內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腎纖維化中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張小燕，王若楠，孫嘉星，豐星星，梁 亮，韓 驊，劉曉渭，晏賢春

(空軍軍醫(yī)大學(xué)： 1西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科， 2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室， 3腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 4西京醫(yī)院眼科，陜西 西安 710032)

近年來，隨著糖尿病、高血壓、肥胖等疾病的發(fā)病率日益增加，慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)的發(fā)病率也隨之逐年上升，已成為威脅公共健康的全球性疾病之一，患病率可達(dá)13.4%[1]。CKD是多種腎臟疾病的臨床統(tǒng)稱，疾病后期可演變?yōu)榻K末期腎衰竭和尿毒癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。在此過程中，肌成纖維細(xì)胞在促纖維化因子的作用下顯著活化并產(chǎn)生大量病理性細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)。ECM異常沉積可破壞腎組織正常結(jié)構(gòu)，促進(jìn)纖維瘢痕形成，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆性損傷。研究顯示，腎組織中肌成纖維細(xì)胞的來源主要有組織定居的成纖維細(xì)胞、骨髓來源的纖維細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)以及周細(xì)胞等[2-4]，其中ECs在多種外界因子及信號(hào)通路的作用下發(fā)生內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT)，是肌成纖維細(xì)胞的重要來源。此外，EndMT可引起血管結(jié)構(gòu)功能異常，加重組織內(nèi)缺氧，可進(jìn)一步導(dǎo)致腎組織其他類型細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能異常，是加重腎纖維化進(jìn)展的重要因素。研究表明，靶向阻斷EndMT過程可顯著延緩腎纖維化進(jìn)程，而深入了解EndMT的調(diào)控機(jī)制是治療相關(guān)疾病的前提。因此，本文將對(duì)EndMT在腎纖維化中的作用及其調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 EndMT是腎纖維化進(jìn)展的重要因素

1.1 EndMT的基本概念

ECs的命運(yùn)和功能具有高度可塑性，其在多種外界因素作用下可發(fā)生類似上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)樣的轉(zhuǎn)變，即EndMT。在該過程中，ECs間連接減弱，細(xì)胞極性丟失，細(xì)胞形態(tài)由鵝卵石樣轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N樣，其遷移、侵襲以及分泌能力增強(qiáng)。此外，ECs特征性基因如VE-cadherin、CD31、Tie1、Tie2和vonWillebrand因子等表達(dá)水平顯著降低，而間質(zhì)細(xì)胞特征性基因如α-SMA、Fsp-1、N-cadherin、SM22α、fibronectin、vimentin、Pdgfrβ和CD73等表達(dá)水平顯著上升[5-8]。研究表明，EndMT在多種組織器官發(fā)育中發(fā)揮重要作用，如在胚胎時(shí)期參與心臟瓣膜和隔膜形成，阻斷該過程可導(dǎo)致心臟發(fā)育異常。在成年個(gè)體中，EndMT被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化以及肺動(dòng)脈高壓等多種疾病進(jìn)展，如在腫瘤中，ECs可通過EndMT轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用。

1.2 EndMT參與調(diào)控腎纖維化進(jìn)展

前期研究表明，ECs可通過EndMT直接轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量ECM加速腎纖維化進(jìn)程。ZEISBERG等[5]利用三種不同的腎纖維化模型結(jié)合ECs特異性遺傳示蹤小鼠(Tie2-Cre; R26R-stop-EYFP)首次發(fā)現(xiàn)纖維化的腎組織中有40%～50%的成纖維細(xì)胞同時(shí)表達(dá)成纖維細(xì)胞(Fsp1和α-SMA)和ECs(CD31)標(biāo)志基因，提示ECs是腎纖維化過程中肌成纖維細(xì)胞的重要來源。隨后，LI等[9]利用ECs特異性遺傳示蹤小鼠結(jié)合共聚焦顯微鏡同樣發(fā)現(xiàn)約有10.4%～23.5%的肌成纖維細(xì)胞來源于ECs， 進(jìn)一步證實(shí)ECs可通過直接轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞而促進(jìn)腎纖維化進(jìn)程。然而，近期的一項(xiàng)單細(xì)胞測(cè)序研究顯示，在人和小鼠CKD疾病中，肌成纖維細(xì)胞主要來源于特定的血管周細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞亞群，而ECs、腎小管上皮細(xì)胞等來源的肌成纖維細(xì)胞占比較低。此外，與周細(xì)胞分泌的ECM量相比，ECs來源的ECM較少，表明ECs通過轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞進(jìn)而分泌ECM調(diào)控腎纖維化進(jìn)展[4]，但此種說法仍然需要進(jìn)一步證實(shí)。

EndMT除了引起ECs命運(yùn)發(fā)生改變以外，更關(guān)鍵的是導(dǎo)致ECs結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常改變[10]。在EndMT過程中，ECs中多種細(xì)胞間連接分子如VE-cadherin、ZO-1等表達(dá)下降，引起血管通透性增強(qiáng)、滲漏增加，血液灌流能力減弱，從而加重組織缺氧[7,10-11]，引發(fā)細(xì)胞大量死亡，破壞腎臟組織結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。在此過程中，ECs可分泌大量炎性因子如IL-6、TNF-α、IL-1β，引起免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，局部免疫應(yīng)答加重，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化進(jìn)展[7]。此外，EndMT來源細(xì)胞因子可直接作用于腎小管上皮細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)控腎纖維化進(jìn)程。近期研究顯示，EndMT來源上清可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)樣轉(zhuǎn)化，阻斷EndMT可進(jìn)一步減輕腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變，減緩腎纖維化進(jìn)程，表明EndMT過程中EC分泌能力改變是其加重纖維化進(jìn)程的重要原因[12]。

近期，LOVISA等[7]用Rosa26-LSL-EYFP遺傳修飾小鼠進(jìn)行譜系追蹤實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)小鼠腎纖維化進(jìn)程中存在EndMT，特異性敲除調(diào)控EndMT的關(guān)鍵調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Snail1和Twist1可有效抑制腎纖維化中EndMT轉(zhuǎn)變，減少膠原沉積，改善組織缺氧，進(jìn)而有效維持腎小管上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，改善腎纖維化進(jìn)程。以上研究表明抑制EndMT是治療腎纖維化等疾病的重要策略，對(duì)于其調(diào)控信號(hào)通路及下游分子的研究具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。

2 多種信號(hào)通路及分子參與調(diào)控EndMT影響腎纖維化進(jìn)展

ECs接受外界刺激后可活化或抑制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路及分子，進(jìn)而產(chǎn)生增殖、遷移以及命運(yùn)轉(zhuǎn)變等多種生物學(xué)行為，參與調(diào)控腎纖維化等疾病進(jìn)程。已有研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、Notch、Wnt信號(hào)通路，缺氧以及細(xì)胞內(nèi)的miRNAs在調(diào)控EndMT影響腎纖維化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，本部分內(nèi)容將逐一對(duì)這些信號(hào)通路及分子的作用及機(jī)制進(jìn)行介紹。

2.1 TGF-β信號(hào)通路

TGF-β屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子多功能超蛋白家族成員之一。在腎纖維化過程中，腎小管上皮、間質(zhì)細(xì)胞及ECs來源的TGF-β與成纖維細(xì)胞等細(xì)胞表面的TGFR2結(jié)合，活化下游的Smad信號(hào)通路，激活肌成纖維細(xì)胞及ECM的分泌，影響腎纖維化進(jìn)程[5]。體內(nèi)、外研究表明TGF-β信號(hào)通路可通過上調(diào)Snail1和Slug等EndMT相關(guān)分子水平進(jìn)而抑制ECs標(biāo)志分子，如CD31及VE-cadherin的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)間質(zhì)樣標(biāo)志物如SM22α、α-SMA等的表達(dá)，促進(jìn)EndMT及腎纖維化進(jìn)展[7,13-14]。TGF-β/Smads信號(hào)通路是調(diào)控腎纖維化的中樞信號(hào)通路，將其阻斷可抑制EMT和EndMT，延緩纖維化[13-15]。特異性敲除ECs中的TGFR2可下調(diào)下游Smad2及Smad3信號(hào)通路，能夠在抑制EndMT的同時(shí)改善血液灌流及組織缺氧[15]。此外，Smad2的條件性敲除可顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞樣改變及成纖維細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，從而減輕腎纖維化程度[16]。近期研究顯示，敲除ECs中Sirt3可導(dǎo)致EndMT發(fā)生，進(jìn)而分泌IL-1β等細(xì)胞因子，活化腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β/Smad3信號(hào)通路，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變，加重腎纖維化進(jìn)程[12]。體內(nèi)給予Smad3抑制劑SIS3抑制Smad3磷酸化可以阻斷EndMT發(fā)生，顯著減輕糖尿病性腎病和梗阻性腎病引起的腎纖維化進(jìn)程[17]。

以上研究表明，阻斷TGF-β信號(hào)通路可用于治療纖維化相關(guān)疾病。目前，已有中和抗體、反義寡脫氧核苷酸以及小分子抑制劑等多種藥物靶向抑制TGF-β信號(hào)通路的藥物用于治療腎纖維化。吡非尼酮是TGF-β信號(hào)通路的小分子抑制劑，可有效改善腎小球過濾率和間質(zhì)纖維化，緩解糖尿病性腎病及腎小球硬化癥[18]。鈣核糖核酸是直接靶向TGF-β信號(hào)通路的天然抗體，研究顯示該抗體可用于改善單側(cè)輸尿管梗阻和糖尿病性腎病導(dǎo)致的腎纖維化[19]。VOELKER等[20]利用人源化抗TGF-β1中和抗體治療2型糖尿病性腎病的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示阻斷該通路對(duì)緩解糖尿病性腎病的進(jìn)程無明顯療效，并未明顯改善蛋白尿、腎小球過濾率以及血清肌酸酐等指標(biāo)。目前TGF-β信號(hào)通路抑制劑的作用廣泛，但這些抑制劑有較強(qiáng)的副作用，表現(xiàn)為治療的同時(shí)產(chǎn)生消除抗炎和抗腫瘤的效應(yīng)，致使該治療策略在臨床研究中仍存在較大爭(zhēng)議。因此，靶向TGF-β信號(hào)通路治療腎纖維化相關(guān)疾病仍需要更加謹(jǐn)慎且細(xì)致的評(píng)估。

2.2 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路主要介導(dǎo)相鄰細(xì)胞間相互作用，哺乳動(dòng)物中有4種Notch受體(Notch1，Notch2，Notch3，Notch4)和5種配體(Delta-like1，Delta-like3，Delta-like4和Jagged1，Jagged2)[8,21]。研究表明，Notch信號(hào)可通過調(diào)控EndMT進(jìn)而影響組織發(fā)育及疾病進(jìn)展，如在心臟發(fā)育中，Notch信號(hào)通路缺失阻止ECs發(fā)生EndMT，可引起心臟瓣膜形成異常[22]。在腎纖維化中，腎小管上皮細(xì)胞中Notch信號(hào)通路相關(guān)的受體、配體以及下游靶基因表達(dá)水平顯著上調(diào)?；罨腘otch信號(hào)通路一方面促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，另一方面通過促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥浸潤(rùn)以及肌成纖維細(xì)胞活化。此外，Notch信號(hào)通路活化可激活腎小球系膜細(xì)胞中TGF-β/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展[23]。特異性阻斷腎小管上皮細(xì)胞中Notch信號(hào)通路以及使用γ-分泌酶抑制劑全身性阻斷Notch信號(hào)通路可顯著降低腎纖維化程度，緩解疾病進(jìn)程[24]。在ECs中，WANG等[25]發(fā)現(xiàn)尿毒癥小鼠腎臟ECs中Notch信號(hào)通路明顯活化，同時(shí)表達(dá)間質(zhì)標(biāo)志物Fsp-1和α-SMA的ECs顯著增加，EndMT增強(qiáng)。特異性敲除ECs中RBP-J阻斷Notch信號(hào)通路顯著改善腎臟血管結(jié)構(gòu)、功能以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而緩解尿毒癥進(jìn)程，提示Notch信號(hào)通路可通過調(diào)控EndMT影響腎纖維化進(jìn)展[25]。近期，ZHAO等[26]發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶9可通過上調(diào)ECs中的Notch信號(hào)通路，促進(jìn)EndMT進(jìn)而加重腎纖維化進(jìn)程，阻斷ECs中Notch信號(hào)通路可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9引起的EndMT[26]。目前，ECs中的Notch信號(hào)通路是否通過影響EndMT參與調(diào)控腎纖維化進(jìn)展仍缺少直接的遺傳學(xué)證據(jù)，尋找Notch信號(hào)通路天然拮抗劑仍需要更加深入的探究。

2.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路由一組高度保守、分泌型的信號(hào)糖蛋白組成，通過調(diào)控炎癥、纖維化、血管生成和胰島素分泌等多種方式參與腎臟的損傷和修復(fù)。哺乳動(dòng)物中共有19種Wnt蛋白，其中有16種Wnt蛋白參與調(diào)控不同損傷類型的腎臟疾病[27]。在正常成人腎臟中Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化較弱[28]，然而，在短期急性腎損傷中，Wnt信號(hào)通路會(huì)被激活，進(jìn)而促進(jìn)腎組織再生和修復(fù)，但是過量以及持續(xù)的信號(hào)通路活化會(huì)導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone, RAAS)的不可逆激活、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，發(fā)揮相反的作用[29]。研究表明，Wnt信號(hào)通路的大部分配體在纖維化腎的小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，包括Wnt1、Wnt2、Wnt4、Wnt5a、Wnt9b和Wnt10b等[30]，其他細(xì)胞類型中也有少量表達(dá)。在高糖以及STZ誘導(dǎo)的糖尿病性腎病模型中，Wnt蛋白及其下游β-catenin表達(dá)水平顯著升高，相反，給予胰島素降低血糖濃度可抑制Wnt信號(hào)通路活化，表明Wnt信號(hào)通路參與調(diào)控腎纖維化相關(guān)疾病[31]。Wnt配體結(jié)合腎小管上皮細(xì)胞以及ECs膜表面受體后，促進(jìn)β-catenin入核并上調(diào)Snail1和Twist等EMT及EndMT相關(guān)基因表達(dá)[31]，促進(jìn)纖維化進(jìn)展。在多種CKD動(dòng)物模型中體內(nèi)注射Wnt/β-catenin信號(hào)通路或低密度脂蛋白相關(guān)受體抑制劑阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，可以抑制纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，減少腎臟損傷部位fibronectin以及α-SMA的表達(dá)，延緩腎纖維化進(jìn)程。近期，WANG等[32]報(bào)道Wnt/β-catenin介導(dǎo)LncRNA MALAT1參與動(dòng)脈粥樣硬化中的EndMT過程，過表達(dá)miR-222靶向抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而抑制EndMT過程，表明阻斷Wnt信號(hào)通路可緩解EndMT相關(guān)疾病。KUANG等[33]報(bào)道靶向抑制miR-21或選擇性抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，可通過恢復(fù)腎功能和減輕腎纖維化，減輕CKD的轉(zhuǎn)歸和進(jìn)展。靶向抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路已成為臨床上治療腎纖維化等相關(guān)疾病的重要潛在靶點(diǎn)[31]。研究表明，外源性Wnt抑制劑ICG-001能減少蛋白尿、血肌酐和血尿素氮，抑制腎組織纖維連接蛋白、Ⅰ型膠原和β-catenin的積累，抑制其下游靶基因RAAS等表達(dá)，抑制炎癥，可有效改善腎纖維化進(jìn)程[34]。目前，Wnt信號(hào)通路通過調(diào)控EndMT影響腎纖維化進(jìn)程仍缺乏直接的遺傳證據(jù)，未來應(yīng)利用細(xì)胞特異性遺傳修飾小鼠結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序等高通量手段對(duì)Wnt信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)及機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，以期更好地解析Wnt信號(hào)通路在腎纖維化過程中的細(xì)胞和分子機(jī)制，為未來開發(fā)針對(duì)該通路的治療策略提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.4 微小核糖核酸(microRNAs，miRNAs)

miRNAs是一類高度保守的小非編碼RNA，長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸，主要通過結(jié)合靶基因mRNA的3′端非編碼區(qū)進(jìn)而抑制靶基因翻譯，導(dǎo)致靶基因蛋白水平下降，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等多種生物學(xué)過程。目前，已有多種miRNAs被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控EndMT影響腎纖維化等疾病進(jìn)程[35]。GHOSH等[36]利用miRNAs陣列分析發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通路誘導(dǎo)EndMT過程中伴隨多種miRNAs表達(dá)水平的改變，如miR-125b、miR-30、miR-let-7c、miR-let-7g、miR-21、miR-30b以及miR-195等表達(dá)水平顯著升高；相反，miR-122a、miR-127、miR-196以及miR-375等的表達(dá)水平明顯下調(diào)。隨后的研究證實(shí)miRNAs可通過調(diào)控EndMT進(jìn)而影響腎纖維化進(jìn)程，如miR-29家族直接靶向抑制TGF-β信號(hào)通路下游分子Smad3表達(dá)水平，進(jìn)而阻斷TGF-β信號(hào)通路活化，抑制EndMT和EMT過程[37]，體內(nèi)遞送miR-29模擬物可有效緩解腎纖維化進(jìn)程。尾靜脈注射含有miR-146s的聚乙烯亞胺納米顆粒至UUO腎纖維化小鼠體內(nèi)，可通過抑制TGF-β1和NF-κB信號(hào)通路活化進(jìn)而減少腎纖維化[38]。近期，JORDAN等[39]發(fā)現(xiàn)miR-126-3p在EndMT以及腎纖維化過程中表達(dá)降低，miR-126-3p過表達(dá)抑制EndMT，提示miR-126-3p可作為治療EndMT相關(guān)纖維化疾病的靶點(diǎn)。我們課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)下游的miR-342-5p可通過靶向抑制Endglin蛋白翻譯進(jìn)而調(diào)控TGF-β信號(hào)下游Smad通路促進(jìn)EndMT，表現(xiàn)為ECs中間質(zhì)樣標(biāo)志基因α-SMA、Vimentin等表達(dá)顯著上調(diào)，而ECs標(biāo)志基因CD31、VE-cadherin等表達(dá)顯著下調(diào)[40]。

盡管多數(shù)miRNAs與CKD疾病間的細(xì)胞與分子相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入闡明，但其作為腎臟疾病的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物已得到越來越多關(guān)注。近年來，已有多種miRNAs相關(guān)藥物正在或即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如以miR-21為靶點(diǎn)的藥物RG-102(anti-miR-21)已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。RG-102由Regulas Therapeutics公司開發(fā)，主要用于Alport腎病的治療。此外，以miR-29模擬物為基礎(chǔ)開發(fā)的miRNA藥物Remlarsen也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并且有望成為治療腎纖維化等疾病的重要手段[41]。此外，與miRNAs相關(guān)藥物在腎臟領(lǐng)域獲得極大關(guān)注，如DPP-4抑制劑利格列汀可通過誘導(dǎo)miR-29抑制EndMT，同時(shí)減輕與DPP-4相關(guān)的糖尿病腎纖維化[42]。miRNAs除了作為治療靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床以外，還具備穩(wěn)定性強(qiáng)、靈敏度高以及易檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，可作為生物標(biāo)志物用于疾病診斷。前期研究發(fā)現(xiàn)，miR-150-5p在IgA腎病患者尿液中表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組，提示該miRNA可作為IgA腎病的早期診斷指標(biāo)以及治療靶點(diǎn)[43]。近期，DONDERSKI等[44]利用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)了45例CKD患者以及17例健康對(duì)照人員的尿液和血液中miRNAs表達(dá)情況，結(jié)果顯示miR-29-5p、miR-21-5p以及miR-196a-5p等在CKD患者中表達(dá)顯著升高，而miR-155-5p、miR-214-5p、miR-200a-5p以及miR-93-5p等在CKD患者尿液和血液中表達(dá)顯著降低，提示這些miRNAs可作為CKD潛在的診斷指標(biāo)。隨著脂質(zhì)體或納米顆粒等新載體藥物遞送系統(tǒng)以及高通量檢測(cè)技術(shù)的不斷革新，未來以miRNAs作為腎纖維化等疾病的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物將越來越多地被應(yīng)用于臨床。

3 結(jié)語(yǔ)

越來越多的研究表明，ECs在多種因素作用下可發(fā)生EndMT進(jìn)而通過多種方式調(diào)控腎纖維化等疾病進(jìn)程，阻斷EndMT可有效緩解疾病進(jìn)展，是治療纖維化相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，因此，對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究至關(guān)重要。前期研究顯示，除了本文介紹的TGF-β、Notch、Wnt以及miRNAs等信號(hào)通路外，還有MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT以及l(fā)ncRNA等多種信號(hào)通路和分子調(diào)控EndMT影響腎纖維化進(jìn)程[31]，這些信號(hào)通路及分子間存在相互調(diào)控共同維持腎臟等組織器官穩(wěn)態(tài)，如本課題組前期發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路一方面可通過下游miR-342-5p調(diào)控ECs中TGF-β信號(hào)通路，另一方面還可調(diào)控ECs中Wnt蛋白表達(dá)和分泌，進(jìn)而影響組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。隨著單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)以及其他高通量手段的廣泛應(yīng)用，未來探究ECs命運(yùn)和功能可塑性在腎纖維化等疾病中的作用及機(jī)制將會(huì)越來越細(xì)致化，進(jìn)而為腎臟疾病的臨床治療提供更加可行的策略和靶點(diǎn)。