暈動病防治研究進(jìn)展

張景翔，朱 琳，邢信昊，王欣榮，王 彥 （海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院軍特藥研究中心）

暈動?。╩otion sickness，MS）是因外界異常運(yùn)動刺激引起的一系列生理反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、冷汗、頭暈等癥狀。人們?nèi)粘Ｉ畛鲂谐俗w機(jī)、船舶、汽車等交通工具過程中，暈動病時(shí)有發(fā)生，影響了人們正常的生活和工作。對海軍部隊(duì)而言，暈動病也是制約海軍部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力的因素之一[4]。研發(fā)和應(yīng)用療效好、副作用小的抗暈動病藥物具有積極意義。

對于暈動病的防治策略包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)手段。

1 藥物干預(yù)手段

目前，抗膽堿能藥物和抗組胺藥物是最有效的暈動病預(yù)防劑。其他暈動病干預(yù)藥物包括多巴胺受體拮抗劑和5-羥色胺受體激動劑等。此外，生姜、丹參等中藥對暈動病也具有防治作用。

1.1 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物主要包括東莨菪堿、鹽酸苯環(huán)壬酯、阿托品、山莨菪堿、苯海索等。東莨菪堿是最經(jīng)典的抗膽堿能藥物，是非選擇性毒蕈堿型膽堿能受體（mAChR）拮抗劑。然而，東莨菪堿會引起嗜睡、視物模糊或頭暈等不良反應(yīng)。改變藥物劑型，使用經(jīng)皮給藥方式給予東莨菪堿，可以在起到長效預(yù)防效果的同時(shí)，避免精神運(yùn)動受到損傷[2-3]。鹽酸苯環(huán)壬酯是原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的新一代高選擇性中樞抗膽堿能Ⅰ類新藥。經(jīng)過于瑞起等的動物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了其藥效與東莨菪堿相當(dāng)，且中樞抑制作用弱（僅為前者的1/4)，顯著降低了嗜睡的副作用，是一種高效、安全的暈動病防治藥物[4-5]。將鹽酸苯環(huán)壬酯做成片劑后，防暈車、暈船的總有效率可達(dá)80%以上[6]。然而，鹽酸苯環(huán)壬酯具有半衰期短（藥效只能維持4～5 h）、體內(nèi)血藥濃度波動大、易發(fā)生不良反應(yīng)或治療失效等問題。目前有課題組正在進(jìn)行劑型改進(jìn)，將鹽酸苯環(huán)壬酯制成緩控釋片，延長抗暈、止吐、防治暈動病的時(shí)間，充分滿足長時(shí)程的用藥需要[7-8]。

1.2 抗組胺藥物

抗組胺藥物主要包括乙醇胺類（茶苯海明、苯海拉明）、哌嗪類（賽克力嗪、布克利嗪、美克洛嗪）、烴胺類（氯苯那敏）和吩噻嗪類（異丙嗪）等。其主要劑型包括口服制劑（全部）、肌肉注射劑（異丙嗪和環(huán)丙嗪）、栓劑（異丙嗪）和舌下制劑（苯海拉明）[9]。組胺能提高半規(guī)管傳入神經(jīng)的放電頻率，組胺H1受體拮抗劑可以拮抗這種作用，進(jìn)而起到抗暈的效果[10]。生理學(xué)研究表明，茶苯海明、桂利嗪和氯苯甲嗪作用于組胺H1和H2受體高密度分布的內(nèi)側(cè)前庭核，異丙嗪則對整個(gè)前庭系統(tǒng)具有抑制作用[11]。但是抗組胺類藥物對中樞活性強(qiáng)[1]，有明顯的中樞抑制作用，會引起困倦、嗜睡等副作用。因此，該類藥物的應(yīng)用受到限制。

1.3 5-羥色胺1B/1D 型受體激動劑

Drummond 等的研究報(bào)告顯示，暈動病可能是由于腦內(nèi)5-羥色胺水平降低所致[12]。Furman 等研究表明，5-羥色胺1B/1D 型受體（5-HT1B/1D）激動劑利扎曲普坦能夠通過影響血清素能前庭自主神經(jīng)投射，減弱內(nèi)耳前庭相關(guān)的暈動病[13]。而昂丹司瓊和格拉司瓊作為5-羥色胺3 型受體（5-HT3）拮抗劑，雖然也屬于高效的止吐藥，可以預(yù)防化療或麻醉引起的惡心、嘔吐等癥狀，但是有證據(jù)表明5-羥色胺3 型受體拮抗劑針對暈船或?qū)嶒?yàn)誘發(fā)的暈動病并未顯示出預(yù)防效果[11]。

1.4 藥物聯(lián)用

藥物聯(lián)用是提高暈動病防治藥物藥效、減少不良反應(yīng)的有效策略之一。Wood 等研究發(fā)現(xiàn)，麻黃堿與東莨菪堿合用比東莨膽堿單用的藥效提升了32%[14]。Makowski 等報(bào)道東莨菪堿與右旋苯丙胺的合用可以減緩暈動病的發(fā)生[15]，并且能減弱東莨菪堿的中樞抑制作用。Huang 等報(bào)道異丙嗪和咖啡因的聯(lián)合療法可有效治療暈動病，并抵消單獨(dú)使用異丙嗪可能造成的不良反應(yīng)[16]。苯海拉明與咖啡因聯(lián)用，可以在發(fā)揮苯海拉明抗暈動病效果的同時(shí)，有效減輕苯海拉明中樞抑制的不良作用。目前，筆者所在團(tuán)隊(duì)正在研究的復(fù)方已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究階段。

1.5 中藥治療

根據(jù)中醫(yī)理論，髓海不足是暈動病發(fā)病的內(nèi)因，氣血虧虛及痰濁中阻，是發(fā)病之本；而旋轉(zhuǎn)、搖擺、顛簸等為外因。《金匱要略》中的著名方劑小半夏湯適用于暈動病的治療[17]。生姜具有溫中止吐，化痰止咳功效[。已經(jīng)有多項(xiàng)研究驗(yàn)證生姜的止吐作用，其對暈動病導(dǎo)致的嘔吐反應(yīng)亦有緩解作用，且目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用[18-19]。丹參含有丹參酮、維生素E 等脂溶性成分和丹參酸等水溶性成分[20]，具有較好的血管擴(kuò)張作用, 可以改善外周循環(huán)障礙，減輕頭暈癥狀，達(dá)到抗暈效果。生姜、丹參成為被普遍看好的抗暈動病藥物[21]。原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院董俊興教授牽頭研制具有抗暈止吐功效的生姜酚類提取物軟膠囊，即采用超臨界CO2流體萃取獲得生姜酚類提取物，并進(jìn)一步制備抗運(yùn)動病作用強(qiáng)、副作用小、劑型穩(wěn)定的姜素膠丸[22-23]。

2 非藥物干預(yù)手段

習(xí)服是最有效的非藥物干預(yù)手段。此外，還可以利用透視顯示、衰減視覺輸入、皮膚神經(jīng)電刺激、替代性干預(yù)和改進(jìn)交通工具等措施緩解暈動病。

2.1 習(xí)服策略

重復(fù)或持續(xù)的刺激會導(dǎo)致大多數(shù)人出現(xiàn)暈動反應(yīng)，習(xí)服是緩解暈動病最有效的療法之一[24-25]。習(xí)服是指機(jī)體長時(shí)間主動或者被動接受暈動刺激所產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)，是個(gè)體適應(yīng)環(huán)境的表現(xiàn)形式。暈動刺激的持續(xù)施加，促使個(gè)體出現(xiàn)由平衡破壞到重建，再到適應(yīng)的變化過程。這個(gè)變化過程分為3 個(gè)階段：①初級階段，個(gè)體受到暈動刺激；②相對恢復(fù)階段，個(gè)體承受一段暈動刺激后生理機(jī)能穩(wěn)態(tài)破壞，發(fā)生一系列不適應(yīng)答變化，隨后調(diào)整恢復(fù)至原始水平；③超量恢復(fù)階段，經(jīng)過一段時(shí)間的調(diào)整后，機(jī)體抗暈動的能力恢復(fù)甚至超過初始階段。在上述過程中，如果暈動負(fù)荷刺激不持續(xù)，個(gè)體抗暈動的能力降到原有水平，即達(dá)到復(fù)原階段。暈動習(xí)服的過程是指前3 個(gè)階段的交替進(jìn)行[26]。

習(xí)服策略對于暈動病的干預(yù)，可以通過感覺沖突理論來解釋：在產(chǎn)生感官沖突，引起暈動病的情況下，大腦會存儲沖突并且進(jìn)行適應(yīng)性改變，從而使感官沖突成為我們“接觸史”的一部分。相同狀況重現(xiàn)時(shí)，大腦的預(yù)期與收到的感覺信息之間的沖突就會降低。因此，一段時(shí)間后，暈動病狀況得到緩解或不再出現(xiàn)[27]。然而，通常情況下，獲得特定習(xí)服的刺激條件是差異化的。表現(xiàn)出暈動病癥狀的群體中，至少有5%無法出現(xiàn)習(xí)服狀態(tài)，需采用其他方式（例如透視顯示裝置、衰減視覺輸入等）進(jìn)行干預(yù)[24]。

2.2 采用透視顯示裝置

在Krueger 的研究中，受試者佩戴簡單易用的透視顯示裝置，利用視覺固定目標(biāo)與穩(wěn)定的人造視野相結(jié)合，使之與受試者的運(yùn)動保持一致。研究結(jié)果表明，透視顯示裝置可以使暈動病的持續(xù)時(shí)間減少，顯著縮短從暈動狀態(tài)恢復(fù)到正常狀態(tài)的時(shí)間。與此同時(shí)，佩戴透視顯示裝置可以控制暈動病導(dǎo)致的空間定向障礙，并增強(qiáng)前庭功能恢復(fù)的能力[28]。

2.3 衰減視覺輸入

感官沖突理論指出，傳入感覺（例如視覺和前庭感覺）的相互矛盾是導(dǎo)致暈動病發(fā)生的可能原因。因此，衰減視覺的輸入可以減少感官沖突，從而緩解暈動病癥狀。Ishak 的視覺輸入衰減實(shí)驗(yàn)闡明，佩戴遮光護(hù)目鏡以阻擋光線進(jìn)入眼部，能夠延遲暈動病的發(fā)作時(shí)間，并減弱癥狀的嚴(yán)重程度[29]。

2.4 皮膚神經(jīng)電刺激

經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（TENS）是一種用于控制疼痛的方法，可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)反射影響心血管反應(yīng)，并增強(qiáng)運(yùn)動功能、視覺空間功能、姿勢控制功能和認(rèn)知功能。Chu 等發(fā)現(xiàn)，使用TENS 干預(yù)的方法，以100 Hz 的脈沖頻率刺激頸項(xiàng)后中線區(qū)和足三里穴位20 min 后，暈動病的嚴(yán)重程度顯著降低，受試者能夠更好地集中注意力，并且在認(rèn)知測試中顯示出更少的錯誤。因此，TENS 被視為一種減輕暈動病癥狀的有效方法[30]。

2.5 緩解癥狀的替代方法

某些具有安慰性的替代方法也可以緩解暈動病。食用維生素C、使用安慰劑并給予積極的期望、播放悅耳的音樂或釋放令人愉悅的氣味等，都可以對暈動病治療產(chǎn)生相當(dāng)顯著的安慰作用[31-35]。需要注意的是，對于許多替代性干預(yù)措施，雖然安慰作用本身足以起到有益效果，但是尚無真正的前瞻性對照臨床研究來判斷其真正療效。

2.6 改進(jìn)交通工具

懸架系統(tǒng)是汽車的重要組成部分，能夠一定程度上控制車身震動，減少相對位置變化[36]。主動懸架系統(tǒng)通過外加動力進(jìn)一步有效減弱波動對乘客的傳遞[37]。Dizio 等的研究指出，在0.8～8 Hz 的震動頻率下，主動懸掛系統(tǒng)能夠減弱前庭眼反射對視覺的抑制作用，從而減少暈動病的產(chǎn)生[38]。這為進(jìn)一步優(yōu)化汽車、船舶、飛機(jī)的設(shè)計(jì)以減少暈動病發(fā)作頻率和強(qiáng)度提供了理論基礎(chǔ)。

3 展望

隨著現(xiàn)代人生活方式的改變，人們的出行依賴于汽車等交通工具，暈動病對人們生活工作的影響日益突顯。暈動病也是海軍面臨的重要問題，是造成海軍非戰(zhàn)斗減員的重要因素[1]。對暈動病防治的研究未來有以下幾個(gè)方向：其一，應(yīng)通過改進(jìn)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)或劑型，研發(fā)強(qiáng)效、長效且不良反應(yīng)較低的抗暈動病藥物；其二，在非藥物干預(yù)手段方面，應(yīng)加強(qiáng)優(yōu)化已有的手段和尋找新的干預(yù)手段，例如，探索最適合的習(xí)服周期、習(xí)服強(qiáng)度和優(yōu)化習(xí)服所用的器械等；其三，應(yīng)致力于尋找新的抗暈動病藥物靶點(diǎn)。期待隨著抗暈動病研究的不斷深入，新藥和新裝備不斷出現(xiàn)，人們最終免受暈動病的困擾。