），傷口分泌物有80 株（10.91%），血液有32 株（4.37%），腹腔積液16 株（2.18%），膽汁9 株（1.23%），其他5 株（0.68%）；譚福燕等[29]的研究顯示，其所在醫(yī)院檢出的1084 株KPN主要分離自痰液（50.0%）、全血（13.0%）、膿汁（12.0%），即痰液標本構成比最高，而來自血液、分泌物、引流物等無菌部位的標本較少；農金輕等[30]的研究顯示，北京大學首鋼醫(yī)院分離的KPN標本主要來源于痰液和尿液標本，分別占60.59%和19.62%，其中來源于痰液和尿液標本檢出率未見明顯上升，來源于全血及膽汁、導管尖端中的檢出率逐年上升。

以上數(shù)據(jù)表明，KPN 主要來源于痰液標本和尿液標本，其中痰液標本的檢出率最高。分析原因可能與該細菌在口腔、喉咽部定植有關，當機體免疫力下降時，正常菌群遭到破壞，KPN 進入呼吸道引起感染。2020 年CHINET 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020 年全國90 955 株呼吸道標本分離出最多的是KPN，躍居第一位，臨床醫(yī)生應提高警惕。尿液中檢測到的KPN多為腸道菌群移行感染所致，KPN 屬于腸桿菌科，定植于腸道，屬于機會性致病菌，可引發(fā)泌尿系統(tǒng)感染[31]。

KPN 廣泛存在于自然界，正常人群的帶菌率為5%，當機體免疫力下降時，可引起全身多系統(tǒng)的感染，甚至威脅生命。目前臨床上分離檢測出的KPN多來源于重癥醫(yī)學科，多存在于痰液之中。近年來，隨著大量抗菌藥物應用于臨床，KPN 的耐藥性日趨嚴重，給臨床治療帶來極大的困難，耐藥機制的復雜多變，還需要時間去探索研究。當下我們能夠做的就是重視手衛(wèi)生，規(guī)范無菌操作，加強重點科室的防御與監(jiān)測，控制感染，合理應用抗菌藥物，減少耐藥性的發(fā)生。