咽喉反流疾病與下咽癌的相關(guān)性的研究進(jìn)展

程 瑤，張 震，趙 銳，劉 海

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，四川 南充 637000）

下咽癌（hypopharyngeal carcinoma）為發(fā)生在口咽和食管入口間的腫瘤，即在舌骨水平和環(huán)狀軟骨下端之間的腫瘤。按其解剖位置則分為環(huán)狀軟骨后（咽食管交界處）、梨狀窩和咽后壁。下咽部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的0.15%～0.24%，占頭頸部惡性腫瘤的2%。絕大多數(shù)（95%）為鱗狀細(xì)胞癌。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中，下咽鱗狀細(xì)胞癌（HPSCC）的預(yù)后最差，這可能是因?yàn)橄卵拾┗颊咴诔踉\時(shí)就已為疾病的晚期[1]。下咽癌患者多為老年男性，吸煙者和酗酒者居多[2]。有研究表明[3]，咽部腫瘤性病變患者常存在咽喉反流。咽喉反流導(dǎo)致的下咽黏膜長(zhǎng)期慢性炎癥刺激，尤其是組織損傷和修復(fù)階段的定期交替，可能為下咽黏膜癌變過程中的誘變因子。由此可推測(cè)，咽喉反流可能導(dǎo)致下咽癌疾病的發(fā)生。咽喉反流（larynghopharyngeal reflux，LPR）是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位，如反流至鼻腔、口腔、咽喉、氣管、肺等部位，從而引起一系列相應(yīng)癥狀。反流物質(zhì)主要包括胃蛋白酶、鹽酸、膽汁酸鹽以及定植于胃腸道的細(xì)菌。主要表現(xiàn)為咽喉異物感、聲音嘶啞、咳嗽、咽喉疼痛等癥狀，是耳鼻喉科疾病中最常見的表現(xiàn)之一[4]，但是咽喉反流不同于胃食管反流。胃食管反流主要是胃內(nèi)容物反流入食管從而引發(fā)燒心、反酸、胃灼熱等相關(guān)癥狀，在咽喉反流中，胃內(nèi)容物可反流至咽部，但反流的燒心、反酸癥狀不典型[5，6]。本文就咽喉反流的發(fā)生機(jī)制、咽喉反流內(nèi)容物致病機(jī)制及咽喉反流的診斷綜述如下。

1 咽喉反流發(fā)病機(jī)制

咽喉反流的發(fā)病機(jī)制主要為抗反流屏障的結(jié)構(gòu)或功能異常。正常狀態(tài)下食管上括約肌、食管下括約肌、橫膈膜、食管體的蠕動(dòng)可防止食物和胃內(nèi)容物的反流[5]。食管上括約肌、食管下括約肌、橫膈膜、食管體結(jié)構(gòu)異常、張力下降及松弛，或者食管蠕動(dòng)異常，胃內(nèi)容物則易反流至咽喉部，刺激咽喉部黏膜從而導(dǎo)致咽喉部不適[7]。同時(shí)，以上過程又可影響食管上、下括約肌的收縮能力，導(dǎo)致惡性循環(huán)[5]。此外，膈肌、膈食管韌帶、His 角等胃食管交界處的組織結(jié)構(gòu)異常時(shí)也易出現(xiàn)咽喉反流[8]。

2 咽喉反流中主要致病物質(zhì)

2.1 胃蛋白酶 胃蛋白酶（pepsin）是咽喉反流物的主要成分，同時(shí)也是咽喉反流中主要的侵襲成分。胃蛋白酶屬于非酸反流致病物質(zhì)，可能是造成咽喉反流喉部和咽部黏膜非酸性損傷的原因[9]。胃蛋白酶可作為非酸反流含量的關(guān)鍵標(biāo)志物[10]。Niu K 等[11]研究顯示，原發(fā)性下咽癌患者的胃蛋白酶表達(dá)水平高于對(duì)照組，且較高的胃蛋白酶水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，胃蛋白酶不僅可能參與了腫瘤的發(fā)生，還可能在下咽癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。由于喉部和咽部黏膜缺乏針對(duì)反流的保護(hù)機(jī)制，喉部和咽部上皮細(xì)胞的敏感性是食管上皮細(xì)胞的100 倍[12]。長(zhǎng)期胃蛋白酶刺激可能引起咽喉黏膜上皮細(xì)胞癌變。研究顯示[13，14]，喉部和下咽部惡性腫瘤組織中胃蛋白酶表達(dá)升高，胃蛋白酶水平的增加上調(diào)了NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)，如TNF-α、TNFSF10（TRAIL）和BCL2A1，從而促進(jìn)了頭頸部腫瘤的發(fā)生。Reichel O等[15]對(duì)21 例喉切除術(shù)后患者進(jìn)行24 h pH 監(jiān)測(cè)，以明確咽喉反流的發(fā)生，并使用IHC 評(píng)估收集的石蠟包埋喉活檢標(biāo)本中E-鈣粘蛋白的表達(dá)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)咽喉反流患者下咽組織中E-鈣粘蛋白的表達(dá)顯著降低，增加了間充質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平，表明胃蛋白酶水平的增加可能導(dǎo)致誘導(dǎo)喉癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[16]，從而增加腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的可能性。

2.2 膽汁酸鹽 膽汁酸鹽（bile acid salt）為咽喉反流物之一，膽汁酸鹽可以通過促進(jìn)NF-κB 通路激活，誘導(dǎo)下咽腫瘤的發(fā)生[17]。Sasaki CT 等[18]通過使用體內(nèi)模型（Mus musculus C57Bl/6J)，提供了酸性膽汁（pH=3.0）逐漸促進(jìn)下咽部浸潤(rùn)性癌癥的新證據(jù)。長(zhǎng)期間歇性地暴露于酸性膽汁下的下咽部黏膜能夠產(chǎn)生進(jìn)行性惡性轉(zhuǎn)化。同時(shí)，Vageli DP 等[19]的小鼠體外模型研究表明，在暴露于酸性膽汁下的正常人下咽細(xì)胞中使用姜黃補(bǔ)充劑（如姜黃素）可以有效地抑制膽汁相關(guān)的NF-κB 信號(hào)通路及其轉(zhuǎn)錄的致癌因子的激活，可用于下咽癌的預(yù)防。

2.3 胃酸 胃酸（hydrochloric acid in gastric juice）也為咽喉反流內(nèi)容物之一，咽部黏膜抗酸能力較食管黏膜弱，正常情況下，咽部pH 為中性（pH=7），而胃酸pH=1.5～2.0[20]。由此可推測(cè)反流的胃酸會(huì)對(duì)咽部黏膜造成不同程度的損傷。同時(shí)有研究報(bào)道，咽部黏膜缺乏碳酸酐酶同工酶CA，不能可逆性的催化CO2轉(zhuǎn)變?yōu)闃O易溶于水的碳酸氫根離子，故產(chǎn)生碳酸氫鹽能力弱。因此，受到酸性反流物刺激時(shí)，咽喉部黏膜自我保護(hù)能力弱于食管黏膜，以及對(duì)反流物的刺激（例如胃蛋白酶、鹽酸、膽汁酸、膽鹽）的適應(yīng)性也較差[9]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)[7]，咽喉反流患者咽喉部黏膜E 鈣素、MUC5AC 黏蛋白、熱休克蛋白表達(dá)下調(diào)，因此多種反流物質(zhì)反流至咽喉部，可共同造成咽喉部黏膜損傷，引起咽喉部疾病。

3 咽喉反流的診斷

3.1 依據(jù)癥狀和體征診斷 詳細(xì)的病史對(duì)該疾病的診斷尤為重要。咽喉反流患者常表現(xiàn)為咽喉異物感、咳嗽、聲音嘶啞、咽喉疼痛等癥狀[21]。因胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位（包括鼻腔、口腔、咽喉、氣管、肺等部位），造成該部位器官黏膜損傷引起相應(yīng)癥狀。

3.2 普通白光內(nèi)鏡與寬窄帶成像 咽喉反流引起咽喉部慢性炎癥，咽喉部黏膜則表現(xiàn)為表淺血管擴(kuò)張、紊亂。NBI 窄帶成像內(nèi)鏡是在放大內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上將內(nèi)鏡光源由普通白光進(jìn)行過濾，使用波長(zhǎng)為440～460 mm 的藍(lán)光和540～560 mm 的綠光的窄帶光源，是使黏膜表層毛細(xì)血管形態(tài)顯示更加清楚的一種內(nèi)鏡檢查技術(shù)，它具有放大內(nèi)徑和染色內(nèi)鏡的雙重功能，在觀察黏膜表面血管的變化中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。該模式下惡性腫瘤表淺血管往往有連續(xù)性中斷、呈斑片狀、袢狀等特征性表現(xiàn)，檢查過程中可以在黏膜表面血管異常變化區(qū)域進(jìn)行活檢進(jìn)一步明確診斷，提高活檢的準(zhǔn)確性[22，23]。

3.3 24 h 動(dòng)態(tài)雙探針pH 監(jiān)測(cè) 24 h 動(dòng)態(tài)雙探針pH監(jiān)測(cè)測(cè)試已被視為診斷咽喉反流的金標(biāo)準(zhǔn)[24]，但該檢測(cè)方法具有耗時(shí)長(zhǎng)、不易操作、有創(chuàng)性等弊端。

3.4 胃蛋白酶檢測(cè) 胃蛋白酶檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)即簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、高效、客觀性強(qiáng)[25，26]?；颊咄僖骸⑻狄憾际且兹∏覠o創(chuàng)的檢測(cè)樣本。相對(duì)于24 h pH 值檢測(cè)，該法不僅耗時(shí)短、準(zhǔn)確性高、安全性好，同時(shí)也可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.5 PPI 試驗(yàn)性治療 質(zhì)子泵抑制劑是一類重要的胃酸分泌抑制劑，臨床可用于治療消化性潰瘍、胃酸分泌異常等相關(guān)疾病。臨床常用的藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。研究表明[27]，質(zhì)子泵抑制劑對(duì)喉咽反流病有良好的治療效果，可從總體有效率、臨床癥狀緩解率等指標(biāo)評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑治療喉咽反流病的療效和安全性。

3.6 反流指數(shù)量表 Belafsky PC 等[28，29]通過對(duì)患者病史的詳細(xì)詢問、喉鏡檢查結(jié)果以及pH 監(jiān)測(cè)結(jié)果、治療效果等臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；研究設(shè)計(jì)了反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表RSI 和反流體征評(píng)分量表RFS，若反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表RSI＞13 分和或反流體征評(píng)分量表RFS＞7 分，可診斷為疑似咽喉反流性疾病，但該檢查受主觀影響較大。

4 總結(jié)與展望

盡管咽喉反流和下咽癌共存并不一定意味著二者一定存在因果關(guān)系。但是良性疾?。ㄑ屎矸戳鳎┖蛺盒约膊。ㄏ卵拾┲g的關(guān)系對(duì)臨床實(shí)踐仍有一定影響[30-32]，二者的發(fā)生演變有待進(jìn)一步研究探討。同時(shí)，臨床醫(yī)生需要對(duì)咽喉反流患者保持警惕，如果這類患者有持續(xù)的咽喉不適癥狀，如咽喉疼痛、吞咽困難、喉嚨發(fā)緊、喉嚨有異物感、慢性咳嗽等癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮患者存在下咽癌的可能性。對(duì)于咽喉反流的治療，包括藥物治療和非藥物治療。使用PPI 抑酸是咽喉反流的主要治療方法。H2受體拮抗劑（H2AT）、促動(dòng)力劑和黏膜細(xì)胞保護(hù)劑（如硫糖鋁）和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑（例如，三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁和普瑞巴林）可輔助治療[7]。Vageli DP 等[19]研究表明，姜黃素可以有效地抑制膽汁相關(guān)的NF-κB 信號(hào)通路及其轉(zhuǎn)錄的致癌因子的激活，也可用于下咽癌的預(yù)防。同時(shí)咽喉反流患者可以通過改變生活方式等替代治療來避免癥狀發(fā)生[33]。這些生活方式的改變與飲食和其他習(xí)慣有關(guān)。建議患者盡早進(jìn)食（至少在睡前2 h），不要攝入過多的咖啡或碳酸飲料、辛辣的食物等。建議患者避免吸煙、飲酒。肥胖患者建議減輕體重及進(jìn)行有效鍛煉等。下咽癌是頭頸部腫瘤中預(yù)后最差的腫瘤之一[34]，盡管隨著醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，其死亡率仍未見明顯下降，可能是因?yàn)榛颊咴谠\斷時(shí)就已為疾病晚期。目前研究表明咽喉反流是下咽癌的致病因素之一。因此，希望可以通過有效地防止咽喉反流對(duì)咽喉部細(xì)胞的損傷，從而減少下咽癌的發(fā)生。

綜上所述，咽喉反流疾病是引起下咽黏膜惡變的一個(gè)重要因素，但其致病的具體機(jī)制需今后的研究進(jìn)一步深討。作為一名耳鼻喉科醫(yī)生，也應(yīng)向患者普及咽喉反流相關(guān)知識(shí)，以防漏診、誤診。同時(shí)，若能及時(shí)對(duì)咽喉反流這種良性疾病進(jìn)行規(guī)范診斷與治療，對(duì)有效防止下咽癌的發(fā)生具有重要意義。