葡萄膜黑色素瘤的敷貼與粒子放射治療優(yōu)劣

岳晗 錢江

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma, 以下簡(jiǎn)稱黑瘤)是一種累及眼脈絡(luò)膜、虹膜和睫狀體的惡性腫瘤，發(fā)病率約為百萬(wàn)分之六，占成年人眼內(nèi)惡性腫瘤的首位，白種人最多見(jiàn)，其次為黃種人及黑人[1-3]。該病以視力下降為主要臨床表現(xiàn)，可并發(fā)玻璃體積血、視網(wǎng)膜滲出性脫離、青光眼等。其惡性程度較高，常引起肝、肺、骨及腦轉(zhuǎn)移，5、10、15年疾病相關(guān)生存率約為70%、53%和47%[1,4-5]。

由于黑瘤對(duì)傳統(tǒng)放射化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱放化療)不敏感，因此眼球摘除術(shù)曾是唯一且有效的治療手段。但該術(shù)式對(duì)患者的生理及心理造成極大損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著科技的進(jìn)步，敷貼放療、粒子放療等新型放療，不僅能有效殺滅腫瘤，保留眼球，還能保存一部分有效視力，相較傳統(tǒng)放療局部控制率更高，并發(fā)癥更少，因此，以敷貼放療及粒子放療為代表的保眼治療已成為黑瘤的一線治療方法。

近距離敷貼放療是一種放射源位于治療目標(biāo)旁的放療。其目的是使腫瘤獲得更高的局部放射劑量，同時(shí)減少對(duì)周圍組織的損傷。目前眼科常用的放射性同位素為106釕、125碘、103鈀，131銫[6-7]。近距離敷貼放療可持續(xù)給予較低的放射劑量，其放射劑量隨距離衰減(放射劑量=1/放射距離2)，因此劑量分布大致是從腫瘤基底部(鄰近敷貼器)到腫瘤頂點(diǎn)遞減[8]。經(jīng)過(guò)放射線照射，腫瘤細(xì)胞DNA斷裂，細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞分裂周期停滯，細(xì)胞增殖降低，出現(xiàn)壞死和凋亡[9]。著名的眼黑色素瘤合作研究小組(Collaborative Ocular Melanoma Study Group，COMS)報(bào)道的中等體積(厚度在2.5~10 mm且最大腫瘤基底直徑＜16 mm)腫瘤，敷貼治療組5年及12年生存率分別為82%和57%[6,10]，與眼球摘除組無(wú)異；同時(shí)，5年累計(jì)局部復(fù)發(fā)率及眼球摘除率僅為10.3%和12.5%[11]，仍有1/3的患者可保留較好的視力[12]。

不同于以往的光子放療(包括X-線、同位素釋放的α、β、γ射線等)，粒子放療是一種以帶電荷的粒子為放射源的放射治療，包括質(zhì)子、碳離子、氦離子等。粒子放療具有Bragg峰的特征，即粒子束經(jīng)過(guò)加速器獲得能量后，在精確控制下射入人體并將能量集中釋放到病變部位，殺滅病灶細(xì)胞，同時(shí)能量急劇衰減回落，形成Bragg峰[13]。所以，粒子放療對(duì)周圍組織損傷更小，靶向性更好，劑量分布更均勻，近些年在全身腫瘤治療方面得到了廣泛的應(yīng)用。對(duì)于葡萄膜黑色素瘤，國(guó)外報(bào)道質(zhì)子放療的保眼率大概在85%以上，5年生存率在80%以上[13-16]，重離子治療后5年局部控制率和疾病相關(guān)生存率為92.8%和82.2%[17]。由于其具有良好的靶向性及劑量分布，因此更適用于治療較為棘手的靠近黃斑或視乳頭的瘤體[18-19]。

那么，作為放療代表的敷貼和粒子放射，究竟哪種治療更具優(yōu)勢(shì)呢？本文就近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)作一簡(jiǎn)要綜述。

1 局部控制率

腫瘤經(jīng)過(guò)放射等治療穩(wěn)定后再次出現(xiàn)瘤體擴(kuò)大，稱之為局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)不僅增加了保留眼球的難度，更加大了腫瘤轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，腫瘤局部控制率(即腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)的概率)是黑瘤保眼治療的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。2013年，Wang等[8]比較了粒子放療和敷貼放療的治療情況，共納入27篇文獻(xiàn)，涉及8 809例黑瘤，meta分析顯示粒子與敷貼相比，局部腫瘤復(fù)發(fā)率更低；若粒子放療與COMS研究中的敷貼治療相比，粒子放療局部復(fù)發(fā)率也更低。同年，另一篇綜述納入了49篇文獻(xiàn)，比較了光子外放射、粒子放療、敷貼放療、局部切除以及激光等療法的5年局部腫瘤控制率及復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示雖然不同治療中心的復(fù)發(fā)率差異較大，但經(jīng)校正后粒子放療的局部復(fù)發(fā)率僅為4.2%，明顯低于敷貼的復(fù)發(fā)率，是所有治療手段中局部復(fù)發(fā)率最低的治療方法(敷貼放射9.5%，光子放射7.85%，局部切除18.6%，TTT激光20.8%)[7]。另一篇meta分析也顯示了類似的結(jié)果：質(zhì)子與敷貼放療相比具有更好的局部控制率，更適用于視神經(jīng)附近的腫瘤[20]。長(zhǎng)期來(lái)看，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校(University of California, San Francisco，UCSF)比較了氦重離子和碘敷貼放療長(zhǎng)達(dá)10余年的療效，發(fā)現(xiàn)重離子治療5年及12年腫瘤局部控制率為100%和98%，敷貼放療是84%和79%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且當(dāng)腫瘤靠近視神經(jīng)時(shí)，重離子治療的局部控制率明顯高于敷貼放療[21]。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)還比較了粒子和敷貼放療5年以后出現(xiàn)治療失敗的情況，治療5年以后出現(xiàn)的11例局部復(fù)發(fā)者均出現(xiàn)在敷貼治療組，最晚于放療后15年復(fù)發(fā)，其5年和10年的局部復(fù)發(fā)率為11.5%和15.8%，明顯高于粒子放療的4.6%和4.9%[22]。

由此可見(jiàn)，以質(zhì)子和重離子為代表的粒子放療相較敷貼放療具有更高的局部腫瘤控制率和更低的腫瘤復(fù)發(fā)率，這為今后臨床醫(yī)師的治療選擇提供了重要的參考依據(jù)。

2 生存預(yù)后

黑瘤作為眼部的惡性腫瘤，生存率是醫(yī)患共同關(guān)心的最重要指標(biāo)。那么，敷貼和粒子放療相比，誰(shuí)更勝一籌呢？一項(xiàng)大樣本的meta分析，比較了6 718例質(zhì)子、623例氦重粒子、116例重碳離子以及1 352例敷貼治療的預(yù)后，結(jié)果顯示黑瘤經(jīng)過(guò)粒子(質(zhì)子、氦重粒子和重碳離子)或敷貼放療后，患者死亡率無(wú)明顯差異[8]；同時(shí)，把粒子放療與COMS研究中的敷貼治療相比，二者的轉(zhuǎn)移率和死亡率也無(wú)明顯區(qū)別[8]。另一項(xiàng)來(lái)自羅馬的meta分析也獲得了相似的結(jié)論[20]。美國(guó)UCSF團(tuán)隊(duì)報(bào)道重離子放療(86例)的5年和12年整體生存率為86%和67%，敷貼(98例)是76%和54%，差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)病生存率在重離子組也更好；同時(shí)，經(jīng)過(guò)多因素分析顯示，治療方法、年齡和瘤體大小是無(wú)疾病生存率的重要預(yù)測(cè)因素，其中粒子放療可明顯改善無(wú)病生存率(P=0.02)[21]。然而，美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(The National Cancer Database，NCDB)中黑瘤的回顧性研究中，將228例質(zhì)子和996例敷貼治療進(jìn)行對(duì)比，2年整體生存率是93%和97%，5年是51%和77%，結(jié)果提示質(zhì)子放療的生存率低于敷貼治療。但該研究作者發(fā)現(xiàn)本研究中質(zhì)子治療的5年生存率明顯低于法國(guó)居里治療中心報(bào)道的79%[23]；作者分析認(rèn)為質(zhì)子治療組預(yù)后較差，一部分原因是排除了有合并癥(包括心臟病、糖尿病等)及并發(fā)其他腫瘤的患者，另一部分原因可能是質(zhì)子治療組患者居住更遠(yuǎn)離治療中心，從而影響隨訪及預(yù)后，除此之外，質(zhì)子治療的學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)也是潛在的影響因素[23]。

總之，以上各項(xiàng)研究的結(jié)論不盡相同，依據(jù)最大樣本量的meta分析，2種放療的生存預(yù)后基本一致，但是這些研究可能受到適應(yīng)證、納入標(biāo)準(zhǔn)、研究人數(shù)、隨訪時(shí)間等的差異而有所不同，因此將來(lái)需要更大樣本、更長(zhǎng)期的多中心臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索和驗(yàn)證。

3 并發(fā)癥

腫瘤放療后的并發(fā)癥是不容忽視的另一項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)于有重要視功能的眼球組織更是如此。敷貼放療的主要并發(fā)癥為白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、放射性視網(wǎng)膜病變、放射性視神經(jīng)病變等；COMS研究中，報(bào)道的敷貼放療后5年白內(nèi)障發(fā)病率為83%[25]，視乳頭新生血管的患病率是5.2%[26]，另外視力不佳也與放射性視神經(jīng)病變有關(guān)。而粒子放療常見(jiàn)的并發(fā)癥包括白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼表改變、青光眼、黃斑病變及放射性眼底病變等[13]。法國(guó)居里治療中心報(bào)道質(zhì)子放療的并發(fā)癥有：白內(nèi)障(48%)、黃斑病變(37%)、繼發(fā)性青光眼(23.4%)、放射性視神經(jīng)病變(18%)、睫毛缺失(12%)、滲出性視網(wǎng)膜脫離(8.5%)、玻璃體積血(8%)、干眼癥(6%)及角膜炎(7%)[13]。那么，這2種放療的并發(fā)癥情況有無(wú)差異呢？

有研究[8]系統(tǒng)比較了文獻(xiàn)中質(zhì)子放療和COMS研究中敷貼放療的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子放療的放射性視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障更少見(jiàn)，放射性視神經(jīng)病變和繼發(fā)眼球摘除率無(wú)差別。另外，UCSF團(tuán)隊(duì)對(duì)比了重離子和敷貼治療后的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)前者的眼前段并發(fā)癥更多，比如干眼癥、睫毛缺失和新生血管性青光眼，而后者的玻璃體積血和繼發(fā)性斜視更為常見(jiàn)[27]。另一項(xiàng)對(duì)比敷貼和質(zhì)子放療的研究也提示新生血管性青光眼在質(zhì)子治療組略高[28]。究其原因，粒子放療的眼前段并發(fā)癥主要與入射光效應(yīng)(entrance beam effects)有關(guān)，雖然粒子放療擁有Bragg峰特征，但在粒子束通行的眼球表面依然會(huì)接受到一定的放射劑量，因此對(duì)眼表存在損傷可能[27]。來(lái)自日本的團(tuán)隊(duì)對(duì)比重離子單一照射和雙照射方向治療黑瘤的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)在腫瘤接受同等照射劑量的情況下，單一方向照射組3年新生血管性青光眼發(fā)生率為41.6%，雙照射方向組僅為13.9%[17]，正是由于雙方向照射時(shí)可減少每個(gè)方向的照射劑量，因此對(duì)眼表和前房的損傷更少，這也為減少粒子放療的前段并發(fā)癥提供了可行的治療思路。

由此可見(jiàn)，粒子放療的眼前段并發(fā)癥相對(duì)多見(jiàn)，比如干眼、睫毛缺失和新生血管性青光眼，而敷貼放療的白內(nèi)障和后段并發(fā)癥略多。這主要與瘤體的位置、大小，放射源的位置、照射方向以及照射劑量有關(guān)。如何能在保證放射治療效果的同時(shí)，進(jìn)一步減少眼部并發(fā)癥是今后放射治療的重要研究課題。

4 視力

放射治療后還有多少患者能保留一些視力呢？COMS研究報(bào)道敷貼放療3年后平均視力為0.16，其中術(shù)后視力＞0.5者占34%，＜0.1者占45%，視力差的危險(xiǎn)因素包括腫瘤較厚，距離黃斑區(qū)更近，合并糖尿病，視網(wǎng)膜脫離以及非圓頂形的腫瘤[29]。我國(guó)魏文斌教授團(tuán)隊(duì)分析了819例敷貼治療患者，平均隨訪34個(gè)月后，視力不變者占48%，視力提高者占10%，視力下降者占42%[30]。粒子治療方面，居里治療中心的2 413例患者在質(zhì)子治療98個(gè)月后，21%患者視力＞0.5，58%視力＜0.1。長(zhǎng)期來(lái)看，UCSF團(tuán)隊(duì)報(bào)道重離子治療10年后，23%患者可以保留0.5以上的視力，66%患者視力＜0.05[24]。瑞士質(zhì)子治療團(tuán)隊(duì)平均隨訪120個(gè)月后，21%患者可保持大于0.6的視力[31]。另外，有相關(guān)研究對(duì)比了敷貼和質(zhì)子放療的視力和光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)改變[18]，結(jié)果顯示，在所有腫瘤中，敷貼和質(zhì)子治療6個(gè)月和12個(gè)月后視力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于距離中心凹＜2 mm的腫瘤，質(zhì)子組視力喪失更少，視力預(yù)后更好；用OCT觀察發(fā)現(xiàn)敷貼放療后外層視網(wǎng)膜中斷以及視網(wǎng)膜萎縮更為常見(jiàn)，質(zhì)子治療組則多表現(xiàn)為更輕微的視網(wǎng)膜外層改變[18,32]。

總之，不同文獻(xiàn)報(bào)道的視力預(yù)后各不相同，這些差異主要受到視力基線水平、腫瘤部位、治療劑量以及并發(fā)癥等多因素影響?？傊筚N和粒子放療的患者無(wú)論短期還是長(zhǎng)期均可保留一部分視力，這有助于提高和改善患者的生活質(zhì)量。

5 治療設(shè)備及治療費(fèi)用

另外，敷貼與粒子放療對(duì)治療設(shè)備的要求不同。粒子放療需要借助大型加速器獲取高能放射粒子，后者的建立和維護(hù)需要大量資金；而放射性敷貼器的花費(fèi)更低，且易于攜帶。因此與敷貼放療相比，粒子放療對(duì)設(shè)備要求更高，可開(kāi)展治療的醫(yī)療中心更為有限[33]。治療費(fèi)用上，有研究總結(jié)了美國(guó)進(jìn)行敷貼治療的花費(fèi)，平均每天花費(fèi)1 594~3 553美元，如果按照最長(zhǎng)7 d的治療方案，大概花費(fèi)1.1萬(wàn)~2.5萬(wàn)美元[34]。粒子治療方面，歐美國(guó)家及我國(guó)粒子放療的平均花費(fèi)為5萬(wàn)~13萬(wàn)美元。雖然國(guó)際上敷貼治療所選用的放射粒子不同，費(fèi)用存在差異，但總體而言，粒子放療的治療費(fèi)用較敷貼放療更高。

6 結(jié)語(yǔ)

作為新興放療的代表，敷貼放療和粒子放療具有較高的局部腫瘤控制率，甚至還能保留一部分有用視力，因此二者具有良好的治療前景。粒子與敷貼放療相比，具有更高的局部腫瘤控制率和更低的腫瘤復(fù)發(fā)率。并發(fā)癥方面，粒子放療的眼前段并發(fā)癥相對(duì)較多，而敷貼放療的白內(nèi)障和后段并發(fā)癥略多。同時(shí)，黑瘤保眼治療的選擇與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備條件、患者的經(jīng)濟(jì)情況，以及患者的保眼意愿都密切相關(guān)。因此，敷貼放療和粒子放療各具優(yōu)勢(shì)，對(duì)于不同大小、不同部位的腫瘤，應(yīng)該充分比較利弊，綜合考慮后給與患者最適合的治療方案。