新冠病毒對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

劉 軍 邱 俊 盧文朋

1 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 272000； 2 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院

冠狀病毒是主要針對(duì)人類呼吸系統(tǒng)的病毒之一，但也具有神經(jīng)入侵能力，可以從呼吸道傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。之前的冠狀病毒流行或大流行包括2002年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(MERS)。最近的冠狀病毒感染大流行是由SARS-CoV-2引起的冠狀病毒病(新冠肺炎，世界衛(wèi)生組織于2020年2月11日命名為COVID-19)[1]。中國(guó)科學(xué)家對(duì)這種未知肺炎患者的臨床樣本進(jìn)行了新一代測(cè)序，并將病毒RNA序列發(fā)表在公共數(shù)據(jù)庫上。

2020年3月4日，北京地壇醫(yī)院首次報(bào)告了1例由一種新型冠狀病毒攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的病毒性腦炎病例。研究人員通過基因組測(cè)序證實(shí)了腦脊液中存在SARS-CoV-2。這說明COVID-19有可能造成神經(jīng)系統(tǒng)損害。在對(duì)武漢市214例COVID-19住院患者的回顧性病例研究中，36.4%的COVID-19患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2]。SARS-CoV-2的神經(jīng)侵襲可能部分解釋了為什么會(huì)有部分患者發(fā)生呼吸衰竭[3]。

1 SARS-CoV-2感染后神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床癥狀和證據(jù)

最近來自中國(guó)和美國(guó)的一些病例描述了COVID-19患者的神經(jīng)癥狀，包括頭暈、頭痛、嗅覺障礙、癲癇、缺血性或出血性卒中、腦病、肌肉骨骼障礙、精神狀態(tài)改變和格林—巴利綜合征(GBS)[4]。武漢相關(guān)研究表明頭痛和頭暈是報(bào)告最多的兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，分別為17%和13%。腦血管意外和癲癇等較嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥發(fā)生率較低，分別為3%和0.5%[4]。惡心和嘔吐可能是消化系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，但如果這些癥狀與頭痛或高顱內(nèi)壓相結(jié)合，則可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)COVID-19的病程經(jīng)歷了兩個(gè)階段，即最初的潛伏期和后來的臨床癥狀期。最初的潛伏期為3～5d，在此期間，病毒試圖在肺的最外圍和最下部播種。由于它是一種RNA病毒，可能需要幾天的時(shí)間才能大量復(fù)制并造成器官損害[5]。在這一階段早期感染而沒有發(fā)燒和咳嗽的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室跡象是出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥。一旦臨床癥狀出現(xiàn)，患者可能會(huì)先從神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)，應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。黏膜富含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體，病毒通過眼睛、鼻子和嘴巴進(jìn)入宿主[6]。ACE2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布在丘腦核、小腦和下橄欖核。這些受體在大腦中的位置可能與冠狀病毒腦炎有關(guān)。一些醫(yī)療工作者被感染，因?yàn)樗麄儧]有戴眼罩或護(hù)目鏡、醫(yī)用手套，而且在流行早期只戴了外科口罩。

1.1 嗅覺缺失或嗅覺障礙 動(dòng)物模型表明，冠狀病毒可能通過嗅神經(jīng)或(和)嗅球進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡[7]。美國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)了嗅覺喪失，對(duì)1 480名有流感樣癥狀并擔(dān)心有潛在的COVID-19患者進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有102名患者病毒檢測(cè)呈陽性，1 378名患者檢測(cè)為陰性。他們得出結(jié)論，COVID-19感染導(dǎo)致嗅覺或味覺喪失的可能性是其他感染原因的10倍[8]。在意大利一家醫(yī)院，與COVID-19患者一起住院的59名患者中，33.9%的人報(bào)告有嗅覺或味覺障礙，18.6%的人報(bào)告兩者都有[9]。然而，在武漢住院的重度或非重度COVID-19癥狀的患者中，只有5.1%和5.6%的患者有嗅覺或味覺障礙，這些損害在輕度患者中比重度患者更常見(6%～7%比3.0%)[4]。與COVID-19有關(guān)的嗅覺障礙通常會(huì)在幾周內(nèi)消失。如果發(fā)燒和咳嗽的典型癥狀確實(shí)先于嗅覺喪失，即使只是針對(duì)特定人群，這也為更迅速地隔離疑似病例和控制大流行開辟了可能。

1.2 腦血管病 在一項(xiàng)研究中，221名COVID-19患者中的13名有影像學(xué)證實(shí)的腦血管病證據(jù)[10]。大多數(shù)患者都有小動(dòng)脈和大動(dòng)脈的缺血性梗死。在一項(xiàng)對(duì)214例COVID-19的研究中，5例為缺血性卒中，1例為顱內(nèi)出血[4]。紐約最近的一份報(bào)告顯示，在3月4日—5月2日的8周內(nèi)，所有COVID-19住院患者中缺血性卒中的發(fā)病率為1.8%；COVID-19合并缺血性卒中患者的住院死亡率(32%～63.6%)高于非缺血性卒中患者COVID-19的住院死亡率(9.3%～14%)，提示COVID-19缺血性卒中患者的病情嚴(yán)重程度要高得多。由于COVID-19感染與伴隨凝血障礙的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)有關(guān)，D-二聚體水平升高和抗磷脂抗體的頻繁存在，這可能解釋了這些疾病中血栓的高患病率[11]。Connor等報(bào)告了16例危重患者的凝血參數(shù)，描述了SARS-Cov-2易誘發(fā)的血栓炎癥性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原(94%)、血小板(62%)和D-二聚體(100%)水平增加，白細(xì)胞介素-6(IL-6)(100%)也增加。他們提出了炎癥和隨后的凝血病之間的關(guān)系，分別通過IL-6和纖維蛋白原[12]。

1.3 癲癇或腦病 武漢的研究中，有14.8%的患者意識(shí)減退，1例癲癇發(fā)作[4]。Moriguchi等報(bào)道了1例24歲男性患者，在急診室就診時(shí)出現(xiàn)頭痛、頸部僵硬、癲癇發(fā)作和意識(shí)喪失?；颊哳^顱MRI顯示右內(nèi)側(cè)顳葉、海馬及右腦室內(nèi)角壁呈高信號(hào)。該患者的鼻拭子和腦脊液經(jīng)PCR檢測(cè)均為SARS-Cov-2陽性，其在ICU接受支持治療后，有了顯著的改善。據(jù)指出，其出現(xiàn)了逆行性健忘癥，不記得與COVID-19大流行有關(guān)的事件[13]。

1.4 周圍神經(jīng)系統(tǒng) SARS-Cov-2與SARS-Cov-1相似，可對(duì)腦神經(jīng)、周圍神經(jīng)和肌肉造成嚴(yán)重?fù)p傷。面部無力，呼吸困難，無法站立或行走，或難以擺脫呼吸機(jī)，可能部分是由于COVID-19引發(fā)的GBS。有研究者報(bào)道的一位COVID-19患者，出現(xiàn)了嚴(yán)重的面部無力和感覺性共濟(jì)失調(diào)。他的頭顱MRI顯示有面部神經(jīng)增強(qiáng)的證據(jù)。他對(duì)靜脈注射免疫球蛋白治療的反應(yīng)也很好，并在1周內(nèi)好轉(zhuǎn)[14]。在一項(xiàng)觀察性研究中，ICU中的COVID-19患者有多種原因?qū)е率人?、肌肉萎縮和虛弱，他們的肌肉癥狀超出了重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中的預(yù)期，在嚴(yán)重COVID-19患者中19.3%有明顯肌肉損傷的證據(jù)[4]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能機(jī)制

COVID-19的神經(jīng)功能障礙可能有多種病理生理基礎(chǔ)。一些似乎是病毒直接侵入神經(jīng)系統(tǒng)組織的結(jié)果，另一些是病毒感染后自身免疫過程的結(jié)果，還有一些是相關(guān)危重疾病引起的代謝和全身并發(fā)癥的結(jié)果。SARS-Cov-2與ACE2的結(jié)合是COVID-19臨床表現(xiàn)病理生理過程中的關(guān)鍵步驟。較高的血管緊張素Ⅱ水平與血管收縮、腎功能衰竭、心臟病、細(xì)胞凋亡和加速衰老和促進(jìn)大腦退化的氧化過程有關(guān)。ACE2缺乏可減輕SARS-Cov-2感染的影響[15]。因此，ACE2實(shí)際上可以作為治療藥物對(duì)抗SARS-Cov-2的靶點(diǎn)。SARS-Cov-2與呼吸道上皮細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞結(jié)合ACE2后，觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)水平顯著增高。這些細(xì)胞因子水平過高會(huì)增加血管通透性、水腫和廣泛的炎癥，從而對(duì)多個(gè)器官造成損害。細(xì)胞因子風(fēng)暴也會(huì)觸發(fā)高凝狀態(tài)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大大小小的血液凝塊，導(dǎo)致肺栓塞(PE)和血管造影研究中看到的大血管卒中[16]。SARS-Cov-2直接進(jìn)入大腦可能導(dǎo)致脫髓鞘或神經(jīng)退行性變[17]。

2.1 嗅覺缺失或嗅覺障礙 ACE2在嗅上皮細(xì)胞、鼻咽和口腔黏膜中高密度存在[18]。SARS-Cov-2通過與口腔黏膜ACE2結(jié)合，抑制介導(dǎo)嗅覺和味覺的感覺受體細(xì)胞的功能。SARS-Cov-1從鼻黏膜到大腦的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)已經(jīng)被描述[19]。因此，可以想象，SARS-Cov-2也可以穿過篩板并與嗅球中的神經(jīng)元結(jié)合，從而通過中樞機(jī)制降低嗅覺感受。武漢的研究發(fā)現(xiàn)，只有5%的患者患有嗅覺和味覺障礙[4]。這與歐洲三項(xiàng)針對(duì)COVID-19患者的嗅覺和/或味覺障礙的研究中報(bào)告的33.9%到88.0%的頻率形成對(duì)比[20]。亞洲和歐洲的COVID-19患者群體在嗅覺和味覺方面存在顯著差異，可以用ACE2多態(tài)性來解釋。初步研究表明，東亞人群可能具有不同的ACE2等位基因頻率[21]，并且一些ACE2變體可能降低了與SARS-Cov-1結(jié)合的能力。

2.2 腦血管病 高血壓、糖尿病前期和肥胖是COVID-19患者發(fā)生心腦血管事件的主要危險(xiǎn)因素。有時(shí)缺血性卒中可能與深靜脈血栓形成同時(shí)發(fā)生在患者身上。這些患者的高凝狀態(tài)反過來歸因于C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和D-二聚體等炎癥標(biāo)志物水平較高[22]。雖然已報(bào)道的大多數(shù)COVID-19患者的卒中是由于缺血性事件，但也有少數(shù)病例報(bào)告有顱內(nèi)出血[17]。SARS-Cov-2如何導(dǎo)致顱內(nèi)出血的確切機(jī)制仍不清楚。一種可能性是，通過結(jié)合和下調(diào)ACE2，SARS-Cov-2減緩了血管緊張素Ⅱ向血管緊張素(1-7)的轉(zhuǎn)化[23]。較高的血管緊張素Ⅱ水平與血管收縮和外周血管阻力有關(guān)。與抑制ACE2相關(guān)的血管收縮可能導(dǎo)致腦血管破裂。另一種可能性與ACE基因多態(tài)性和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是在亞洲人群中[24]。

2.3 癲癇或腦病 對(duì)有限的COVID-19文獻(xiàn)的分析認(rèn)為，SARS-Cov-2比直接病毒性腦病更容易引發(fā)免疫介導(dǎo)性腦病[17]。SARS-Cov-2激活細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α?xí)?dǎo)致血腦屏障的損傷[17]。隨著血腦屏障損傷的增加，細(xì)胞因子滲透到腦實(shí)質(zhì)，特別是在血腦屏障較弱的顳葉。強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和血液物質(zhì)進(jìn)入大腦會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作和腦病[17]。對(duì)神經(jīng)元的直接病毒感染導(dǎo)致癲癇發(fā)作也是可能的。隨著血液內(nèi)容物滲入大腦，病毒顆?？梢灾苯舆M(jìn)入并損害神經(jīng)元。然而，除2例腦膜炎/腦炎患者CSF中SARS-Cov-2 PCR陽性的病例報(bào)道外[13,25]，所有檢測(cè)腦脊液的研究均未能通過PCR檢測(cè)出SARS-Cov-2。在大多數(shù)報(bào)道的COVID-19腦病患者研究中未能發(fā)現(xiàn)SARS-Cov-2的蹤跡，可能是因?yàn)槟X脊液中缺乏針對(duì)這種病毒的最佳檢測(cè)技術(shù)，或者更有可能的是，腦脊液/腦中大量病毒的作用較小[26]。

2.4 周圍神經(jīng)系統(tǒng) 由SARS-Cov-2激活的細(xì)胞因子也可以觸發(fā)神經(jīng)和肌肉內(nèi)外的血管炎，無論是否有分子模擬[27]。COVID-19患者嚴(yán)重肌肉無力的時(shí)間進(jìn)程提示可能與血管炎或肌炎有關(guān)[28]。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療策略

目前還沒有抗病毒藥物臨床有效的報(bào)告。SARS-CoV-2感染期間一旦出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭痛、意識(shí)障礙、感覺異常和其他病理體征，應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療和對(duì)癥支持治療，以穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，維持生命體征。應(yīng)特別注意使用甘露醇、速尿等脫水劑降低顱內(nèi)壓。最近的一項(xiàng)研究還提出，SARS-CoV-2的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是患者急性呼吸衰竭的部分原因[29]。因此，預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染對(duì)減輕COVID-19的呼吸道癥狀和改善預(yù)后具有重要意義。

在研究抗病毒和免疫治療的同時(shí)，血液稀釋劑在COVID-19預(yù)防和治療血栓方面的作用還需要評(píng)估。除呼吸機(jī)和血液稀釋劑外，還需要考慮使用連續(xù)抽吸和血塊回收裝置(在歐洲獲得批準(zhǔn)，在美國(guó)獲得批準(zhǔn))或周期性抽吸設(shè)備(在歐洲獲得批準(zhǔn))來緊急處理危及生命的凝塊，包括肺動(dòng)脈栓塞(PE)和大血管卒中。

4 總結(jié)

世界各國(guó)正處于COVID-19大流行軌跡的不同階段，甚至同一國(guó)家的不同城市似乎也處于COVID-19大流行軌跡的不同階段。筆者的目的是向治療COVID-19疑似病例的醫(yī)生通報(bào)這種新型病毒感染可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和可能的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的最新情況。雖然SARS-CoV-2的呼吸系統(tǒng)癥狀得到了很好的識(shí)別，隨后制定了相應(yīng)的方案來篩查和管理這些癥狀，但其范圍仍有待擴(kuò)大，以涵蓋該疾病的神經(jīng)癥狀。第一，所有患者，特別是重癥患者，必須監(jiān)測(cè)神經(jīng)癥狀的進(jìn)展(包括凝血參數(shù))，因?yàn)檫@可能表明他們的病情惡化。第二，新發(fā)局灶性神經(jīng)病患者，無論是否有鼻炎癥狀，都應(yīng)進(jìn)行復(fù)查，并懷疑SARS-CoV-2感染。這將有助于早期發(fā)現(xiàn)疾病，從而預(yù)防惡化或傳播。為了充分了解SARS-CoV-2對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，必須收集感染該病患者的所有神經(jīng)癥狀的資料，以便進(jìn)一步分析神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。SARS-CoV-2病毒的一個(gè)尚未被完全理解的方面是其可能對(duì)人體不同系統(tǒng)造成的長(zhǎng)期后遺癥。因此，對(duì)恢復(fù)的SARS-CoV-2患者的詳細(xì)記錄和長(zhǎng)期隨訪將有助于對(duì)這一領(lǐng)域得出結(jié)論。