中藥經(jīng)皮給藥制劑的分子藥劑學(xué)研究進展

薛雅琪,王著顯,梁佩儀,陳鴻楷,翟丹,劉莉,江翠平,申春燕,劉強

(南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,廣東 廣州 510515)

中藥經(jīng)皮給藥制劑系指中藥物料與適宜的輔料制成的供外用的制劑,藥物通過作用于皮膚局部或通過皮膚吸收進入體循環(huán)而發(fā)揮療效。與其他劑型相比,經(jīng)皮給藥制劑給藥方便,可延長藥物有效作用時間,避免肝臟首過效應(yīng),提高患者依從性[1-2]。中藥經(jīng)皮給藥制劑劑型多樣,療效確切,應(yīng)用廣泛,2020版《中國藥典》所收載的中藥經(jīng)皮給藥制劑有軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑、噴霧劑、搽劑等。但對于中藥經(jīng)皮給藥制劑而言,其藥物成分復(fù)雜,制劑成型原理不清,藥物、基質(zhì)、生物機體之間的分子間相互作用影響其釋藥、經(jīng)皮滲透行為的分子機制不明等問題,導(dǎo)致中藥經(jīng)皮給藥制劑存在穩(wěn)定性差、釋藥和透皮速率不確定、批間質(zhì)量差異大等問題,從而影響了其發(fā)揮臨床療效。本文從分子藥劑學(xué)角度闡釋中藥經(jīng)皮給藥制劑成型、釋藥和滲透皮膚的分子間相互作用,以及中藥中的滲透促進劑促進藥物滲透皮膚的分子機制,為分子藥劑學(xué)在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用提供參考,對中藥經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)及應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。

1 分子藥劑學(xué)的研究內(nèi)容與常用研究技術(shù)

分子藥劑學(xué)是以分子為主要研究對象,從分子層面研究各種藥物劑型的特點、制備原理、體內(nèi)外行為、過程、規(guī)律和作用機理的學(xué)科,它可為藥劑學(xué)其它分支如工業(yè)藥劑學(xué)、物理藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)等提供理論基礎(chǔ)。目前,分子藥劑學(xué)的研究內(nèi)容主要為不同分子間的相互作用情況,常用研究技術(shù)主要包括分子模擬技術(shù)、傅里葉紅外光譜、拉曼光譜、固體核磁共振技術(shù)等。

1.1 分子間相互作用

由于電荷的相互作用,分子與分子間會產(chǎn)生相互作用力,這種分子間的相互作用力進而會影響制劑的物理穩(wěn)定性、溶出效果及生物利用度。對于經(jīng)皮給藥制劑而言,體系內(nèi)藥物分子之間,聚合物基質(zhì)之間,藥物分子與聚合物基質(zhì)之間,藥物分子與生物機體之間,均有可能通過氫鍵作用、靜電相互作用、疏水作用、范德華作用等分子間作用力對整個體系的性質(zhì)和體內(nèi)外行為產(chǎn)生影響[3-4]。其中氫鍵作用是最常見、研究最多的分子間作用力。氫鍵的有無和多少會顯著影響分子間的作用關(guān)系,繼而在機械性能上影響制劑的流變學(xué)性質(zhì),如加入能增加氫鍵作用的物質(zhì)如多糖,可增加藥物與聚合物間的氫鍵強度,進而提升凝膠的黏性[5]。

1.2 分子模擬技術(shù)

分子模擬技術(shù)(Molecular simulation,MS)是一種基于牛頓力學(xué)、量子力學(xué)等物理化學(xué)基本原理,利用模擬軟件模擬分子的立體構(gòu)象、分子間的相互作用以及可能的結(jié)合位點,揭示材料內(nèi)部微觀行為及作用機制的新型計算機模擬技術(shù)[6]。分子模擬的研究手段包括分子對接、分子動力學(xué)、量子力學(xué)、蒙特卡洛等,在藥物制劑中應(yīng)用最多的是分子對接和分子動力學(xué)。對于藥物制劑而言,分子模擬技術(shù)可將給藥系統(tǒng)的構(gòu)建、傳輸、體內(nèi)外過程與行為、作用規(guī)律與機理等可視化地展現(xiàn)出來,有利于從分子層面去剖析藥物、基質(zhì)、生物體之間的相互作用過程,從而獲得微觀/介觀結(jié)構(gòu)形貌,從多尺度水平上闡釋制劑的結(jié)構(gòu)性能關(guān)系及其內(nèi)在的作用機理。Zheng等用分子模擬技術(shù)從分子層面上解釋了新型抗抑郁藥物西酞普蘭與其靶點去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體之間的作用方式,并解釋了5-羥色胺受體與其選擇性抑制劑之間的分子作用機制[7]。

1.2.1 分子對接 分子對接是兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配而相互識別的過程,利用分子對接可預(yù)測不同成分間的結(jié)合模式和親和力,進而探明藥物制劑遞送過程中不同分子的相互作用模式和相互作用強度。對于中藥制劑,分子對接可以用來獲得制劑輔料與中藥復(fù)雜組分的對接情況,包括成鍵類型和結(jié)合強度等。對于經(jīng)皮給藥制劑,分子對接可以模擬藥物分子間、藥物與角質(zhì)層脂質(zhì)分子之間的相互作用方式[8]。Nan等[9]用分子對接模擬促滲劑4-異丙苯甲醛、神經(jīng)酰胺2和多奈哌齊的對接方式,發(fā)現(xiàn)4-異丙苯甲醛通過增強角質(zhì)層脂質(zhì)的流動性,減少多奈哌齊與角質(zhì)層脂質(zhì)的相互作用來增強多奈哌齊的皮膚滲透。

1.2.2 分子動力學(xué) 分子動力學(xué)是分子模擬的常用方法之一,通過牛頓經(jīng)典力學(xué)計算體系中各個分子或原子的運動軌跡,進而得到整個體系的力學(xué)、熱力學(xué)和動力學(xué)參數(shù)。通過分子動力學(xué)建立的全原子模型研究能夠從原子間作用力的層面上闡釋分子精細結(jié)構(gòu)之間的相互作用關(guān)系,而粗?；Ｐ蛣t可獲得更大的模擬規(guī)模和空間,更充分地體現(xiàn)分子相互作用的過程[10]。分子動力學(xué)研究對闡明制劑在藥物傳輸或遞送過程中的動態(tài)行為以及分子間相互作用對此過程的影響機制具有重要意義。Luo等[11]用Materials Studio 7.0軟件構(gòu)建了酰胺型壓敏膠-藥物(依托度酸)的二元體系,發(fā)現(xiàn)依托度酸的動態(tài)釋放行為符合Higuchi數(shù)學(xué)模型。Notman等[12]通過分子模擬構(gòu)建粗粒化模型研究滲透促進劑的作用機制,發(fā)現(xiàn)二甲基亞砜可與脂質(zhì)雙分子層的烴甲基鏈相互作用并充當(dāng)脂質(zhì)之間的間隔物,導(dǎo)致脂質(zhì)分子重新排列,誘導(dǎo)脂質(zhì)雙分子層形成親水性孔道,促進藥物經(jīng)皮吸收。

1.3 其他常用研究技術(shù)

除分子模擬技術(shù)外,分子藥劑學(xué)的常用研究技術(shù)還有傅里葉紅外光譜(Fourier transform infrared,FT-IR)、拉曼光譜(Raman spectroscopy,Raman)、差示掃描量熱法(Differential scanning calorimetry,DSC)、X射線光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy,XPS)、固體核磁共振技術(shù)(Solid state nuclear magnetic resonance,SSNMR)等,其檢測內(nèi)容及主要研究的分子間相互作用類型見表1。

表1 分子藥劑學(xué)其他研究技術(shù)檢測內(nèi)容及分子間相互作用類型

2 中藥經(jīng)皮給藥制劑分子藥劑學(xué)研究

中藥經(jīng)皮給藥制劑是一個復(fù)雜的體系,目前關(guān)于其分子藥劑學(xué)的相關(guān)研究主要集中在制劑成型、釋藥和藥物滲透皮膚這三個重要階段。

2.1 中藥經(jīng)皮給藥制劑成型過程的分子藥劑學(xué)研究

中藥經(jīng)皮給藥制劑的制劑成型是指中藥提取物與聚合物及輔料在適宜條件下制備成型的過程。目前研究最多的是中藥凝膠劑的成型過程。中藥制劑的成型工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝。目前常用的高分子凝膠基質(zhì)包括卡波姆、聚丙烯酸、丙烯酸樹脂和殼聚糖等。不同凝膠基質(zhì)的—OH、—NH2、—COOH等數(shù)量不同,且不同聚合度的高分子鏈和不同濃度、用量的聚合物,決定基質(zhì)形成的黏度和彈性[13-14]。而基質(zhì)的黏彈性又在一定程度上反映凝膠內(nèi)部的聚合力[15-16],即基質(zhì)和基質(zhì)分子間的分子間相互作用力,如氫鍵、離子相互作用、偶極-偶極相互作用和范德華力等[17]。當(dāng)中藥成分加入基質(zhì)后,中藥成分會破壞基質(zhì)間原本的分子間相互作用力,形成新的藥物-基質(zhì)間分子間相互作用力。中藥成分的苷類、生物堿類、多糖類等組分含有豐富的—OH、—NH2等,其可作為氫鍵供體和氫鍵受體與高分子聚合物形成氫鍵相互作用力。而對于黃酮類成分,脂溶性比較強,苯環(huán)占有的比例比較高,所以主要和高分子聚合物形成疏水-疏水相互作用。另外,基質(zhì)如卡波姆上含有強負電性的—COOH,可以和帶正電的生物堿形成強烈的離子相互作用。一般來說,中藥成分的含量越高,形成的分子間相互作用力越強,得到的凝膠黏彈性越高。另外,中藥組分的加入順序、添加方式、攪拌強度,中藥組分和基質(zhì)的相容性都會對成型產(chǎn)生影響。

Wang等[18]用甘草查爾酮A和光甘草定分別和卡波姆940基質(zhì)制備成水凝膠,發(fā)現(xiàn)兩種藥物和基質(zhì)的相容性均很高,采取紅外光譜、拉曼光譜和分子模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)兩者間形成了范德華力等相互作用,且光甘草定和卡波姆940基質(zhì)間的分子間相互作用力比甘草查爾酮A和卡波姆940基質(zhì)間的分子間相互作用力強。

2.2 中藥經(jīng)皮給藥制劑釋藥過程的分子藥劑學(xué)研究

中藥經(jīng)皮給藥制劑的釋藥是指藥物克服聚合物基質(zhì)的分子障礙,從基質(zhì)中釋放出來到達皮膚表面的過程。從分子藥劑學(xué)的角度分析,影響經(jīng)皮給藥制劑藥物釋放的因素主要包括藥物-基質(zhì)相互作用[19]和自由體積[20]。

2.2.1 藥物-基質(zhì)相互作用 經(jīng)皮給藥制劑聚合物分子中的官能團,如—COOH,—OH和—NH2可以和中藥成分中的氫鍵受體或者氫鍵供體形成氫鍵,從而控制藥物的釋放。研究表明,聚合物分子中的—OH能增強藥物與聚合物的混溶性,但對藥物釋放沒有顯著影響,而酰胺類聚合物則對堿性和酸性藥物具有較強的控制釋放能力[21]。一般來說,氫鍵供體對藥物的釋放比氫鍵受體的影響更大,當(dāng)羧基作為氫鍵供體時,其與氫鍵受體形成的氫鍵強度最大,氨基次之,羥基最小。藥物與聚合物分子之間形成的氫鍵強度越大,鍵長越長,藥物的釋放速率會越慢[22]。除此之外,藥物與聚合物分子之間也會存在范德華力、電荷轉(zhuǎn)移、離子相互作用、偶極-偶極相互作用等[23]。傅里葉紅外光譜(FT-IR)、固體核磁共振(SSNMR)和分子模擬(MS)可用來描述藥物與聚合物之間的相互作用情況。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)分子間相互作用力并不是主導(dǎo)甘草查爾酮A和光甘草定凝膠藥物釋放的主要驅(qū)動力。因此,在藥物釋放時,應(yīng)充分考慮藥物在介質(zhì)中的溶解度,凝膠的黏稠性等因素。Li等[17]采用離子對策略以飽和脂肪酸(Saturated fatty acids,SFA)作反離子制備尼古丁(Nicotine,NIC)貼劑,通過FT-IR和MS對NIC-SFA-PSA進行表征,發(fā)現(xiàn)SFA的加入使得NIC-SFA與PSA之間產(chǎn)生了較強的偶極-偶極相互作用,從而抑制貼劑中藥物的釋放。Luo等[11]采用含酰胺官能團的壓敏膠(Pressure sensitive adhesive,PSA)制備透皮貼劑,發(fā)現(xiàn)隨著藥物的加入，PSA的—NH2向高波數(shù)移動,表明藥物分子與酰胺官能團之間存在氫鍵相互作用。同時,將藥物釋放與氫鍵強度進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)氫鍵是控制藥物釋放的主要驅(qū)動力,藥物的釋放速率與氫鍵強度呈負相關(guān)。

2.2.2 自由體積 自由體積被定義為聚合物中沒有被物質(zhì)占據(jù)的體積[24],自由體積理論認為,自由體積是控制凝膠藥物釋放的主要因素。中藥經(jīng)皮給藥制劑中的自由體積會影響體系的分子遷移率和黏彈性等性質(zhì),小的自由體積直接限制藥物從基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中釋放[11]。不同的藥物濃度和基質(zhì)濃度形成的自由體積的大小和能力不同,因此藥物的釋放也會不同。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Glass transition temperature,Tg)會隨著聚合物中自由體積的改變而改變,因此,可以通過熱重分析來反映聚合物自由體積形成的能力,Tg值越大,說明自由體積形成能力越差,聚合物的釋藥能力越差[20]。目前,差示掃描量熱法[25]和正電子湮沒壽命譜(Positron annihilation lifetime spectrum,PALS)[26]可以用來檢測制劑中自由體積形成的能力和自由體積的大小。童想柳等[27]采用3種不同類型的PSA(含—COOH的PSA-1、含—OH的PSA-2和不含官能團的PSA-3)制備分散型貼劑,通過體外釋藥實驗發(fā)現(xiàn)3種貼劑的釋藥行為存在差異,PSA-3釋藥速率最慢,采用DSC對3種PSA的熱力學(xué)活性進行分析,發(fā)現(xiàn)PSA-3的Tg值最高,說明其熱力學(xué)活性最低,自由體積的形成能力最差,不利于貼劑中藥物的釋放。

2.3 中藥經(jīng)皮給藥滲透皮膚的分子藥劑學(xué)研究

藥物滲透皮膚是指藥物穿過皮膚角質(zhì)層,經(jīng)過表皮、真皮及皮下組織后被吸收進入體循環(huán)的過程。皮膚角質(zhì)層是影響藥物滲透皮膚的主要屏障,由富含角蛋白的角質(zhì)細胞和細胞間脂質(zhì)構(gòu)成,其中脂質(zhì)主要由一定比例的神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸組成[28-29]。皮膚角質(zhì)層中的脂質(zhì),蛋白質(zhì)等分子含有的官能團,在經(jīng)皮滲透過程中會與藥物分子或制劑輔料產(chǎn)生新的分子間相互作用,從而影響藥物的滲透。目前,常用ATR-FTIR、激光共聚焦顯微鏡(Confocal laser microscope,CLSM)、分子模擬等技術(shù)研究藥物滲透皮膚的分子機制。Zhou等[30]將藥物α-硫辛酸(α-Lipoic acid,ALA)與胺類化合物制成離子液體(Ionic liquid,IL),以提高ALA在乳液中的穩(wěn)定性。體外透皮實驗發(fā)現(xiàn),制成IL后,ALA在皮膚角質(zhì)層、表皮和真皮層(Viable epidermis and dermis,VED)中的滯留量顯著升高。通過ATR-FTIR和分子對接技術(shù)對其中的分子機制進行探究,ATR-FTIR結(jié)果表明IL可使皮膚脂質(zhì)特征峰(—CH2)向低波數(shù)偏移,分子對接計算IL與角質(zhì)層、表皮和真皮層的混合能均很低,由此說明IL與皮質(zhì)角質(zhì)層、表皮和真皮層之間的分子間作用力更強,因此ALA在其中的滯留量更高。Gu等[31]用二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DMPC)的粗粒化模型來模擬皮膚脂質(zhì)雙分子層,計算藥物丹皮酚(Paeonol,PAE)在皮膚角質(zhì)層的擴散系數(shù),結(jié)果表明,隨著時間的增加,PAE逐漸接近DMPC,通過對PAE的擴散軌跡進行擬合,計算PAE在皮膚角質(zhì)層的擴散系數(shù)為2.00×10-6cm2·h-1。Regno等[32]用神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸模擬小分子在皮膚脂質(zhì)雙分子層中的滲透,發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)在雙分子層中不均勻分布,且皮下細胞中不存在連續(xù)的水通道。研究表明,小的極性分子,可從一個雙分子層的頭部區(qū)域通過干燥區(qū)躍遷到下一個雙分子層,然后沿著雙分子層滲透,穿過富含膽固醇的區(qū)域,到達雙分子層的中心,然后橫向擴散,到達另一個富含膽固醇的區(qū)域,通過該區(qū)域離開雙分子層。

分子藥劑學(xué)是從理論上模擬分子間的相互作用情況來研究中藥經(jīng)皮給藥制劑的成型原理、體外釋藥及透皮過程,模擬結(jié)果可能會與實際情況存在差異。差異的產(chǎn)生說明除了分子間相互作用外,還有其他因素對經(jīng)皮給藥制劑的體外行為產(chǎn)生影響。Wang等[18]通過分子對接發(fā)現(xiàn)光甘草定凝膠的分子間相互作用顯著強于甘草查爾酮A凝膠,由此推測光甘草定在凝膠中更難釋放,但這一推測與體外釋藥結(jié)果矛盾。通過測定甘草查爾酮A和光甘草定在接收液中的溶解度,發(fā)現(xiàn)光甘草定的溶解度顯著高于甘草查爾酮A,表明是藥物在介質(zhì)中擴散而非藥物與凝膠基質(zhì)的分子間相互作用主導(dǎo)釋藥過程。

2.4 中藥滲透促進劑的分子機理

皮膚屏障是限制中藥經(jīng)皮給藥制劑發(fā)揮療效的主要因素,因此,應(yīng)用促進劑來促進藥物的經(jīng)皮滲透成為經(jīng)皮給藥制劑克服皮膚屏障的主要方法[33]。中藥滲透促進劑因其具有起效快、效果好、污染小、“藥輔合一”等特點[34]而在中藥經(jīng)皮給藥過程中廣泛應(yīng)用。關(guān)于中藥滲透促進劑促進藥物透皮吸收的分子機制,可概括為與皮膚脂質(zhì)相互作用和角蛋白變性作用。

2.4.1 與皮膚脂質(zhì)相互作用 中藥滲透促進劑可與角質(zhì)層中的脂質(zhì)發(fā)生相互作用,使脂質(zhì)排列的有序性降低,脂質(zhì)的流動性增加,進而降低藥物在角質(zhì)層的擴散阻力,促進藥物經(jīng)皮吸收[35]。Yang等[36]發(fā)現(xiàn)薄荷醇能促進蛇床子素向皮膚角質(zhì)層滲透,通過透射電子顯微鏡(Transmission electron microscope,TEM)和分子動力學(xué)模擬等方法發(fā)現(xiàn),在低濃度下,薄荷醇可導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)松弛,破壞角質(zhì)層脂質(zhì)有序結(jié)構(gòu),在高濃度下,薄荷醇不僅破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu),還促進皮膚脂質(zhì)形成反膠束結(jié)構(gòu),從而促進藥物在角質(zhì)層中的分配。Wang等[37]用甘草酸(Glycyrrhiza acid,GA)包載甘草查爾酮A(Licochalcone A,LA)制備給藥膠束(GA-LA),通過掃描電子顯微鏡、ATR-FTIR和CLSM等技術(shù)研究該膠束經(jīng)皮滲透的分子機制。實驗發(fā)現(xiàn),GA-LA可破壞皮膚表面的致密結(jié)構(gòu),導(dǎo)致角質(zhì)層脫落,同時GA-LA引起角質(zhì)層脂質(zhì)扭曲和角蛋白變性,破壞皮膚屏障功能,促使藥物向皮膚深層滲透。Kim等[38]將甘草酸與硝苯地平(Nifedipine,NF)制成復(fù)合物GA-NF,發(fā)現(xiàn)與游離NF相比,GA-NF復(fù)合物中NF的經(jīng)皮透過量顯著增加。運用全原子分子動力學(xué)模擬闡明其中的促滲機制,發(fā)現(xiàn)NF和GA可在脂質(zhì)雙分子層中形成氫鍵,導(dǎo)致NF通過脂質(zhì)雙分子層的能量勢壘顯著降低,從而使得NF的經(jīng)皮滲透量顯著增加。Liu等[39]通過ATR-FTIR、經(jīng)皮水分散失(Transepidermal water loss,TEWL)和分子模擬等方法研究異胡薄荷醇癸酸酯(Isopulegol decanoate,ISO-10)短時間內(nèi)促進氟比洛芬的經(jīng)皮滲透的分子機制,發(fā)現(xiàn)給藥30 min后,ISO-10可破壞皮膚脂質(zhì)的有序排列,破壞皮膚屏障,從而促進藥物的滲透。之后,角質(zhì)層脂質(zhì)接受ISO-10作為脂質(zhì)雙分子層的新成分,形成了一種新的穩(wěn)定的排列,使得皮膚屏障的功能恢復(fù),ISO-10的促滲作用減弱。Ruan等[40]利用ATR-FTIR和TEM研究白芥子油促進藥物經(jīng)皮滲透的分子機制,發(fā)現(xiàn)白芥子油可溶解角質(zhì)層脂質(zhì),使角質(zhì)層裂解剝離,層間距增加,從而減小皮膚對藥物的阻滯,促進藥物滲透皮膚。Dai等[41]通過分子模擬技術(shù)研究冰片促進蛇床子素經(jīng)皮滲透的機制,發(fā)現(xiàn)冰片在低濃度下使脂質(zhì)雙分子層變得疏松,產(chǎn)生“拉”的效應(yīng),促進蛇床子素的經(jīng)皮滲透。

中藥滲透促進劑在與皮膚脂質(zhì)相互作用時,還可通過提升角質(zhì)層的溶解性能,增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度,從而改善藥物在皮膚中的分配,促進藥物經(jīng)皮吸收。Cui等[42]發(fā)現(xiàn)萜烯類化合物如冰片、樟腦、沒藥醇等可進入脂質(zhì)雙分子層,破壞其致密結(jié)構(gòu),并通過與藥物普萘洛爾形成復(fù)合物來促進其在角質(zhì)層中的分配,減少普萘洛爾達到穩(wěn)定滲透通量所需的時間。Wang等[43]用神經(jīng)酰胺-神經(jīng)鞘氨醇、膽固醇和游離脂肪酸(2∶2∶1)的粗?；Ｐ湍M皮膚角質(zhì)層,研究冰片和薄荷醇對5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)促透的分子機制。結(jié)果表明,冰片可破壞角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層、誘導(dǎo)瞬態(tài)孔隙的形成和增加5-Fu在角質(zhì)層的擴散系數(shù),而薄荷醇主要通過破壞角質(zhì)層來促進藥物滲透皮膚。

2.4.2 角蛋白變性作用 促滲劑也可與角蛋白相互作用,通過改變角蛋白的構(gòu)象使其變性,進而破壞角蛋白的緊密結(jié)構(gòu),減小皮膚屏障的阻力,促進藥物透皮。Li等[44]將肉桂酸(Cinnamic acid,CA)作為反離子與藥物刺烏頭堿(Lappaconitine,LA)形成離子對LA-CA,以促進刺烏頭堿的經(jīng)皮吸收,并通過ATR-FTIR、DSC和分子對接等技術(shù)對其中的分子機制進行探究。ATR-FTIR結(jié)果顯示LA-CA使角蛋白特征峰向低波數(shù)偏移,DSC結(jié)果表明LA-CA可使角蛋白變性溫度降低,說明LA-CA可改變角蛋白構(gòu)象,使其由α-螺旋狀轉(zhuǎn)變?yōu)棣?折疊狀,從而增強刺烏頭堿的經(jīng)皮滲透。分子對接結(jié)果進一步表明,過量的CA也可與角蛋白之間形成氫鍵,通過與皮膚角蛋白相互作用,從而增加LA的經(jīng)皮吸收。

3 展望

經(jīng)皮給藥制劑是常用制劑之一,近年來國內(nèi)外學(xué)者從分子藥劑學(xué)角度就其滲透皮膚方面開展了一些研究,但就中藥經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)研究特別是其成型、釋藥過程的相關(guān)研究還較少,中藥經(jīng)皮給藥制劑成型原理,其釋藥、經(jīng)皮滲透行為的分子機制以及中藥中含有的滲透促進劑促進藥物滲透的分子機制還需進一步闡明。通過明確其中涉及的分子間相互作用及分子機制,對中藥經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)和中藥滲透促進劑的應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義。