兒童藥物性肝損傷的影像學診斷現(xiàn)狀

李雪嬌，樊 偉，何文姬

（昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院①超聲科，②心超室，云南 昆明 650228）

肝臟是大多數(shù)藥物代謝通路的關(guān)鍵器官之一，由治療量藥物引起的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（drug-induced liver in jury，DILI）［1］。近年來，各類藥物更新較快，用藥概率也明顯增加，DILI 患者不斷增多。發(fā)生DILI 后，輕者停藥后可自行恢復，重者可誘發(fā)肝功能衰竭，威脅生命安全［2-3］。該病臨床表型復雜，目前尚無簡便、客觀、特異的診斷方法，主要依靠病史、臨床體征、實驗室和影像檢查，并排除其他肝損傷病因及藥物再刺激反應等綜合評估［4］。超聲、CT 及MRI 等影像學檢查方法在兒童DILI 的診斷中有重要作用，可顯示肝臟解剖、功能改變及并發(fā)癥情況，還能鑒別膽汁淤積型DILI 與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤［5］?，F(xiàn)總結(jié)評價兒童DILI 的臨床特點及常用影像學診斷方法，以提高對該病的認識。

1 兒童DILI 的臨床特點

兒童DILI 與成人DILI 的病因、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、診治方法等均不同。引起兒童DILI 最常見的原因有抗菌、抗腫瘤及免疫抑制等多藥聯(lián)用，以及治療周期較長，主要由藥物本身及其代謝產(chǎn)物促使機體產(chǎn)生免疫特異性反應而引發(fā)肝臟損傷。臨床分型以肝細胞型肝損傷為主，膽汁淤積型次之，混合型最少；輕度最常見，中重度較少發(fā)生［6］。臨床表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚黃染、尿黃、皮膚瘙癢、皮疹及肝脾大等，缺乏特異性，易與其他引起肝功能異常的疾病相混淆，如處于骨骼生長發(fā)育旺盛期的兒童，血清堿性磷酸酶（ALP）增高較常見。目前，臨床上較常采用RUCAM 量表［5］診斷DILI，但其并未考慮兒童這一特殊人群，不能作為診斷兒童DILI 的唯一工具［7］。同時，兒童免疫功能尚未完善、肝臟對藥物轉(zhuǎn)化代謝功能不成熟，臨床對兒童用藥安全相關(guān)研究相對匱乏，以及患兒多無法表述感覺癥狀，需醫(yī)師和家長主動發(fā)現(xiàn)陽性體征等，導致發(fā)生DILI 的風險更高且難以診斷［8］。但兒童DILI 發(fā)病均與藥物相關(guān)，多數(shù)患兒停藥治療后病情緩解，在篩查排除病毒性、自身免疫性、非酒精性脂肪性肝病，以及遺傳代謝性等肝臟疾病后，結(jié)合實驗室及影像學檢查，可有效甄別藥源性與非藥源性肝損傷［5］。

2 兒童DILI 影像學檢查方法的應用與進展

2.1 超聲

2.1.1 彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲作為臨床應用比較普及的一種無創(chuàng)性診斷方法，可反復進行，便于動態(tài)觀察，能反映兒童DILI 的程度及臨床特征，對輕度肝損傷診斷意義較小。早期輕度肝損傷聲像圖大部分正常，小部分病情嚴重者肝臟測值可較同齡兒不同程度增大，回聲增強。隨著病情進展至中重度肝損傷，肝細胞充血水腫，變性、壞死，并刺激膠原纖維增生，引起肝臟形態(tài)和質(zhì)地改變，肝臟聲像圖表現(xiàn)為肝臟體積縮小，表面不光滑，實質(zhì)回聲增強不均，甚至呈結(jié)節(jié)樣改變，并伴門靜脈增寬、脾臟增大、膽囊壁增厚水腫及腹腔積液等肝硬化表現(xiàn)，門靜脈入肝血流速增高，出現(xiàn)反向血流等［9-10］。

2.1.2 超聲彈性成像 超聲彈性成像是最近出現(xiàn)的一種非創(chuàng)傷性評價肝損傷的新技術(shù)，能定性和定量分析肝組織的硬度［11］，并可動態(tài)監(jiān)測肝損傷的發(fā)展［12］，為診斷肝臟疾病提供了新途徑。目前，在肝臟應用較多的是剪切波彈性成像（shear wave elastrography，SWE）技術(shù)，包括瞬時彈性成像（transient elastrography，TE）、聲脈沖輻射力彈性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、實時SWE，使用不同設(shè)備、不同探頭檢測，肝臟硬度會有所不同［13］。

TE 技術(shù)是最早應用于肝纖維化研究較成熟的彈性技術(shù)，通過檢測肝組織中剪切波傳播速度評估組織硬度，速度越快，組織越硬，可及時、簡單、直接評估肝臟彈性。但TE 是一維檢查技術(shù)，缺乏二維超聲圖像參照，無法對檢測部位精確定位，對肥胖、膽汁淤積、腹腔積液等患兒檢測較困難［14］。Cho 等［15］采用TE 檢測健康兒童彈性模量值為（3.9±0.9）kPa。紀冬等［16］對1 157 例DILI 患者行TE 檢測，發(fā)現(xiàn)肝 臟硬度測量（liver stiffness measurement，LSM）值可對DILI 不同肝纖維化分期進行診斷：肝纖維化1 期（S1）、2 期（S2）、3 期（S3）和4 期（S4）的最佳界值分別為7.2、8.5、12.3、13.7 kPa，AUC 分 別 為0.810、0.775、0.798和0.896。陳海濤等［17］對DILI 組（68 例）及正常對照組（50 例）檢測肝臟TE 參數(shù)Stiffness 水平、肝功能及血清肝纖維化指標，發(fā)現(xiàn)正常對照組的Stiffness 水平、肝功能及肝纖維化指標低于DILI 組，提出DILI患者Stiffness 水平與肝纖維化、肝功能損傷程度一致，可作為疾病嚴重程度評估的客觀手段。

ARFI 是新一代超聲彈性成像技術(shù)，包括聲觸診組織成像和組織量化技術(shù)，通過發(fā)射聲脈沖使ROI產(chǎn)生橫向剪切波，獲取剪切波的傳播速度（SWV），可精確定位測量部位，量化組織硬度信息，SWV 越高，組織硬度越大。其局限性是取樣框大小固定，取值區(qū)域受限，無法避開鈣化區(qū)及液化區(qū)，量程較小，組織過軟或過硬時無法測量。Hanquinet 等［18］對正常兒童肝臟采用ARFI 測得的SWV 為1.12 m/s。高洋等［19］對50 例正常兒童（對照組）和70 例肝損傷兒童（病例組）分別行ARFI 檢測，對照組SWV 值為（1.18±0.12）m/s，病例組SWV 值F0級為（1.31±0.24）m/s、F1級為（1.57±0.30）m/s、F2級為（1.89±0.32）m/s、F3級為（2.14±0.36）m/s、F4（2.59±0.22）m/s，對照組與病例組各級肝損傷SWV 值比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=22.38，P＜0.05）。也有學者提出，隨著急性DILI 從輕到重的改變，SWV 相應升高，ARFI 對急性藥物性肝損傷敏感度、特異度、診斷準確率分別為89.9%、90.0%、89.9%，且有利于對病理分型的鑒別診斷［20］。

SWE 是在傳統(tǒng)二維成像基礎(chǔ)上實現(xiàn)實時、全幅、全定量的彩色編碼彈性圖像，其根據(jù)取樣框內(nèi)不同顏色所占比例進行彈性評分，形象地反映組織的硬度，同時定量獲得肝臟硬度楊氏模量值（單位kPa），楊氏模量值越高，肝損傷程度越嚴重［21］。SWE 能夠有效彌補TE 無法觀察肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)的缺點，較ARFI 具有實時成像、量程大、取樣框大小可調(diào)節(jié)、提供的參數(shù)多等優(yōu)點，還可應用于腹水、肋間隙過窄患者。SWE 的局限性在于檢測結(jié)果易受進食、運動、肝淤血等影響，與成人相比，影響兒童的因素更多，如年齡、鎮(zhèn)靜或哭鬧狀態(tài)、呼吸、屏氣配合等［22］。夏清蓉等［23］研究發(fā)現(xiàn)，SWE 可客觀、定量評估兒童肝臟硬度，其楊氏模量值正常值為（4.21±0.70）kPa，肝臟S5段取樣成功率最高，男童楊氏模量值略高于女童，隨年齡增長，肝臟楊氏模量值有所增加（P＜0.05）。卞錦花等［24］在利用在SWE 對153 例肝損傷組和80 例正常對照組檢測過程中，發(fā)現(xiàn)肝損傷組楊氏模量值高于健康對照組，隨著肝纖維化程度增加，楊氏模量值逐漸上升，即S1＜S2＜S3＜S4，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義，證明SWE 能為肝損傷及其損傷程度提供較為客觀的診斷標準。

2.1.3 超聲引導下肝穿刺活檢 經(jīng)臨床實驗室檢查、影像技術(shù)等綜合評估仍無法確診兒童DILI 或需鑒別診斷時，可在超聲引導監(jiān)測下經(jīng)皮行肝組織穿刺，以明確評估肝臟的藥物損害類型。Kleiner 等［25］對249 例DILI 患者行超聲引導下穿刺，將病理學結(jié)果歸納為18 大類組織學特點，其中最主要的有急性肝炎型、慢性肝炎型、急性膽汁淤積型、慢性膽汁淤積型、膽汁淤積性肝炎型5 種病理損傷模式。超聲引導下肝穿刺活檢有助于早期辨別藥物導致的血管內(nèi)皮和小膽管損傷，及時客觀、準確地診斷和評估DILI 的嚴重程度及預后。但其屬侵入性操作，不宜重復和動態(tài)監(jiān)測病變發(fā)展過程，且病理組織學特點與其他疾病相似，需與臨床各項指標密切結(jié)合綜合 判 斷DILI［26］。

2.2 CT 檢查 CT 以容積掃描、速度快、操作簡單、成像客觀的優(yōu)勢廣泛應用于DILI 的診斷。DILI 的CT 平掃及增強掃描表現(xiàn)主要有：①彌漫性肝臟損害。當肝細胞發(fā)生脂肪變性、水腫、毛細膽管淤膽時，表現(xiàn)為肝臟彌漫性密度均勻性減低。②灶性肝臟損害。當肝細胞發(fā)生羽毛樣變性、片狀及橋接壞死、毛細膽管淤膽、炎性細胞及紅細胞浸潤時，表現(xiàn)為密度不均勻，大片或多發(fā)小片狀邊界模糊的低密度壞死灶，增強掃描病變區(qū)強化，靜脈期與平掃圖像比較呈反轉(zhuǎn)表現(xiàn)。③肝硬化。當肝細胞發(fā)生點狀壞死和毛細膽管淤膽、纖維組織增生時，CT 表現(xiàn)為肝臟表面不光滑、各葉比例失調(diào)、肝裂增寬，同時伴腹水、脾大、門靜脈側(cè)支循環(huán)形成表現(xiàn)［27］。方炳等［28］對58 例抗結(jié)核藥致肝損害患者的CT 資料總結(jié)提示，抗結(jié)核治療前肝臟CT 值為32～69 HU，平均（58.5±16.2）HU，肝脾比值為1.142±0.026；治療后肝臟CT 值為16～53 HU，平均（28.4±13.5）HU，肝脾比值為0.675±0.014。治療前后比較CT 值和肝脾比值差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），這對早期肝損傷的診斷有一定參考價值。

2.3 MRI 常規(guī) MRI 能獲得兒童DILI 肝臟、脾臟、腹腔的解剖情況，通過質(zhì)子密度、T1、T2等能夠反映組織宏觀參數(shù)，擴散系數(shù)、灌注系數(shù)、分子化學位移等可反映組織功能。DILI 表現(xiàn)為肝臟腫大、信號不均勻，T1WI 示肝實質(zhì)的大片狀低信號，T2WI 信號則略高，動態(tài)增強掃描肝實質(zhì)呈輕微小片強化，在門靜脈期為不均勻地圖狀強化［29］。

DWI 通過檢測細胞外、細胞內(nèi)和血管內(nèi)水分子的擴散運動，反映組織的功能狀態(tài)，與常規(guī)MRI相比，能更早對肝彌漫性病變作出診斷。其局限性是患兒呼吸、心跳、腸管等可影響圖像質(zhì)量［30］。由于肝臟炎癥及纖維化限制了水分子的擴散運動，故發(fā)生藥物性肝損傷后肝實質(zhì)ADC 值低于正常肝實質(zhì)，纖維化程度越高，擴散受限越顯著。許尚文等［31］研究表明，ADC 值在肝纖維化程度評價方面準確度較高，隨著肝纖維化程度加重，ADC 值逐漸降低，≥S1級、≥S2級、≥S3級、≥S4級肝纖維化的AUC 分別為0.893、0.991、0.966、0.952，敏感度和特異度均高于80%。

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于MRI 的一種利用彈性力學原理直觀地顯示肝組織彈性、間接定量評價肝組織損傷程度的新技術(shù)。有學者認為，MRE 優(yōu)于超聲彈性成像［32-33］，其在成人、兒童肝臟疾病的診治中均有可靠應用［34］。于曉娟［35］應用MRE 檢測124 例慢性肝損傷，發(fā)現(xiàn)彈性值與肝纖維化分期呈正相關(guān)（r=0.994，P＜0.001），彈性值≥S1級為（3.63±0.58）kPa、≥S2級為（4.05±0.77）kPa、≥S3級為（4.46±0.61）kPa、S4級為（4.89±1.15）kPa，且其對肝纖維分期診斷的價值優(yōu)于DWI，尤其在早中期纖維化的診斷中更顯著。

3 總結(jié)及展望

影像學檢查是兒童DILI 診斷體系中不可缺少的環(huán)節(jié)。近年來，帶諧波技術(shù)的二維、三維超聲改善了灰階對比度，提高了細微分辨力，使臟器結(jié)構(gòu)及邊緣顯示更清晰［36］，可提供肝臟完美的解剖細節(jié)；超聲彈性成像可對肝硬度進行檢測，并結(jié)合病理進行影像學分級，多方面評價兒童DILI 程度，使超聲檢查不但能對患兒肝臟組織進行細微的定性和定量診斷，還能從血流動力學角度進行功能性評估，作為篩查手段用于DILI 的初步評估和隨訪監(jiān)測。肝穿刺活檢可用于疑難病例的診斷及鑒別診斷。DILI 的CT、MRI 表現(xiàn)具有一定特征性，其中DWI 通過檢測肝組織內(nèi)水分子的彌散運動狀態(tài)，反映肝損傷的程度；MRE 技術(shù)測量面積較超聲彈性成像更大，可覆蓋整個肝臟，在反映肝損傷分布的異質(zhì)性方面具有明顯優(yōu)勢。但目前彈性成像尚處于發(fā)展階段，臨床應用時間短，尤其在兒童疾病中，參考界值有待提高［22］；超聲引導肝穿刺技術(shù)病理組織學檢查屬于有創(chuàng)操作，家長和患兒難以接受；CT、MRI 檢測兒童需鎮(zhèn)靜，且耗時長，費用高，不適用于大范圍篩查。臨床工作中應充分了解各種檢查技術(shù)的適應證和優(yōu)劣勢，選擇單獨或聯(lián)合多種影像技術(shù)檢測手段，與臨床、實驗室指標相結(jié)合，做到早期診斷和精準診斷兒童DILI。

綜上所述，隨著影像檢查技術(shù)的不斷改進、臨床評估量表的完善、特異而靈敏標志物的發(fā)現(xiàn)，以及DILI 大型數(shù)據(jù)庫和樣本庫、數(shù)字模型電子網(wǎng)絡(luò)平臺的建立，可制訂出適合不同年齡段兒童DILI 的診斷標準及精確完整的評估體系，為臨床治療方案的選擇、預后評估提供客觀依據(jù)。