聚焦功率超聲腎周脂肪改性治療原發(fā)性高血壓病的探索性研究

鄒花一陽(yáng) 孫偉 盛燕輝 敬雷 王榕生 曹歡 李鵬 徐蓓蓓 徐天華 孔祥清

盡管近年來(lái)對(duì)高血壓病的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但是全球仍有超過(guò)10億的高血壓病患者［1-2］。關(guān)于高血壓病的治療，傳統(tǒng)長(zhǎng)期口服降壓藥治療存在一定的不良反應(yīng)，依從性差，高血壓控制率低。目前除了傳統(tǒng)口服降壓藥外，一些非藥物治療的新技術(shù)也逐漸進(jìn)入臨床研究［3］，如：腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)［4］、頸動(dòng)脈壓力感受器刺激［5］、頸動(dòng)脈體消融［6］、髂中央動(dòng)靜脈吻合［7］、腦神經(jīng)深度刺激［8］。但是大部分非藥物治療技術(shù)均為有創(chuàng)介入技術(shù)，療效尚不確定，且存在術(shù)后并發(fā)癥等，因此臨床應(yīng)用前景不明晰。

內(nèi)臟脂肪被譽(yù)為人體“內(nèi)分泌器官”，與胰島素抵抗、血脂代謝異常及血壓升高等相關(guān)［9］。近年流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪中腎周脂肪與血壓升高密切相關(guān)［10-11］，提示腎周脂肪可能是治療高血壓病的潛在靶點(diǎn)。解剖上將腎周脂肪分為前側(cè)、后側(cè)、旁側(cè)、頭側(cè)和尾側(cè)5個(gè)部分，其中腎尾側(cè)脂肪，又名腎下極脂肪，該部分脂肪組織密集，脂肪墊厚，位置相對(duì)固定，其體積是腎周脂肪中最大的部分。本研究組前期研究通過(guò)手術(shù)去除大鼠腎周脂肪組織，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠、高脂誘導(dǎo)的肥胖型高血壓大鼠、高鹽誘導(dǎo)高血壓大鼠的血壓水平，初步探索了腎周脂肪作為降壓靶點(diǎn)的可行性。但手術(shù)切除腎周脂肪為侵入性外科治療，具有創(chuàng)傷大、存在手術(shù)并發(fā)癥等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用局限。因此探索一個(gè)非侵入性、安全性高的治療方法迫在眉睫。

聚焦功率超聲（focused power ultrasound，F(xiàn)PU）是一種體外發(fā)射，非侵入性的超聲治療設(shè)備。該設(shè)備通過(guò)超聲波聚能于目標(biāo)區(qū)域，導(dǎo)致局部組織升溫，達(dá)到改性或滅活靶組織作用。單次聚焦治療范圍通常為5 mm3左右，對(duì)周圍組織臟器影響較小，具有非侵入性、無(wú)電離輻射等優(yōu)勢(shì)。

本研究的目的為應(yīng)用FPU系統(tǒng)微創(chuàng)改性腎周（下極）脂肪，探索其治療高血壓病的有效性及安全性。本研究分為2部分進(jìn)行：（1）安全性研究，以健康家豬為研究對(duì)象，初步評(píng)估該方法的安全性及改性后腎周脂肪組織結(jié)構(gòu)變化。（2）臨床探索研究，以輕中度原發(fā)性高血壓病患者作為研究對(duì)象，驗(yàn)證其治療安全性，并探索其有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究

1.1.1 研究動(dòng)物 擬入選16只健康家豬［4個(gè)月齡，體重 （48.9±3.2）kg，雙側(cè)腎下極脂肪需大于1 cm3］，并按1 ： 1分成FPU組及對(duì)照組，各8只。家豬購(gòu)買于當(dāng)?shù)貏?dòng)物公司（楊海動(dòng)物中心，鎮(zhèn)江，中國(guó)）。該部分研究已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理與使用委員會(huì)審批，并按照《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理與使用指南》（國(guó)立衛(wèi)生研究院出版物第85～23號(hào)，1996年修訂本）執(zhí)行。

1.1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)流程 以丙泊酚誘導(dǎo)麻醉后，用2%～2.5%七氟烷吸入維持麻醉，穿刺股動(dòng)脈送入6 F動(dòng)脈鞘管至腹主動(dòng)脈處用于血壓測(cè)量，家豬側(cè)臥于超聲治療床并完成基線血壓測(cè)定，應(yīng)用3.5 MHz凸陣列超聲探頭垂直定位于實(shí)驗(yàn)家豬腎區(qū)腹壁皮膚。FPU組家豬

用FPU（南京廣慈醫(yī)療科技有限公司，南京，中國(guó)）改性腎下極脂肪，初始改性功率設(shè)定為150 W，超聲輻照時(shí)間由腎周脂肪體積決定。對(duì)照組家豬不用FPU，僅側(cè)臥于治療床，輻照結(jié)束30 min內(nèi)完成動(dòng)脈血壓測(cè)定，記錄家豬生命體征及觀察治療部位皮膚組織變化，后注射苯惡唑（0.3 mg/kg）喚醒并常規(guī)飼養(yǎng)。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將于治療后1周、4周及8周完成隨訪，內(nèi)容包括監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，超聲評(píng)估腎下極脂肪，檢測(cè)生化指標(biāo)（肝、腎功能），及記錄安全事件（死亡、器官損傷等）。治療后1周、4周、8周將于兩組各解剖家豬1只，取腎周脂肪送檢組織病理，行組織蘇木精-伊紅（hematoxylineosin，HE）染色、馬松（Masson）染色及油紅（Oilred）染色以觀察治療前與治療后不同時(shí)期腎周脂肪組織病理變化。

1.2 臨床探索研究

1.2.1 研究對(duì)象 開展前瞻性、單中心、非隨機(jī)對(duì)照、臨床探索性研究。2018年5月至2019年12月從南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院共招募高血壓病患者46例進(jìn)入研究篩查。篩查后排除25例，其中8例診斷為繼發(fā)性高血壓病，1例診斷為食管惡性腫瘤，16例篩查期間診室血壓超出入選標(biāo)準(zhǔn)。余21例最終入選，平均年齡為（50.1±9.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～80歲；（2）診室收縮壓（office systolic blood pressure，OSBP）150～180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），診室舒張壓（office diastolic blood pressure， ODBP）≥90 mmHg，24 h平均動(dòng)態(tài)收縮壓（ambulatory systolic blood pressure，ASBP）135～170 mmHg，并且近6周內(nèi)穩(wěn)定服用降壓藥≤3種；（3）雙側(cè)腎下極脂肪均＞8 cm3。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓??；（2）合并嚴(yán)重心臟疾病（近6周新發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、嚴(yán)重心臟瓣膜病等）或腎功能不全［估算的腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 ml/（min · 1.73 m2）］；（3）雙側(cè)腎區(qū)皮膚疾病不適用于接觸性治療。研究期間的降壓藥物服用種類僅限于：鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers， CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers， ARB）、β受體阻滯劑以及噻嗪類利尿劑。除了噻嗪類利尿劑，其他降壓藥服用劑量須達(dá)到指南推薦藥物最大劑量的50%及以上（亞洲人種噻嗪類利尿劑耐受較差）。所有患者在整個(gè)研究期間不允許調(diào)整降壓藥物種類及劑量，如果研究期間患者出現(xiàn)血壓顯著升高（OSBP≥180 mmHg）或血壓顯著降低（OSBP＜115 mmHg）且伴有低血壓癥狀則可判定患者符合逃逸標(biāo)準(zhǔn)，將在研究者指導(dǎo)下調(diào)整藥物治療。該部分研究方案已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理辦審核（審批編號(hào)2014-SR-202）。臨床研究方案已注冊(cè)于中國(guó)臨床試驗(yàn)研究中心http：//www.chictr.org.cn/index.aspx，注冊(cè)號(hào)ChiCTR1900024820。

1.2.2 臨床研究流程 招募患者進(jìn)入篩查流程，記錄疾病史及用藥史，完成診室血壓測(cè)量。測(cè)量方法采用常規(guī)坐位肱動(dòng)脈袖套血壓計(jì)測(cè)量法，應(yīng)用電子血壓計(jì)（HBP-9020，歐姆龍，中國(guó)）共測(cè)量3次，測(cè)量間隔為5 min，取3次平均值作為診室血壓記錄。對(duì)于初步符合要求者，進(jìn)一步評(píng)估24 h動(dòng)態(tài)血壓水平及高血壓病繼發(fā)性因素等，并通過(guò)彩色多普勒超聲標(biāo)測(cè)腎下極脂肪體積。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀（順泰醫(yī)療，莫里斯維爾，美國(guó)）設(shè)置為白天（6：00－21：59）30 min測(cè)量間隔，夜間（22：00－5：59）1 h測(cè)量間隔，且白天有效測(cè)量數(shù)據(jù)不少于30次，夜間有效測(cè)量數(shù)據(jù)不少于6次。患者通過(guò)所有篩查后簽署知情同意書并接受FPU腎周脂肪改性治療。治療過(guò)程中，患者側(cè)臥于治療床，全程清醒且未施以麻醉，應(yīng)用3.5 MHz凸陣列超聲探頭垂直定位于腎區(qū)腹壁皮膚，描計(jì)并以150 W初始功率改性腎周脂肪，改性時(shí)間由腎周脂肪體積決定（圖1）。

圖 1 聚焦功率超聲腎周脂肪改性治療示意 A.治療示意；B.腎周脂肪改性原理

觀察并記錄患者術(shù)中及術(shù)后48 h內(nèi)癥狀、生命體征及不良事件（血栓栓塞、腹部癥狀等），并于術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月完成隨訪，隨訪內(nèi)容包括：診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)；血常規(guī)、血生化（肝腎功能）等檢驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估；腎超聲、腹部CT檢查?；颊咝g(shù)后隨訪期間出現(xiàn)不適癥狀（包括腎區(qū)疼痛、血尿、不明原因發(fā)熱及低血壓頭暈等）需及時(shí)告知研究者，并予以記錄及處理?；颊呓祲核幬锓茫▌┝俊⒎N類）需記錄服藥日記。對(duì)于出現(xiàn)不良事件的患者將延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至術(shù)后12個(gè)月。

1.2.3 臨床研究終點(diǎn) 安全性研究終點(diǎn)：全因死亡及治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（腎或其他臟器急性熱損傷、高血壓危象、血栓栓塞事件等）。有效性研究終點(diǎn)：6個(gè)月隨訪時(shí)診室血壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓較基線變化。本研究參考?xì)W洲高血壓病治療專家共識(shí)［12］，將降壓效能定義為：（1）顯著有效， OSBP下降＞20 mmHg；（2）有效，OSBP下降＞10 mmHg；（3）療效不確定，OSBP下降5～10 mmHg；（4）無(wú)效，OSBP下降＜5 mmHg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量應(yīng)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示。分類變量應(yīng)用［例（比）］表示。安全性研究組間血壓及安全性指標(biāo)等符合正態(tài)分布參數(shù)對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。臨床研究診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓等正態(tài)分布參數(shù)治療前后對(duì)比應(yīng)用單 因素重復(fù)資料的方差分析及事后Bonferroni校正配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布參數(shù)的治療前后對(duì)比應(yīng)用Friedman秩和檢驗(yàn)。臨床研究中安全性指標(biāo)為針對(duì)性排查，部分患者存在安全性指標(biāo)脫落，為減少數(shù)據(jù)分布及數(shù)據(jù)缺失值引起的誤差，安全性指標(biāo)術(shù)前、術(shù)后對(duì)比應(yīng)用廣義混合線性模型分析。符合逃逸標(biāo)準(zhǔn)增減藥物患者，研究應(yīng)用兩種方法分析：（1）忽略其降壓藥物的變化，以其血壓值變化為最終療效評(píng)價(jià)；（2）以藥物調(diào)整前最后一次隨訪效能數(shù)據(jù)為基準(zhǔn)分析，并進(jìn)行個(gè)體化討論。雙尾P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究

2.1.1 實(shí)驗(yàn)安全性 F PU組基線收縮壓（127.5±20.5）mmHg，舒張壓（93.6±12.7）mmHg；對(duì)照組基線收縮壓（124.6±14.0）m m Hg，舒張壓（93.9±12.3）mmHg。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根據(jù)分組順利完成FPU腎周脂肪改性（假手術(shù)對(duì)照）及1周、4周、8周隨訪。FPU組家豬改性時(shí)間為（31.5±6.3）min，對(duì)照組假手術(shù)時(shí)間為（33.1±8.7）min，基線資料見表1。隨訪過(guò)程中未見死亡、器官損傷等嚴(yán)重安全性事件發(fā)生， FPU組2只家豬改性后即刻出現(xiàn)腎區(qū)治療部位皮膚暗紅色瘀斑及皮下組織滲血（圖2），考慮為家豬腎位置較表淺，F(xiàn)PU縱向焦域大而鄰近皮膚所致。改性后30 min超聲評(píng)估家豬腎周脂肪及毗鄰器官，未見明顯臟器結(jié)構(gòu)異常，2只家豬皮膚瘀斑于治療后2周內(nèi)逐漸消退。血生化指標(biāo)可見術(shù)后1周及4周FPU組較對(duì)照組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）降低，但仍在正常范圍，未見家豬生活習(xí)性改變。8周隨訪時(shí)，兩組間ALT、AST對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基線資料

表2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安全性指標(biāo)分析（±s）

表2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安全性指標(biāo)分析（±s）

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；a，F(xiàn)PU 組與對(duì)照組比較，P ＜0.05；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；BUN，血尿素氮；Cr，血肌酐；TBIL，總膽紅素；Glu，血糖。

8 周組間差異項(xiàng)目 基線組間差異1 周組間差異4 周組間差異ALT（U/L） 0.2± 6.1 –4.7± 4.3 –22.1±5.1a –0.9±5.6 AST（U/L） –14.0± 7.1 –19.2± 6.1a –27.9±1.8a –7.6±9.2 BUN（mg/dl） –6.0± 6.7 –9.3± 7.5 1.3±0.9 2.2±1.6 Cr（μmol/L） –43.6±51.6 –42.2±45.6 4.4±2.8 23.9±4.5 TBIL（μmol/L） 1.4± 0.8 –4.6± 2.9 –1.5±1.0 1.1±0.7 Glu（mmol/L） 2.3± 1.2 0.5± 0.7 0.0±0.9 2.9±0.8a

2.1.2 組織病理及血壓變化 HE染色、Masson染色、Oil-red染色結(jié)果顯示，F(xiàn)PU組腎周脂肪細(xì)胞明顯破碎、融合，伴有脂肪組織纖維化及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，8周時(shí)變化最明顯（圖3）。FPU組家豬在1周、4周、8周隨訪時(shí)平均收縮壓均低于對(duì)照組，其中4周隨訪時(shí)，收縮壓組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。血壓組間變化趨勢(shì)分析提示：對(duì)照組家豬收縮壓隨著家豬年齡增長(zhǎng)而生理性升高，F(xiàn)PU組家豬，收縮壓生理性升高趨勢(shì)明顯減緩；兩組家豬舒張壓組間未見明顯差異（圖4）。

圖 2 FPU 組2 只家豬改性后出現(xiàn)皮膚瘀斑及皮下組織滲血反應(yīng)

2.2 臨床探索研究

2.2.1 患者基線資料情況 患者基線O S B P 為（16 2.7±9.2）m m H g，O D B P 為（10 2.6±8.5）m m H g，2 4 h 平均A S B P 為（1 4 9.1±11.1）mmHg，24 h平均動(dòng)態(tài)舒張壓（ambulatory d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e，A D B P）為（94.0±8.6）mmHg。服用降壓藥物為2（1，3）種；21例患者中CCB類藥物服用占比為17/21，ACEI/ARB類藥物服用占比為18/21，噻嗪類利尿劑服用占比為5/21，及β受體阻滯劑服用占比為5/21，基線資料見表3。所有患者均順利完成FPU腎周脂肪改性及1個(gè)月、6個(gè)月隨訪。雙側(cè)腎周脂肪治療總時(shí)間為（106.2±42.5）min。

表3 臨床研究患者基線資料

2.2.2 安全性 術(shù)中及術(shù)后隨訪均未見死亡、致殘、臟器損傷等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。術(shù)后30 min復(fù)查腎超聲提示8例（8/21）患者單側(cè)（3例）或雙側(cè)（5例）腎下極脂肪回聲增強(qiáng)（圖5），但均未見臟器結(jié)構(gòu)異常。隨訪過(guò)程中3例（3/21）患者訴治療后腎區(qū)疼痛，癥狀均始于治療后1周內(nèi)，患者（癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)）至本院評(píng)估腹部CT、腎超聲、血生化、凝血功能、炎癥指標(biāo)等，結(jié)果提示超敏C反應(yīng)蛋白較治療前均升高（分別升高4.54 mg/L、0.73 mg/L和4.36 mg/L），其余檢查未見異常，患者腎區(qū)疼痛癥狀均于1個(gè)月內(nèi)緩解；3例患者均延長(zhǎng)隨訪至術(shù)后12個(gè)月，重點(diǎn)評(píng)估臟器結(jié)構(gòu)及功能（血生化、炎癥指標(biāo)、腹部CT、腎超聲），均未見異常。其余18例患者隨訪過(guò)程中未見明顯癥狀及體征，血液指標(biāo)、炎癥指標(biāo)及腎超聲等影像學(xué)檢查均未見異常。部分患者隨訪時(shí)未完成所有安全性指標(biāo)評(píng)估（脫落），但每個(gè)安全性指標(biāo)脫落數(shù)均≤3（3/21）例次。術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月安全性指標(biāo)與基線比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表4）。

表4 21 例患者臨床研究安全性指標(biāo)分析

圖 3 腎周脂肪組織病理分析（100×） A～D.FPU 組家豬改性前及改性后1 周、4 周、8 周腎周組織病理圖，紅圈虛線標(biāo)注可見改性后腎周脂肪細(xì)胞存在明顯破碎融合（HE 染色）；E～H.FPU 組家豬改性前及改性后1 周、4 周、8 周腎周組織病理圖，紅圈虛線標(biāo)注可見改性后腎周脂肪細(xì)胞存在明顯破碎、融合，黃圈虛線標(biāo)注可見改性后腎周脂肪中存在明顯組織纖維化（Masson 染色）；I～L.FPU 組家豬改性前及改性后1 周、4 周、8 周腎周組織病理圖，黃圈虛線標(biāo)注可見改性后腎周脂肪細(xì)胞存在明顯的破碎及數(shù)量減少（Oil-red 染色）

圖 4 FPU 組與對(duì)照組家豬血壓變化

圖 5 治療前后腎周脂肪超聲圖 A.治療前腎周脂肪超聲圖；B.治療后腎周脂肪超聲圖，可見治療后較治療前超聲回聲增強(qiáng)

2.2.3 有效性 1個(gè)月隨訪時(shí)OSBP、ODBP變化分別為（–16.3±9.2）mmHg（P＜0.001）、（–13.0±11.2）mmHg（P＜0.001）；ASBP及ADBP變化分別為（–13.0±11.3）mmHg（P＜0.001）、（–6.5±7.0）mmHg（P=0.002）。6個(gè)月隨訪時(shí)OSBP、ODBP變化分別為（–18.1±13.7）mmHg（P＜0.001）、（–13.9±11.3）mmHg（P＜0.001）；24 h平均ASBP及24 h平均ADBP變化分別為（–11.3±13.2）mmHg（P=0.003）、（–7.3±8.5）mmHg（P=0.002）（表5，圖6）。21例患者中，有2例（2/21）患者在治療后第2～4個(gè)月因癥狀性低血壓（符合逃逸標(biāo)準(zhǔn)）在研究者的指導(dǎo)下減少了藥物種類的服用（分別減少2種和1種降壓藥），在治療后1個(gè)月隨訪時(shí)，OSBP變化為–11 mmHg和–22 mmHg，減少藥物服用后，6個(gè)月隨訪時(shí)OSBP變化為–27 mmHg及+3 mmHg；其余19例（19/21）患者未調(diào)整降壓藥物。21例患者中14例（66.7%，14/21）患者達(dá)標(biāo)有效，其中9例（42.9%，9/21）達(dá)標(biāo)顯著有效，3例（14.3%，3/21）患者被定義為治療無(wú)反應(yīng)。除了血壓變化，患者6個(gè)月隨訪時(shí)診室心率及24 h平均心率較基線對(duì)比變化分別為（–6.0±10.1）次/分（P=0.042）和（–6.8±8.5）次/分（P=0.005，表5）。

圖 6 患者血壓變化趨勢(shì)圖

表5 21 例患者有效性指標(biāo)評(píng)估（±s）

表5 21 例患者有效性指標(biāo)評(píng)估（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項(xiàng)目 基線效能指標(biāo) 1 個(gè)月效能指標(biāo) 6 個(gè)月效能指標(biāo) P1 個(gè)月 P6 個(gè)月主要終點(diǎn)指標(biāo)24 h 平均動(dòng)態(tài)收縮壓（mmHg） 149.1±11.1 136.1±12.4 137.8±12.2 ＜0.001 0.003 24 h 平均動(dòng)態(tài)舒張壓（mmHg） 94.0± 8.6 87.4±10.8 86.6±11.0 0.001 0.002診室收縮壓 （mmHg） 162.7± 9.2 146.4±12.0 144.6±13.0 ＜0.001 ＜0.001診室舒張壓（mmHg） 102.6± 8.5 89.6±10.2 88.8±10.5 ＜0.001 ＜0.001次要終點(diǎn)指標(biāo)診室心率（次/分） 78.3± 9.8 72.0± 7.6 72.4± 5.9 0.026 0.042 24 h 平均心率（次/分） 74.5±10.7 71.1± 7.4 67.7± 8.3 0.143 0.005日間平均收縮壓（mmHg） 150.6±11.8 137.6±12.5 139.6±12.2 ＜0.001 0.005日間平均舒張壓（mmHg） 95.1± 8.7 88.9±11.0 87.9±11.6 0.004 0.005夜間平均收縮壓（mmHg） 140.7±12.7 126.5±13.7 129.8±15.3 ＜0.001 0.011夜間平均舒張壓（mmHg） 87.9±10.0 80.7±11.1 81.1±11.2 0.001 0.018

3 討論

本研究首次提出了一種非侵入性治療原發(fā)性高血壓病的方法——FPU腎周脂肪改性。本研究首先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行FPU治療操作流程的建立和治療安全性的驗(yàn)證。FPU的超聲波需要通過(guò)體表及與腎周脂肪之間的各級(jí)組織，然后到達(dá)靶區(qū)，因此超聲路徑上的組織和靶區(qū)周圍的組織損傷程度是評(píng)估安全性的關(guān)鍵指標(biāo)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究中，本研究通過(guò)對(duì)改性術(shù)后1周、4周、8周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生化等血液學(xué)指標(biāo)、腎超聲和路徑上各層組織及靶區(qū)周邊臟器的解剖觀察，發(fā)現(xiàn)接受超聲改性后，血生化等血液指標(biāo)未見異常，超聲路徑上的各級(jí)組織包括皮膚、 各層肌肉和結(jié)締組織均無(wú)嚴(yán)重破壞，僅個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)局部皮下組織的熱力學(xué)損傷，但并未造成組織壞死、感染等不良反應(yīng)。對(duì)靶區(qū)周圍的深部臟器和周圍組織的解剖分析也未發(fā)現(xiàn)異常。術(shù)后動(dòng)物的進(jìn)食和生活習(xí)性無(wú)明顯改變，提示沒有出現(xiàn)明顯的系統(tǒng)性不良反應(yīng)。目前臨床上FPU主要用于治療實(shí)體腫瘤，其報(bào)道的各類不良反應(yīng)主要包括：高能聚焦腫瘤靶點(diǎn)周圍組織的熱輻射損傷，治療路徑組織（主要是空腔臟器）熱反射損傷［13］。本研究采用的FPU功率遠(yuǎn)低于治療腫瘤的劑量，且治療路徑上無(wú)空腔臟器，因此不良反應(yīng)的發(fā)生率也遠(yuǎn)低于腫瘤超聲治療。本研究結(jié)果證明采用較低劑量的FPU進(jìn)行腎周脂肪改性是一種安全的治療方式。在隨后的臨床研究中，按照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行高血壓病患者治療后的安全性評(píng)價(jià)，包括各種不適癥狀、體征、生化指標(biāo)、腎超聲等檢查。結(jié)果顯示，體表檢查和影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)超聲路徑上有明顯組織結(jié)構(gòu)的破壞，靶區(qū)毗鄰臟器結(jié)構(gòu)和功能也未見異常。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類似，有3例患者在治療后出現(xiàn)一過(guò)性腎區(qū)疼痛，伴隨超敏C反應(yīng)蛋白的一過(guò)性升高，但癥狀均于1個(gè)月內(nèi)自行緩解且后續(xù)隨訪未見血液和臟器結(jié)構(gòu)功能方面指標(biāo)異常。本研究組推測(cè)該疼痛發(fā)生的原因與FPU的聲束在治療路徑上的某些界面如腰方肌、腹內(nèi)斜肌甚至背闊肌的筋膜層產(chǎn)生反射，局部溫度升高后引起一過(guò)性熱力學(xué)損傷與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

在確認(rèn)了FPU腎周脂肪改性對(duì)臨床患者的安全性后，本研究組進(jìn)一步對(duì)該療法的有效性進(jìn)行了分析。臨床研究終點(diǎn)設(shè)定是術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)診室血壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓的變化情況。結(jié)果表明，患者6個(gè)月隨訪時(shí)OSBP及ODBP較治療前分別降低了（18.1±13.7）mmHg和（13.9±11.3）mmHg（均P＜0.001）。根據(jù)歐洲高血壓病治療專家共識(shí)［12］推薦的降壓有效標(biāo)準(zhǔn)（OSBP降低10 mmHg以上，對(duì)應(yīng)24 h平均ASBP降低6～7 mmHg以上定義降壓有效）及Ettehad等［14］2016年在Lancet上發(fā)表的血壓控制目標(biāo)研究結(jié)果（高血壓病患者OSBP每降低10 mmHg，均可有效減少心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)），該研究6個(gè)月隨訪時(shí)有14例（66.7%，14/21）患者OSBP下降超過(guò)10 mmHg，達(dá)到治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，其中9例（42.9%，9/21）患者OSBP下降超過(guò)20 m mHg，可進(jìn)一步從治療中獲益。由于診室血壓易受到環(huán)境等外部因素影響變異度較大，24 h動(dòng)態(tài)血壓的應(yīng)用能夠更加客觀地反映患者血壓的變化規(guī)律，排除假性高血壓，減少安慰劑效應(yīng)，有助于精確評(píng)估治療效能［15］。因此，本研究還對(duì)6個(gè)月隨訪時(shí)患者的24 h 動(dòng)態(tài)血壓進(jìn)行分析顯示，與基線比較，患者ASBP及ADBP分別下降了（11.3±13.2）mmHg（P=0.003）及（7.3±8.5）mmHg（P=0.002），以24 h動(dòng)態(tài)血壓為有效性指標(biāo)的降壓達(dá)標(biāo)率（A S B P下降＞6 mmHg）為66.7%（14/21）。除了血壓變化，本研究還發(fā)現(xiàn)患者的平均診室心率及24 h平均心率均較治療前分別下降了（6.0±10.1）次/分（P=0.042）和（6.8±8.5）次/分（P=0.005），提示腎周脂肪改性可能存在一定的抑制交感活性作用。以上的結(jié)果初步證實(shí)FPU腎周脂肪改性是一種有效的非藥物治療方法。

在本研究中有3例患者6個(gè)月隨訪時(shí)OS B P下降＜5 mmHg，被定義為治療無(wú)反應(yīng)。進(jìn)一步分析其原因，2例患者的腎下極脂肪體積較小，總治療時(shí)間分別為41.7 min和65.8 min，明顯低于平均治療時(shí)間（100.6 min）。推測(cè)療效不佳的原因：（1）患者脂肪改性的程度較小，治療不充分，不足以維持長(zhǎng)時(shí)間的治療效果；（2）患者的腎周脂肪在高血壓調(diào)節(jié)作用中的占比很小。另1例患者1個(gè)月隨訪時(shí)OSBP較基線下降了22 mmHg，術(shù)后2個(gè)月訴頭暈心慌，診室收縮壓為98 m mHg，出現(xiàn)低血壓不良反應(yīng)（符合逃逸標(biāo)準(zhǔn)），在研究者指導(dǎo)下減少了1種降壓藥物，6個(gè)月隨訪時(shí)OSBP較基線升高3 mmHg，但24 h ASBP仍下降了14 mmHg，因此該患者我們?nèi)詢A向于是1例有效的患者。

結(jié)合本研究的結(jié)果和既往文獻(xiàn)報(bào)告，本研究組推測(cè)FPU腎周脂肪改性主要可能通過(guò)以下幾個(gè)方面的機(jī)制發(fā)揮降壓作用：（1）腎周脂肪改性破壞了腎周脂肪組織產(chǎn)生的一些具有血管收縮作用的脂肪因子，導(dǎo)致血管舒張，降低血壓［11］；（2）增多的腎周脂肪可能對(duì)腎產(chǎn)生一定的擠壓作用引起水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高［16］，腎周脂肪改性減弱了該擠壓作用，緩解了水鈉潴留，降低血壓；（3）腎周脂肪改性可以產(chǎn)生一定的抑制交感活性的作用，減慢心率和心輸出量，降低血壓。這些推論還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

本研究的不足之處：（1）本研究中的臨床研究是一個(gè)小樣本的探索性研究，所有患者均是在用藥狀態(tài)下進(jìn)行的研究，因此FPU腎周脂肪改性的獨(dú)立降壓效果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）對(duì)患者的生活習(xí)慣（如抽煙）及飲食習(xí)慣（如鈉鹽攝入）未進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，這些因素可能會(huì)影響對(duì)降壓療效的判斷；（3）后續(xù)還需要設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪來(lái)科學(xué)評(píng)價(jià)該方法的有效性和長(zhǎng)期安全性。

本研究探索了一種全新的非侵入性原發(fā)性高血壓的非藥物治療方法——FPU腎周脂肪改性。經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究和小樣本臨床研究提示該方法具有一定的降壓效果且無(wú)明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果尚需要大樣本隨機(jī)假手術(shù)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突