西達(dá)本胺維持治療預(yù)防外周T細(xì)胞淋巴瘤患者自體外周血干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)的效果和安全性

賈 冉 周 航 黃 金

外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)主要因異常的胸腺T淋巴細(xì)胞克隆所致的一種惡性腫瘤，包括眾多具有獨(dú)特的生物學(xué)特征亞型，其中PTCL-非特指型最為常見，約占PTCL亞型的26%[1]。PTCL屬于侵襲性淋巴瘤，診斷后需立即采取治療措施，但目前缺乏針對性治療PTCL的方案。以蒽環(huán)類的CHOP方案是PTCL一線治療方案，但不能取得滿意療效，5年總生存期僅在30%左右[2]。自體外周血干細(xì)胞移植(AHSCT)技術(shù)的出現(xiàn)，將PTCL患者總生存率提高了原來的10%左右，治療效果較傳統(tǒng)治療化療好，但存在移植后易復(fù)發(fā)的問題，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[3]。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，出現(xiàn)了多種新型抗腫瘤藥物。西達(dá)本胺是我國原創(chuàng)的一種新型組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitors，HDACIs)，主要治療難治性PTCL，目前已在該病臨床治療中得到較好應(yīng)用[4]。本文將探究西達(dá)本胺對接受AHSCT治療的PTCL患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，選取2015年12月至2019年6月我院收治的75例PTCL患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為PTCL[5]；②均接受AHSCT術(shù)，術(shù)后1個(gè)月造血重建穩(wěn)定、原發(fā)病穩(wěn)定，估計(jì)生存期>3個(gè)月；③年齡25～60歲；④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重心肝腎功能不全；③嚴(yán)重認(rèn)知或精神障礙，不能完成本研究。根據(jù)術(shù)后是否采取西達(dá)本胺維持治療，將75例PTCL患者分為觀察組40例、對照組35例。2組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均接受AHSCT治療。對照組術(shù)后給予定期隨訪。觀察組患者術(shù)后1個(gè)月造血穩(wěn)定后，給予西達(dá)本胺(國藥準(zhǔn)字H20140129，深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司)治療，口服，2次/周，30 mg/次，早餐后0.5 h服用。治療期間定期隨訪，觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。術(shù)后隨訪2年，并每個(gè)月定期進(jìn)行血常規(guī)、肝功能檢查。對于復(fù)發(fā)患者實(shí)施硼替佐米、吉西他濱等二線治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評估：2組患者術(shù)后1個(gè)月造血穩(wěn)定后，進(jìn)行PET/CT檢查，評估疾病緩解情況。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[6]。

隨訪半年，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)病例，比較2組復(fù)發(fā)率；觀察患者生存情況，記錄無進(jìn)展生存期( progression free survival，PFS) 、總生存期( overall survival，OS)，PFS為從入組至第 1 次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間，OS為從入組至任何原因死亡的時(shí)間，計(jì)算半年內(nèi)無進(jìn)展生存率和總生存率[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后療效比較

2組術(shù)后有效率分別為95.0%(38/40)、88.57%(31/35)，無顯著差異(χ2=0.357，P=0.550)，見表2。

表2 術(shù)后療效比較/例

2.2 2組術(shù)后半年生存率及生存期比較

觀察組無進(jìn)展生存率、總生存率顯著高于對照組，PFS、OS顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3，圖1。

圖1 2組患者半年生存曲線

表3 2組術(shù)后半年生存率及生存期比較

2.3 2組術(shù)后半年復(fù)發(fā)率比較

觀察組術(shù)后半年復(fù)發(fā)率為12.5%(5/40)，顯著低于對照組的34.29%(12/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.054，P=0.025)。

2.4 西達(dá)本胺維持治療的安全性分析

觀察組出現(xiàn)血液系統(tǒng)Ⅰ級不良反應(yīng)3例、Ⅱ級不良反應(yīng)1例，消化系統(tǒng)Ⅰ級不良反應(yīng)2例，心血管系統(tǒng)Ⅰ級不良反應(yīng)1例，神經(jīng)系統(tǒng)Ⅰ級不良反應(yīng)2例、Ⅱ級不良反應(yīng)2例，全身反應(yīng)Ⅰ級不良反應(yīng)2例、Ⅱ級不良反應(yīng)2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為37.5%(15/40)。

3 討論

PTCL是一種復(fù)雜性惡性腫瘤，發(fā)病率相對較低，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，侵襲性高，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[8]。AHSCT是指將自身來源的造血干細(xì)胞在實(shí)施超劑量放化療后，經(jīng)靜脈輸入患者體內(nèi)以替代原來的造血干細(xì)胞，讓患者的正常免疫及造血功能能夠重建[9]。AHSCT常用于骨髓瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤的鞏固治療，但該治療方案只能夠延長患者的生存時(shí)間，并不能夠達(dá)到治愈的效果，術(shù)后仍然存在復(fù)發(fā)的問題[10]。故尋找能夠提高PTCL治療效果、降低復(fù)發(fā)率的治療方案是當(dāng)前亟待解決的問題。

目前，開發(fā)靶向藥物逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)。組蛋白去乙?；耙阴；钦{(diào)控基因重要的環(huán)節(jié)之一，兩者間的平衡由組蛋白乙酰化酶(Histone acetyltransferase，HATs)和組蛋白去乙?；?Histone deacetylases，HDACs)共同維持[11]。研究發(fā)現(xiàn)，HDACs在多種腫瘤中呈高表達(dá)，與疾病預(yù)后有關(guān)[12]。體外研究顯示，抑制HDACs的活性能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，腫瘤轉(zhuǎn)移受阻，故HDACIs逐漸成為備受關(guān)注的新型抗腫瘤藥物[12]。HDACIs能抑制腫瘤組織細(xì)胞生長、阻止腫瘤血管形成、促進(jìn)細(xì)胞分化及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。國外已研究出多種HDACIs，如羅米地辛、貝利司他等。西達(dá)本胺是我國自主研發(fā)的一種HDACIs，國外研究顯示該藥對血液系統(tǒng)腫瘤療效確切，對難治性PTCL具有較好遠(yuǎn)期療效，而我國仍處于初步研究階段[14]。付金月等[15]采用西達(dá)本胺聯(lián)合化療方式治療PTCL，有效率(68.8%)較單純化療組(27.3%)顯著提高，但血液學(xué)、胃腸道反應(yīng)及感染的不良反應(yīng)較嚴(yán)重。本研究將西達(dá)本胺與AHSCT聯(lián)合起來治療PTCL，首先對患者實(shí)施AHSCT，術(shù)后1個(gè)月開始進(jìn)行西達(dá)本胺維持治療，AHSCT術(shù)后評估療效，觀察組35例獲得完全緩解，3例部分緩解，總有效率(95.0%)與對照組(88.57%)比較無顯著差異。西達(dá)本胺維持治療半年后，5例復(fù)發(fā)，其中抑制后未達(dá)到CR的5例患者均在抑制后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，有3例出現(xiàn)新病灶，但總復(fù)發(fā)率(12.5%)顯著低于對照組(34.29%)，提示AHSCT術(shù)后西達(dá)本胺維持治療有助于降低復(fù)發(fā)率。分析AHSCT術(shù)后西達(dá)本胺維持治療半年內(nèi)生存期，發(fā)現(xiàn)觀察組FS、OS顯著大于對照組，無進(jìn)展生存率(75.0%)及總生存率(90.0%)顯著高于對照組(51.43%、60.0%)，提示PTCL患者接受AHSCT術(shù)后予以西達(dá)本胺維持治療，能改善患者近期生存情況，延長生存期，提高生存率。本研究還發(fā)現(xiàn)，西達(dá)本胺維持治療3個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要發(fā)生在血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為血液學(xué)毒性反應(yīng)，包括貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少，停藥一段時(shí)間后再次予以西達(dá)本胺維持治療后未出現(xiàn)不良反應(yīng)；2例消化不良，1例頭暈，血栓事件1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為37.5%，但以上不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級反應(yīng)，無Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，提示AHSCT術(shù)后PTCL患者對西達(dá)本胺耐受性較好。

綜上，對PTCL患者AHSCT術(shù)后予以西達(dá)本胺維持治療，能降低復(fù)發(fā)率，延長近期生存期，提高生存率，促進(jìn)預(yù)后，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全事件可控，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。