兒童肝移植發(fā)展現(xiàn)狀及展望

夏強(qiáng) 朱欣燁

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127；2上海市器官移植研究所，上海 200127；3上海市器官移植與免疫工程技術(shù)研究中心，上海 200127

1963年，Starzl進(jìn)行了世界上第一臺(tái)肝移植手術(shù)，治療對(duì)象為1例3歲膽道閉鎖患兒，自此拉開(kāi)了人類肝移植的序幕［1］。與成人肝移植受者相比，兒童受者的病因更為多樣化，以先天性膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為多見(jiàn)；患兒起病年齡、病理生理學(xué)特點(diǎn)與診斷方法各異，因而從移植手術(shù)中獲益各不相同，術(shù)后管理也存在差異，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密合作。歐美、日韓等國(guó)家肝移植起步較早，技術(shù)及管理體系較為成熟。1995年，兒童肝移植研究合作網(wǎng)絡(luò)（Studies of Pediatric Liver Transplantation，SPLIT）由北美地區(qū)38個(gè)兒童移植中心聯(lián)合成立，現(xiàn)已逐漸發(fā)展成為一個(gè)跨地區(qū)、跨學(xué)科的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，是目前全球最大的兒童肝移植數(shù)據(jù)庫(kù)。截至2021年12月31日，美國(guó)實(shí)施兒童肝移植（年齡＜18歲）已達(dá)18 563例；歐洲地區(qū)1988年至2020年6月已完成17 117例。中國(guó)大陸地區(qū)兒童肝移植起步較晚，但近年來(lái)發(fā)展迅速，1996年成功實(shí)施首例兒童肝移植手術(shù)，2012年以前每年兒童肝移植例數(shù)不超過(guò)50例，但至2020年每年肝移植例數(shù)已增加至1 178例，中國(guó)成為全世界兒童肝移植年開(kāi)展例數(shù)最多的國(guó)家。

一、兒童肝移植的主要適應(yīng)證

兒童肝移植的適應(yīng)證包括五大類：膽汁淤積性疾病、遺傳代謝性疾病、急性肝功能衰竭、肝臟腫瘤及其他疾病［1］。從發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，以先天性膽道閉鎖為代表的膽汁淤積性疾病以其發(fā)病率高而成為兒童肝移植最常見(jiàn)的適應(yīng)證，約占所有適應(yīng)病例的60%～70%［2-3］。膽道閉鎖是指先天性肝內(nèi)與肝外膽管閉塞，患兒出生后早期即出現(xiàn)病理性黃疸、白陶土樣大便等表現(xiàn)，3月齡內(nèi)可行肝門空腸吻合術(shù)（即葛西手術(shù)），但大多數(shù)患兒并不能通過(guò)葛西手術(shù)獲得長(zhǎng)期根治性療效，肝移植是其最終治療手段。遺傳代謝性疾病是兒童肝移植的第二大適應(yīng)證，占所有適應(yīng)病例的10%～13%；該類疾病多為罕見(jiàn)病，但種類多，其絕對(duì)數(shù)量并不少；通常是由于基因突變導(dǎo)致功能蛋白缺失引起局部或全身代謝異常而發(fā)病。根據(jù)肝臟受累程度，接受肝移植治療的代謝性疾病主要分為兩大類：第一類是合并肝臟器質(zhì)性損傷的代謝性疾病，如Wilson's病、酪氨酸血癥等，肝移植不僅能夠治療患兒的肝功能不全，也能糾正其代謝異常；第二類是不伴有肝臟器質(zhì)性損傷的代謝性疾病，如尿素循環(huán)障礙、高尿酸血癥等，這類患兒肝臟結(jié)構(gòu)基本正常，但全身性代謝紊亂（如高氨血癥、酸中毒等）嚴(yán)重，反復(fù)的代謝危象及發(fā)育滯后成為患兒接受肝移植的主要原因。急性肝功能衰竭和肝臟腫瘤也是兒童肝移植的常見(jiàn)適應(yīng)證；前者主要包括已知或未知原因?qū)е碌募毙愿嗡ソ?，患兒?jīng)保守治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮緊急肝移植以挽救生命；后者主要包括無(wú)肝外臟器受累但不可手術(shù)切除的肝臟占位性疾病，兒童以肝母細(xì)胞瘤最為常見(jiàn)。此外，兒童肝移植受者還包括一些無(wú)法歸類的疾病，例如布加綜合征、自身免疫性肝炎肝硬化、先天性肝纖維化等［4］。在中國(guó)大陸地區(qū)，兒童受體在早期以患有Wilson's病的大齡兒童為主，兒童肝移植手術(shù)量?jī)H占全國(guó)肝移植總數(shù)的1%～4%。近年來(lái)，隨著外科技術(shù)的逐漸成熟、低齡兒童圍手術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)的積累、移植科與兒科醫(yī)生合作的加強(qiáng)以及多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)逐步建立，中國(guó)大陸地區(qū)兒童肝移植的開(kāi)展數(shù)量顯著上升，以膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為主的3歲以下嬰幼兒逐漸成為兒童肝移植最主要的受者群體，肝移植的適應(yīng)證分布也與歐美、日韓等發(fā)達(dá)國(guó)家相似［5］。

二、兒童肝移植的供體類型

由于不同地區(qū)文化的差異，日本、韓國(guó)兩國(guó)，以及中國(guó)的香港、臺(tái)灣等地區(qū)的兒童肝移植供肝類型以活體供肝為主，占80%以上［6］。同樣，親屬來(lái)源的活體肝移植也是中國(guó)大陸地區(qū)兒童肝移植的主要選擇?；铙w肝移植的優(yōu)勢(shì)很明顯，一是不受制于公共分配系統(tǒng)，大幅縮短了患兒等待供肝的時(shí)間，而盡早行肝移植可有效避免多臟器損傷，降低等待肝移植期間的病死率；二是活體肝移植多為擇期手術(shù)，有充足的時(shí)間調(diào)整患兒和供體的生理及心理狀態(tài)，減少并發(fā)癥；三是熱缺血時(shí)間近乎為零，冷缺血時(shí)間亦大大縮短，供肝質(zhì)量好［7］。由于兒童受體以6月齡至3歲嬰幼兒為主，故左外葉移植物是目前最主要的供肝類型。健康成人捐獻(xiàn)左外葉通?？杀Ａ裟懩遥沂中g(shù)安全性高、并發(fā)癥少。然而，對(duì)于體重較小的嬰兒甚至新生兒，需采用單段移植物或超減體積等技術(shù)切取與受者體型匹配的移植物；目前在經(jīng)驗(yàn)豐富的移植中心已有開(kāi)展［8］。另一方面，自體門靜脈補(bǔ)片、門靜脈支架、肝靜脈搭橋、左肝靜脈雙支吻合等技術(shù)的應(yīng)用有效解決了兒童受者門靜脈纖細(xì)、血流反向或供肝血管變異等的挑戰(zhàn)，很大程度上降低了術(shù)后血管并發(fā)癥的發(fā)生率［9］。近年來(lái)，隨著公民逝世后尸體器官捐獻(xiàn)政策在中國(guó)大陸地區(qū)的推行，兒童尸體肝移植例數(shù)明顯增加，2020年中國(guó)大陸地區(qū)兒童尸體肝移植的例數(shù)已達(dá)每年362例，在同年兒童肝移植中占30.7%，很大程度上緩解了兒童肝移植供體緊缺的局面。

相較于亞洲地區(qū)，歐美國(guó)家的供肝類型以腦死亡患者捐獻(xiàn)尸體供肝為主。尸體供肝包括全肝移植物、劈離式供肝和減體積供肝。美國(guó)以全肝移植為主，約占兒童肝移植的60%；而歐洲地區(qū)則以劈離式肝移植最為常見(jiàn)，在兒童尸體肝移植中占比超過(guò)50%。劈離式肝移植將一完整供肝根據(jù)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)或體外劈離成為兩個(gè)部分，分別移植給兩位不同的患者；此技術(shù)對(duì)于供肝的使用率較高；因而有效降低了終末期肝病患兒的等待期病死率，是擴(kuò)展兒童肝移植器官池的有效方法［10］。此外，近年來(lái)歐洲國(guó)家兒童活體肝移植比例逐年上升，歐洲地區(qū)活體肝移植占比從22.7%（2000—2010年）上升了到39.3%（2010—2020年）；在歐洲地區(qū)6歲以下的患兒中，活體肝移植已占主體地位，占比達(dá)43.9%，略高于劈離式肝移植的31.1%［11-12］。

目前全球范圍內(nèi)肝源的供需矛盾仍然凸顯，急需進(jìn)一步擴(kuò)大肝移植供體池。西方發(fā)達(dá)國(guó)家近年來(lái)在邊緣供肝的選擇及管理上積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，包括肝炎病毒陽(yáng)性供體、脂肪肝、高齡人群（大于65歲）供體、劈離供肝、心臟死亡后供體、良性肝腫瘤供體等［13］。肝炎病毒感染后的邊緣供肝包括HIV、HBV、HCV感染者供肝，其中HIV及HBV感染者的肝只能移植給相應(yīng)病毒的感染者，而HCV感染的肝可移植給HCV陰性患兒［14］。在脂肪肝供體中，微脂肪浸潤(rùn)的肝臟可被安全使用，移植物1年生存率與非邊緣肝相當(dāng)；而供肝氣球樣變細(xì)胞超過(guò)30%是術(shù)后早期膽道并發(fā)癥和術(shù)后1年內(nèi)移植物功能喪失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此不建議使用此類供肝［13］。此外，多米諾肝移植、輔助性肝移植也為終末期肝病患兒提供了更多選項(xiàng)。多米諾肝移植是指將已決定進(jìn)行肝移植的患兒（多稱為第一受體）被切除的病肝移植給另一位肝病患兒（多稱為第二受體），以挽救其生命。多米諾肝移植的供肝，即第一受體被切除的病肝，必須無(wú)結(jié)構(gòu)性病變，多來(lái)自于未出現(xiàn)器質(zhì)性改變的遺傳代謝性疾病患兒；多米諾肝移植的受體，即第二受體，通常為無(wú)合適供肝來(lái)源而急需行肝移植治療的終末期肝病患兒，且在移植前應(yīng)考慮到存在罹患第一受體相應(yīng)代謝病的風(fēng)險(xiǎn)。目前已應(yīng)用于多米諾肝移植的病肝來(lái)自家族性淀粉樣多神經(jīng)?。╢amilial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP）、楓糖尿癥、純合子家族性高膽固醇血癥患者等［15-16］。

三、兒童肝移植的術(shù)后管理和長(zhǎng)期隨訪

近60年來(lái)，隨著外科技術(shù)、麻醉支持、免疫抑制治療以及多學(xué)科合作等多方面技術(shù)與管理經(jīng)驗(yàn)的積累和發(fā)展，肝移植患兒的術(shù)后生存率及長(zhǎng)期生存質(zhì)量得到了顯著改善。截至2021年，美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，北美地區(qū)肝移植患兒的5年生存率達(dá)90.9%；韓國(guó)兩大器官移植數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)了共775例兒童肝移植患兒的5年生存率，達(dá)87.5%；中國(guó)大陸地區(qū)肝移植患兒5年生存率為83.6%，為亞洲前列。2017年，兒童肝移植遠(yuǎn)期移植物損傷隨訪觀察小組（Graft Injury Group Observing Long-Term Outcomes，GIGOLO）成立，旨在探索兒童肝移植術(shù)后慢性移植物損傷的危險(xiǎn)因素及預(yù)防策略。隨著國(guó)內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院建設(shè)及三級(jí)診療系統(tǒng)的建立健全，肝移植患兒的術(shù)后隨訪從人員流動(dòng)隨訪轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸齐S訪”，因而增加了患兒術(shù)后規(guī)律隨訪的依從性，有利于患兒及移植物的長(zhǎng)期生存。

肝移植患兒的移植物生存率與原發(fā)病有密切關(guān)系。慢性膽汁淤積性疾病、遺傳代謝性疾病等良性疾病的移植物生存率較好。在經(jīng)驗(yàn)豐富的肝移植中心，例如日本國(guó)立成育醫(yī)療研究中心（National Center for Child Health and Development，NCCHD），單中心報(bào)道膽道閉鎖術(shù)后5年移植物存活率達(dá)95.2%，尿素循環(huán)障礙的術(shù)后5年移植物存活率達(dá)95.3%，而線粒體DNA缺失性疾病、二次肝移植和急性肝功能衰竭的移植物5年存活率顯著低于其他病種，分別為30%、55%和70%［2，17］。此類患兒的移植物功能喪失多發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)。

兒童肝移植的術(shù)后管理目標(biāo)絕不局限于提高患兒長(zhǎng)期生存率與移植物生存率。隨著全球肝移植患兒術(shù)后隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，兒童肝移植術(shù)后的社會(huì)-心理問(wèn)題在國(guó)際上受到越來(lái)越多的關(guān)注。肝移植術(shù)后患兒健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著低于健康同齡人，青春期時(shí)認(rèn)知功能與學(xué)校表現(xiàn)較差，其原因包括原發(fā)病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、幼年期長(zhǎng)時(shí)間脫離正常學(xué)習(xí)和社交、自卑心理等［18］。研究表明，肝移植治療可以有效改善患兒的神經(jīng)精神發(fā)育及生活質(zhì)量，膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后心理發(fā)育指數(shù)（mental development index，MDI）及心理動(dòng)力學(xué)發(fā)展指數(shù)（psychomotor development index，PDI）顯著改善，而術(shù)前血氨及膽紅素水平是MDI和PDI的獨(dú)立影響因素［18］。早期肝移植治療也能有效降低尿素循環(huán)障礙、甲基丙二酸血癥、楓糖尿癥等遺傳代謝性疾病發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［19］。此外，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁、注意力缺陷等精神異常是術(shù)后需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。對(duì)于青春期兒童，應(yīng)注意隨訪的核心內(nèi)容正從兒童關(guān)懷逐漸轉(zhuǎn)化為成人關(guān)懷，這一過(guò)程可能伴隨免疫抑制治療方案的調(diào)整以及用藥依從性從監(jiān)護(hù)人向患兒本人轉(zhuǎn)換［20］。

目前發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)歷數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)積累，已形成了較為完善的兒童肝移植隨訪體系。然而，中國(guó)大陸2012年以前兒童肝移植術(shù)的移植物5年生存率僅59.3%。2015年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)兒童器官移植專委會(huì)成立并發(fā)布了首部《中國(guó)兒童肝移植臨床診療指南》，使兒童肝移植由曾經(jīng)的移植外科主導(dǎo)逐步轉(zhuǎn)為多學(xué)科診療模式，術(shù)后生存率顯著提高，2021年兒童肝移植術(shù)后5年生存率已上升至83.6%，與歐美、日韓等發(fā)達(dá)國(guó)家水平持平。盡管如此，兒童肝移植術(shù)后15年以上的長(zhǎng)期管理和隨訪仍然是我們面臨的重要挑戰(zhàn)。

四、小結(jié)

發(fā)達(dá)國(guó)家兒童肝移植起步早，積累深，在治療理念、移植物管理等方面值得我們學(xué)習(xí)。兒童肝移植在我國(guó)起步尚晚，但近年來(lái)發(fā)展速度快。隨著病例數(shù)的積累和外科技術(shù)的成熟，患兒和移植物存活率顯著提高，但長(zhǎng)期管理還面臨挑戰(zhàn)。多學(xué)科領(lǐng)域的合作與交流將促進(jìn)兒童肝移植的發(fā)展，我國(guó)兒童肝移植事業(yè)必將走向更加光明的未來(lái)。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明觀點(diǎn)梳理、文獻(xiàn)檢索為朱欣燁、夏強(qiáng)，論文撰寫為朱欣燁