重視腫瘤相關(guān)急性腎損傷的防治

劉水英，王鋒，，汪年松

1.上海市第八人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200233

癌癥是全球第二大死亡原因［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球癌癥負擔(dān)預(yù)計在2040年達到2 840 萬例，較2020年增長47%，而我國的癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)均遠超世界其他國家［1］。近年來腫瘤的診斷、管理和治療取得了很大的進展，腫瘤患者的預(yù)期壽命已經(jīng)提高。但腫瘤及其治療藥物對主要器官和系統(tǒng)造成了相當(dāng)大的損害，同時可能出現(xiàn)全身繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險。其中腫瘤相關(guān)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)病率的增加尤為值得關(guān)注?？傮w而言，腫瘤患者的AKI 病因可分為腎前性、腎性和腎后性。腎功能受損的腫瘤患者預(yù)后差，管理與治療更為復(fù)雜。AKI 的發(fā)生可能源于腫瘤的直接并發(fā)癥（浸潤、副腫瘤綜合征）、腫瘤相關(guān)代謝紊亂（高鈣血癥、腫瘤溶解綜合征）、抗腫瘤治療（化療、免疫檢查點抑制劑、干細胞移植）或其他相關(guān)并發(fā)癥（低血容量、感染、敗血癥）。

Christiansen 等［2］描述了丹麥44 116 例腫瘤患者的AKI 發(fā)生率，確診腫瘤后1年內(nèi)發(fā)生AKI 的風(fēng)險為17.5%，5年內(nèi)風(fēng)險高達27%。中國的研究表明，腫瘤患者AKI 的發(fā)病率為7.5%［3］。發(fā)生AKI 的常見惡性腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、淋巴瘤和白血病［4］。AKI 發(fā)生的危險因素包括腫瘤分期、既往慢性腎病、糖尿病、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑［5］。此外，住院患者發(fā)生AKI 與住院時間延長和護理費用增加相關(guān)［6］。重癥監(jiān)護病房AKI 的發(fā)生率高達50%～60%，其中20%的患者有潛在的惡性腫瘤［7］。腫瘤危重患者特別容易發(fā)生AKI，8%～13%的實體瘤患者以及10%～34%的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者需要腎臟替代治療［5］。膿毒癥休克、暴露于腎毒素、梗阻性腎病、惡性血液病尤其是多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險更大［3，5］。

AKI 在老年人中更為常見，相較于年輕患者，老年AKI 患者的死亡率更高、預(yù)后更差，且缺乏有效治療藥物［8］。高齡與AKI 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)，化療藥物相關(guān)性AKI 在未來幾年將是臨床醫(yī)師無法忽視的挑戰(zhàn)［9］。隨著年齡的增長，腎臟會出現(xiàn)不同的生理和功能變化，如腎實質(zhì)的損失、進行性腎小球硬化、腎小管病變和腎間質(zhì)纖維化等［10］。高齡、共病和多重用藥增加了老年患者AKI 發(fā)生的風(fēng)險［10］。

1 腎前性AKI 的防治

腫瘤患者容易受到各種血流動力學(xué)的影響。60%～80%的腫瘤患者會出現(xiàn)厭食、惡心和嘔吐，需進行詳細查體以便及早發(fā)現(xiàn)患者是否存在容量不足，但體格檢查的敏感性和特異性較低。初步檢查還應(yīng)包括血清電解質(zhì)、血尿素氮和肌酐水平，即時超聲可以進一步鑒別低血容量和其他AKI 原因。與年齡相關(guān)的腎臟功能變化包括腎小球濾過率（glomerular filtra?tion rate，GFR）降低、尿液濃縮能力喪失以及中樞介導(dǎo)的體液穩(wěn)態(tài)控制的變化［11］。因此，老年人更容易出現(xiàn)體液流失，且恢復(fù)體液穩(wěn)態(tài)的時間比年輕人長。

高達30%的惡性腫瘤患者伴有高鈣血癥，并通過多種機制引起AKI。高鈣血癥通過激活位于髓袢升支粗段的鈣敏感器，產(chǎn)生類似速尿的效應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的容量損耗［4］。高鈣血癥使入球小動脈收縮，腎小球內(nèi)壓下降［4］。此外，磷酸鈣晶體的沉淀和腎小管的堵塞也是腫瘤合并高鈣血癥患者發(fā)生AKI 的機制之一［4］。初始治療應(yīng)直接使用晶體液恢復(fù)血管內(nèi)容量，容量超負荷的患者可使用利尿劑。無尿患者會迅速出現(xiàn)液體超負荷，并對利尿劑無反應(yīng)，此時可進行低鈣血液透析治療。初始復(fù)蘇后可使用降鈣素或二磷酸鹽，常用的二膦酸鹽為帕米膦酸鹽和伊班膦酸鹽［12］。唑來膦酸已成功用于血清肌酐＜4.5 mg／dL 的患者，效果及安全性可能更佳［13］。但對于GFR ＜30 mL·min－1（1.73 m2）－1的患者，不建議長期使用唑來膦酸［14］。地諾單抗是一種針對核因子κB 配體受體激活因子的中和性單克隆抗體，已被用于腫瘤相關(guān)高鈣血癥的治療［15］。

在排除其他疾病引起的腎臟損傷后，肝損傷或肝硬化引起的肝腎綜合征即可診斷，因此是一種排除性診斷。門靜脈高壓使一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)臟血管舒張，循環(huán)中出現(xiàn)低血壓，腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)和其他神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活會導(dǎo)致腎血管收縮、腎臟低灌注以及水鈉潴留。肝腎綜合征的管理包括治療原發(fā)病因以及使用血管加壓藥恢復(fù)有效循環(huán)血量。

2 腎性AKI 的防治

腫瘤相關(guān)血栓性微血管?。╰hrombotic microangi?opathy，TMA）是以微血管血栓形成、血小板減少以及最終受累器官缺血為特征的一系列疾病。TMA 的病理特征為腎內(nèi)或全身性微血管血栓形成，伴有內(nèi)皮腫脹和微血管阻塞［16］。TMA 是腫瘤本身的一種并發(fā)癥，也可以由化療藥物引起［17］。最早報道的腫瘤相關(guān)TMA 研究來自1972年的德國，該研究顯示5.7%的轉(zhuǎn)移性癌癥患者有TMA，其中胃癌居首，其次是乳腺癌和肺癌［18］。約6%的腫瘤相關(guān)TMA 患者會出現(xiàn)類似血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytope?nic purpura，TTP）的表現(xiàn)［19］。由于TTP 的發(fā)病機制是由超大型血管性血友病因子多聚體以及針對血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metallo?protease with a thrombospondin type 1 motif member 13，ADAMTS13）的自身抗體介導(dǎo)的，而血漿置換可以去除這部分介質(zhì)，因此在治療TTP 時血漿交換比血漿輸注更有效［20］。腫瘤相關(guān)TMA 對血漿置換反應(yīng)較差，很可能是由于缺乏ADAMTS13 所致。但隨著對潛在癌癥的控制，腫瘤相關(guān)TMA 可逐漸改善［21］。

許多實體腫瘤和血液系統(tǒng)疾病可累及腎實質(zhì)。尸檢證實淋巴瘤和白血病是最常見的有浸潤的癌癥，其發(fā)病率為6%～60%［4］。淋巴瘤侵襲腎臟可表現(xiàn)為AKI、新發(fā)或惡化的蛋白尿和血尿。T?rnroth 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)淋巴瘤侵襲腎臟病例表現(xiàn)為間質(zhì)浸潤，其次為腎小球內(nèi)浸潤。這些病例的腎臟顯像提示腎臟增大，對于高度懷疑有浸潤的病例腎活檢是非常必要的。另有報道表明，34%的非霍奇金淋巴瘤發(fā)生實質(zhì)腎侵犯，但僅有14%的患者是在死前確診的［23］。對于慢性淋巴細胞白血病等惰性血液系統(tǒng)腫瘤，除非累及終末器官，否則通常不予治療，腎臟受累可能是由之前的化療引起的。轉(zhuǎn)移到腎臟的常見實體腫瘤有肺癌、胃癌、乳腺癌和惡性黑色素瘤［24］。腎轉(zhuǎn)移常表現(xiàn)為雙側(cè)、多局灶實質(zhì)結(jié)節(jié)，但也有單一外生性病變的報道，發(fā)生轉(zhuǎn)移通常提示預(yù)后不良。癌癥浸潤引起的AKI 是由于腎實質(zhì)受壓導(dǎo)致腎小球、小管間質(zhì)和微血管結(jié)構(gòu)的破壞，從而使GFR 下降。大多數(shù)病例臨床癥狀不明顯，部分患者可能出現(xiàn)高血壓、腰痛和血尿。

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell trans?plant，HSCT）后AKI 通常定義為在移植后的100 d內(nèi)，血清肌酐基線水平翻倍或GFR 下降至少50%［25］。接受自體HSCT 的患者AKI 發(fā)生率在12%～21%，同種異體HSCT 后AKI 的發(fā)生率主要取決于預(yù)處理類型。清髓性預(yù)處理和低強度預(yù)處理AKI 的發(fā)生率分別為35%～56%和7%～46%［26?27］。在自體HSCT、清髓性預(yù)處理異體HSCT 和低強度預(yù)處理異體HSCT 中，需要腎臟替代治療的患者分別為7%、 20%～33%和4%［28］。AKI 不僅發(fā)生在HSCT 后的前30 d 內(nèi)，其嚴(yán)重程度也預(yù)示著增加的死亡風(fēng)險和總體低生存率，需要腎臟替代治療的患者死亡率更高（55%～100%）［29?30］。接受HSCT 的患者發(fā)生AKI 的常見危險因素包括急性移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）、肝竇阻塞綜合征、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用和病毒感染。GVHD 可以通過細胞因子和免疫相關(guān)損傷直接導(dǎo)致腎損害，引起腎病綜合征和腎小管炎。肝竇阻塞綜合征是使用大劑量預(yù)處理方案引起的，由于肝竇內(nèi)皮細胞的損傷和星狀細胞的活化而導(dǎo)致急性門靜脈高壓，繼而引起腎灌注減少和腎小管損傷，尿液檢測常提示尿鈉濃度低［31］。AKI 的治療主要是支持性的，包括停用腎毒性藥物、減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑劑量，以及提高有效循環(huán)量。對于嚴(yán)重AKI 患者可能需要透析，而透析方法的選擇往往取決于患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定性、容量超負荷程度和血壓情況。

腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）是臨床中常見的腫瘤急癥之一。體積大、增殖快的腫瘤以及化療敏感腫瘤是TLS 發(fā)生的高危因素。由于細胞快速大量分解和細胞內(nèi)內(nèi)容物大量釋放，引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和繼發(fā)性低鈣血癥。TLS在兒童急性淋巴細胞白血病、伯基特淋巴瘤和彌漫大B 細胞淋巴瘤中風(fēng)險最高，發(fā)病率為4%～53%［32］。隨著單克隆抗體、免疫療法和酪氨酸激酶抑制劑等新型靶向治療方法的出現(xiàn)，TLS 在一些低風(fēng)險腫瘤中也有報道。TLS 的治療包括充分水化，別嘌呤醇、重組尿酸氧化酶等藥物的使用。必要時血液透析對于控制電解質(zhì)、改善酸堿及代謝紊亂是非常有效的。

3 腎后性AKI 的防治

泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤常易造成尿路梗阻。管內(nèi)梗阻多見于淋巴增生性惡性腫瘤，因管內(nèi)結(jié)晶沉淀而發(fā)生，如尿酸、輕鏈管型、藥物結(jié)晶、大劑量甲氨蝶呤治療和血栓等。腎外梗阻常見于胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移性疾病，如腹膜后腫瘤或纖維化、腫大的淋巴結(jié)和癌腫引起的膀胱梗阻、輸尿管的尿路上皮癌、放射治療后、 HSCT 患者BK 病毒感染等。非擴張性梗阻性尿路病變引起的AKI 常被漏診。通常見于盆腔惡性腫瘤，該類患者輸尿管擴張不明顯或沒有擴張，經(jīng)皮腎造瘺術(shù)（percutaneous nephrostomy，PCN）可使腎臟迅速恢復(fù)。輸尿管不擴張的原因可能包括腫瘤／纖維組織對輸尿管的包裹、輸尿管蠕動異常、輸尿管水腫或同時發(fā)生的嚴(yán)重容量消耗［4］。因此在不明原因的盆腔惡性腫瘤引起的AKI 患者中，即使影像學(xué)上未見泌尿系統(tǒng)擴張，也必須排除梗阻性泌尿系統(tǒng)疾病。臨床上，慢性尿路梗阻患者可能無明顯癥狀，急性梗阻可導(dǎo)致疼痛和血尿，超聲、 CT、 MRI 或核素成像等影像學(xué)檢查可顯示泌尿系統(tǒng)擴張，泌尿道造影可以確定梗阻程度。由尿路梗阻引起的腎后性AKI常見于老年患者，阻塞性AKI 與CKD 的進展顯著相關(guān)。完全梗阻后12～24 h 內(nèi)會出現(xiàn)腎損傷，而腎功能恢復(fù)的速度取決于梗阻的持續(xù)時間和程度、既往腎功能狀態(tài)以及是否存在合并癥或感染。PCN 或輸尿管支架均可用于緩解梗阻。對輸尿管梗阻進行減壓的回顧性研究顯示，68%的患者出現(xiàn)雙側(cè)梗阻，95%的病例支架植入或PCN 成功，但超過50%的患者出現(xiàn)尿路感染等并發(fā)癥。惡性腫瘤存在轉(zhuǎn)移和惡性輸尿管梗阻是AKI 患者總生存率較低的獨立危險因素，這類患者的中位生存期少于7 個月，需由臨床醫(yī)師判斷哪些患者能從這些有創(chuàng)手術(shù)減壓中獲益［33］。

4 小結(jié)

隨著癌癥治療的進步，癌癥患者的存活率明顯提高，然而AKI 的發(fā)病率也在逐步增加，尤其是老年癌癥患者。識別這些不良腎臟預(yù)后風(fēng)險是至關(guān)重要的，以便對患者進行個體化治療。包括腎臟替代療法在內(nèi)的支持性治療雖改善了癌癥危重患者的預(yù)后，但仍需多學(xué)科共同判斷哪些患者可以從中受益，腫瘤科和腎病科等多學(xué)科協(xié)作在腫瘤治療中最為重要。