老年骨質(zhì)疏松癥全髖關(guān)節(jié)置換后假體無菌性松動(dòng)的藥物防治研究

何 濃，張永勝，熊福生，陳 澤

（川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧市中醫(yī)院骨科，四川 遂寧 629000）

調(diào)查顯示，目前我國(guó)65 歲以上人口達(dá)1.7 億（約占總?cè)丝?2%）[1]。隨著人口老齡化的加重，老年骨質(zhì)疏松癥患者所占比例將逐漸增大，年齡越大患骨質(zhì)疏松癥可能性越高。流行病學(xué)結(jié)果顯示[2]，50 歲以上的人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，而65 歲及以上人群患病率則達(dá)到了32.0%。老年骨質(zhì)疏松癥患者易發(fā)生髖部骨折，其發(fā)生率與年齡呈正相關(guān)。對(duì)于老年骨質(zhì)疏松癥患者來說，髖部骨折后行人工髖關(guān)節(jié)置換是目前最好的選擇。有文獻(xiàn)估計(jì)了全世界每年髖部骨折數(shù)量1990 年為160 萬例，2050 年則可能增加至626 萬[3]。我國(guó)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的數(shù)量從2011 年的17 萬例增長(zhǎng)到2019 年的58 萬例，年增長(zhǎng)率約為16.7%[4]，人工髖關(guān)節(jié)翻修的數(shù)量也隨之增多。有關(guān)人工髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)病因分析的研究中指出[5]，無菌性松動(dòng)占全部翻修病例總數(shù)的61%。本文將對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥全髖關(guān)節(jié)置換后的假體無菌性松動(dòng)的藥物防治進(jìn)展作一綜述，期望為后續(xù)臨床研究提供參考。

1 假體無菌性松動(dòng)早期診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 假體早期發(fā)生無菌性松動(dòng)時(shí)，主要表現(xiàn)為內(nèi)旋或外旋疼痛，大轉(zhuǎn)子或縱軸叩擊痛，或負(fù)重時(shí)出現(xiàn)疼痛，疼痛程度與負(fù)重呈正相關(guān)。在早期診斷時(shí)，臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，因此出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)應(yīng)注意髖部疾病的鑒別診斷，并需要進(jìn)一步結(jié)合影像學(xué)診斷及實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.2 影像學(xué)診斷 在假體松動(dòng)早期，X 線片特異性不高，故在早期診斷時(shí)采用其他影像學(xué)檢查可能更佳。既往使用CT 診斷假體無菌性松動(dòng)顯示，假體周圍會(huì)產(chǎn)生偽影，影響診斷的正確率。但是近年來有研究表明使用金屬偽影減少軟件（MARs）可以減少寶石能譜成像雙能CT 假體周圍偽影[6]，對(duì)診斷結(jié)果的影響明顯減小，大大提高診斷的正確性。MRI 對(duì)于軟組織的分辨率較好，有研究將MRI 成像技術(shù)用于假體松動(dòng)的評(píng)估，當(dāng)假體松動(dòng)時(shí)，T1WI 像上軟組織表現(xiàn)為等信號(hào)，T2WI 與STIR 表現(xiàn)為高信號(hào)[7]。但是對(duì)于髖臼假體的松動(dòng)，MRI 檢查并不明確，還需更多的研究，如進(jìn)一步改進(jìn)成像技術(shù)以消除偽影，從而提高M(jìn)RI 檢查的敏感度與準(zhǔn)確度。近年來研究較熱門的主要是骨顯像技術(shù)，假體松動(dòng)SPECT 骨顯像的表現(xiàn)主要是著力點(diǎn)(大小轉(zhuǎn)子、假體末端等)或假體周圍可見局灶性放射性高攝取[8]。三相同位素骨掃描能夠很好的鑒別假體無菌性松動(dòng)和假體周圍感染[9-11]，骨顯像技術(shù)在診斷假體早期無菌性松動(dòng)時(shí)雖具有優(yōu)勢(shì)，但是其檢測(cè)費(fèi)用昂貴并具有較高放射性，因此當(dāng)前該檢查方式并不是臨床首選。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 臨床上早期診斷假體松動(dòng)主要是從兩個(gè)方面檢測(cè)，一是骨更新標(biāo)志物，主要有脫氧吡啶、吡啶啉、Ⅰ型膠原N 端肽、Ⅰ型膠原C 端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶5b 等[12]。二是假體松動(dòng)過程會(huì)激發(fā)無菌性炎癥反應(yīng)，生成的炎性因子如超敏CRP、IL-1β、IL-6 及TNF-α 等，但炎性因子特異性較差，需排除其他感染因素。通過對(duì)骨更新標(biāo)志物以及炎性因子的檢測(cè)，可以為早期人工關(guān)節(jié)假體無菌性松動(dòng)提供相應(yīng)的證據(jù)。

2 藥物

近年來關(guān)于髖關(guān)節(jié)術(shù)后假體無菌性松動(dòng)機(jī)制的研究越來越多，主要的研究理論有磨損微粒誘導(dǎo)骨溶解、應(yīng)力遮擋、微動(dòng)、高流體壓力、內(nèi)毒素以及個(gè)體差異。對(duì)于老年骨質(zhì)疏松癥而言，其本身骨質(zhì)基礎(chǔ)條件相對(duì)于其他患者更差，其發(fā)生假體無菌性松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他人群。針對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥假體無菌性松動(dòng)的發(fā)病機(jī)制，其防治主要是從假體材料的選擇、假體固定類型、手術(shù)方式以及藥物幾個(gè)方面進(jìn)行，下面將介紹具有潛在防治作用的藥物。

2.1 雙磷酸鹽類 雙磷酸鹽作為破骨細(xì)胞抑制劑，在骨質(zhì)疏松癥中應(yīng)用十分普遍，目前常用的雙磷酸鹽類藥物主要有依班膦酸、阿侖膦酸鹽及唑來膦酸等。其治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制主要是通過緊密粘附于骨表面，并抑制破骨細(xì)胞中形成細(xì)胞骨架所需的法尼基焦磷酸合酶來抑制骨轉(zhuǎn)換，防止骨丟失并保持骨骼結(jié)構(gòu)[13]。在應(yīng)用于預(yù)防假體無菌性松動(dòng)時(shí)，一些動(dòng)物研究證實(shí)雙磷酸鹽能夠抑制磨損顆粒誘導(dǎo)的骨溶解，從而減少骨量丟失，顯著增加骨折處骨量，促進(jìn)局部骨質(zhì)的強(qiáng)度恢復(fù)[14]。多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)雙磷酸鹽可以明顯增高髖部骨密度，減少假體周圍骨吸收，從而降低假體周圍骨丟失，可用于預(yù)防假體松動(dòng)[15-17]。有研究運(yùn)用復(fù)方制劑如阿侖膦酸鈉維D3，患者服藥更加方便，提高了患者依從性，并且結(jié)果顯示復(fù)方制劑效果優(yōu)于單用雙磷酸鹽[18]。雙磷酸鹽臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，安全性高，副作用少，因此臨床將其作為預(yù)防老年骨質(zhì)疏松癥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動(dòng)的潛在防治藥物之一。

2.2 降鈣素 降鈣素是由甲狀旁腺細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì)。作為鈣調(diào)節(jié)劑，能夠抑制破骨細(xì)胞活性，降低破骨細(xì)胞數(shù)目，并且可以增加骨量，指南明確推薦用于治療骨質(zhì)疏松[19]。近年來有不少研究將其作為假體松動(dòng)的預(yù)防藥物，其中鮭魚降鈣素生物活性高，作用強(qiáng)且持久，被視為理想藥物。冷屹等[20]研究發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素可影響骨溶解因子（RANK/RANKL/OPG 等）mRNA 的表達(dá)，阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞。賈丙申等[21]也發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素聯(lián)合當(dāng)歸續(xù)斷湯可有效改善骨密度和骨代謝、抑制炎癥反應(yīng)。同時(shí)，降鈣素具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，可用于術(shù)后止痛[22]。在藥物安全性方面，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)鮭魚降鈣素連續(xù)使用時(shí)間大于6 個(gè)月時(shí)，有輕微增加患惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但不能明確肯定二者之間的關(guān)系[23]。鑒于此，建議鮭魚降鈣素連續(xù)使用時(shí)間應(yīng)小于3 個(gè)月[24]。降鈣素不僅可促進(jìn)骨形成，抑制無菌性松動(dòng)時(shí)的炎癥反應(yīng)，還具有止痛效果，其可作為防治老年骨質(zhì)疏松癥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動(dòng)的潛在防治藥物之一。

2.3 雷奈酸鍶 雷奈酸鍶作為合成鍶鹽，其能夠促進(jìn)骨形成，抑制骨溶解，提高骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)，被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥[19]。雷奈酸鍶作為唯一雙重作用的藥物，其可作用于OPG 來抑制破骨細(xì)胞的增殖及破骨細(xì)胞活性，因此研究人員已將雷奈酸鍶用于假體無菌性松動(dòng)的預(yù)防。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在磨損顆粒介導(dǎo)的野生型小鼠骨溶解模型中，雷奈酸鍶可以促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，下調(diào)硬化蛋白水平，提高OPG/RANKL 的蛋白質(zhì)比率，增強(qiáng)抑制經(jīng)典Wnt 通路[25]，并且雷奈酸鍶以劑量依賴性方式抑制磨損顆粒相關(guān)的骨溶解[26]。Geng T 等[27]比較了雷奈酸鍶與阿侖膦酸鈉的作用，結(jié)果顯示二者均能促進(jìn)去卵巢磨粒介導(dǎo)的小鼠骨溶解模型的骨形成和骨吸收，抑制腫瘤壞死因子和IL-1 的生成，且雷奈酸鍶作用優(yōu)于阿侖膦酸鈉。雷奈酸鍶安全性較好，但是具有靜脈血栓病史以及藥物過敏史的患者應(yīng)慎用。雷奈酸鍶作為潛在有效預(yù)防藥物，期待更多的研究來明確其用于防治假體無菌性松動(dòng)的藥物劑量及安全性。

2.4 迪諾塞麥 迪諾塞麥作為一種特異性RANKL 的完全人源化單克隆抗體，可以抑制RANKL 與其受體RANK 的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性及骨吸收，從而增加骨量并改善骨結(jié)構(gòu)，因此被用于治療骨質(zhì)疏松[19]。眾所周知，假體周圍骨吸收與假體無菌性松動(dòng)密切相關(guān),并且有研究發(fā)現(xiàn)迪諾塞麥可有效預(yù)防非骨水泥全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期假體周圍骨質(zhì)流失[28]。迪諾塞麥?zhǔn)强捎糜陬A(yù)防假體無菌性松動(dòng)的潛在有效藥物之一，但還需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性及可靠性。

2.5 他汀類藥物 他汀類藥物在臨床中被用于高膽固醇的治療，近年來有許多研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以促進(jìn)骨再生。有調(diào)查顯示，LDL-C 水平與BMD 之間存在負(fù)因果關(guān)系，他汀類藥物的LDL-C 降低作用會(huì)增加BMD，表明其對(duì)骨骼有保護(hù)作用[29]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)阿托伐他汀可以通過調(diào)節(jié)Sirt1-Runx2 軸來增加老年小鼠骨量和促進(jìn)成骨[30]。Jwa CS 等[31]研究表明辛伐他汀可抑制IκBα 磷酸化、IκBα 降解和IκBα 激酶活性，從而抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞NF-κB活性，通過影響OPG/RANKL/RANK 信號(hào)通路,進(jìn)而阻止破骨細(xì)胞的形成。Zhang Z 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀可抑制白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6 和TNF-α的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，表明他汀類藥物可通過抑制NF-κB 信號(hào)通路，從而預(yù)防假體無菌性松動(dòng)。Zhang X 等[33]研究表明，對(duì)于高膽固醇血癥患者，連續(xù)使用1 年的辛伐他汀可有效預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨質(zhì)流失。他汀類藥物作為假體無菌性松動(dòng)的有效防治藥物，還需在預(yù)防假體松動(dòng)的劑量及給藥方式方面研究更多。

2.6 炎癥抑制劑 在假體松動(dòng)過程中巨噬細(xì)胞的參與刺激產(chǎn)生了大量的炎癥因子，而炎癥反應(yīng)在假體無菌性松動(dòng)過程中起著重要作用，因而抑制炎癥反應(yīng)是預(yù)防假體無菌性松動(dòng)的重要一環(huán)。普通的炎癥抑制藥物（如糖皮質(zhì)激素）無特異性，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生明顯副作用。近年來有不少研究者就如何減輕糖皮質(zhì)激素的副作用而不斷努力，Alotaibi HF 團(tuán)隊(duì)使用鈦納米顆粒作為種植體表面的模型，并使用逐層沉積技術(shù)開發(fā)了一種含有地塞米松（DEX）的涂層，該種圖層可持續(xù)釋放數(shù)月，釋放的DEX 在減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥標(biāo)志物（TNF-α 和IL-6）方面的效率與相同濃度的純藥物相似，對(duì)這些細(xì)胞的活力和形態(tài)沒有負(fù)面影響[34]。Rivera MC 等[35]開發(fā)并研究了抗炎藥物洗脫的TiO2表面，該表面通過將地塞米松與羧基官能化的TiO2顆粒共軛而獲得，其研究結(jié)果顯示TiO2表面可穩(wěn)定均勻釋放地塞米松并維持有效抗炎濃度，為髖關(guān)節(jié)假體無菌性松動(dòng)的預(yù)防提供了更多可能。但是以上兩種新劑型還未有相關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的研究報(bào)道，臨床前景還需進(jìn)一步觀察。長(zhǎng)期使用全身炎癥抑制劑其副作用需被認(rèn)真考慮，且是否能達(dá)到有效濃度還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

2.7 其他 甲狀旁腺激素如特立帕肽能促進(jìn)成骨細(xì)胞功能，增加骨密度，加強(qiáng)假體周圍骨整合[16]，是治療骨質(zhì)疏松藥物，理論上可以用于預(yù)防假體無菌性松動(dòng)，也有研究證實(shí)唑來膦酸與特立帕肽聯(lián)合應(yīng)用能更有效地防治假體無菌性松動(dòng)，但是這種組合的安全性和長(zhǎng)期應(yīng)用的可行性還沒有得到保證，臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。中藥復(fù)合制劑（仙靈骨葆膠囊）可調(diào)節(jié)骨代謝水平，改善骨密度，人體耐受性好，可作為潛在防治假體松動(dòng)的藥物[36,37]。然而中藥作為有機(jī)復(fù)合體，其物質(zhì)成分復(fù)雜，在用于預(yù)防假體無菌性松動(dòng)方向面臨的挑戰(zhàn)復(fù)雜且多樣。腸道微生物作為骨生理學(xué)中的一個(gè)重要因素日益受到重視，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)假體發(fā)生無菌性松動(dòng)時(shí)局部產(chǎn)生的炎癥會(huì)影響腸道微生物生長(zhǎng)[38]。研究顯示[39]，益生菌治療可抑制腫瘤壞死因子、IL-6 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生，表明適量益生菌可調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，抑制磨損顆粒誘導(dǎo)的體內(nèi)骨溶解。益生菌可能代表一種潛在的預(yù)防假體無菌性松動(dòng)的有效治療藥物。Toll 樣受體信號(hào)通路在無菌性松動(dòng)中也具有關(guān)鍵作用，有研究發(fā)現(xiàn)抑制髓細(xì)胞分化因子88（MyD88），影響Toll 樣受體信號(hào)通路，可減少體外破骨細(xì)胞生成和體內(nèi)鈷和鉻（CoCr-Ps）誘導(dǎo)的骨溶解[40]，MyD88 是治療磨損顆粒誘導(dǎo)的骨溶解的潛在靶點(diǎn)。在假體松動(dòng)過程中會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并且促進(jìn)假體周圍趨化因子、細(xì)胞因子等的釋放，使得假體局部處于慢性無菌性炎癥環(huán)境，從而使破骨細(xì)胞活化增強(qiáng)，導(dǎo)致骨溶解與松動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)趨化因子C-motif-ligand-1（XCL1）可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和破骨細(xì)胞骨吸收活性，促進(jìn)炎癥和破骨細(xì)胞因子（IL-6、IL-8）和RANKL 在人類分化的成骨細(xì)胞中的表達(dá)。而使用中和抗體阻斷XCL1，則可顯著減少磨損顆粒誘導(dǎo)的骨吸收及成骨細(xì)胞數(shù)量[41]。因此調(diào)控趨化因子相關(guān)通路可作為潛在防治假體無菌性松動(dòng)的思路之一。自噬機(jī)制的提出為假體松動(dòng)的防治提供另外一種思路，自噬在成骨過程中的關(guān)鍵在于其參與成骨細(xì)胞分化和礦化，自噬體在細(xì)胞外具有鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用[42]。有研究表明硅酸二鈣納米顆粒通過激活mTOR/ULK1，誘導(dǎo)自噬，隨后觸發(fā)WNT/βcatenin 通路以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和生物礦化，從而達(dá)到預(yù)防假體松動(dòng)的作用[43]。

3 總結(jié)

抗骨質(zhì)疏松藥物（如雙磷酸鹽、降鈣素等）目前作為預(yù)防假體松動(dòng)的主力軍，對(duì)于假體松動(dòng)的防治顯示出了良好的效果；炎癥抑制劑作為防治假體松動(dòng)的潛在藥物，目前證據(jù)表面局部使用時(shí)獲益較全身使用高。中藥復(fù)方制劑在防治假體松動(dòng)也有一定效果，但需進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。其他藥物（如腸道微生物、Toll 樣受體、趨化因子等）均作為相關(guān)治療通路的潛在藥物，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。自噬是免疫細(xì)胞激活、極化和破骨細(xì)胞分化的必要過程,通過骨免疫系統(tǒng)來預(yù)防假體松動(dòng)，具有很好的研究前景。

綜上所述，目前可用于防治老年骨質(zhì)疏松癥全髖關(guān)節(jié)置換后假體無菌性松動(dòng)的潛在藥物眾多，但是暫無相關(guān)藥物被正式批準(zhǔn)用于防治該病，因此還需進(jìn)一步探索，以期早日解決該問題，減少患者痛苦。