結(jié)核分枝桿菌感染檢測在學(xué)校人群中的應(yīng)用

成君 高磊

學(xué)校結(jié)核病防控一直是我國結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)。近二十年來，中華人民共和國教育部和國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合開展了一系列的工作：制定和印發(fā)學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范和學(xué)校結(jié)核病防控指南、組建專家隊(duì)伍和加強(qiáng)人員技術(shù)培訓(xùn)、聯(lián)合開展現(xiàn)場督導(dǎo)和工作調(diào)研、建立和完善學(xué)校結(jié)核病預(yù)警和監(jiān)測制度、有序開展疫情應(yīng)急處置等。近年來，學(xué)校結(jié)核病防控工作取得了明顯成效，學(xué)生肺結(jié)核報告發(fā)病率整體呈現(xiàn)下降趨勢，且一直低于全人群。然而，學(xué)校結(jié)核病防控工作中仍然存在不少問題，如學(xué)校的日常防控措施落實(shí)不到位，學(xué)校師生就診者的職業(yè)信息填寫錯誤，定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷能力不足，疫情處置時結(jié)核病患者密切接觸者篩查工作不規(guī)范，學(xué)校新近結(jié)核分枝桿菌感染者預(yù)防性治療接受率低等［1］。結(jié)核分枝桿菌感染檢測（簡稱“結(jié)核感染檢測”）是在學(xué)生人群中進(jìn)行結(jié)核病診斷和判定結(jié)核感染的重要技術(shù)手段，也是在學(xué)校結(jié)核病常規(guī)防控和結(jié)核病疫情處置中必須要落實(shí)的工作。本文中，筆者系統(tǒng)梳理了在學(xué)校的不同場景下開展結(jié)核感染檢測的對象和方法，以及后續(xù)處理措施，并展示了部分地區(qū)的相關(guān)工作進(jìn)展，旨在讓讀者全面了解相關(guān)的工作要求，并對學(xué)校人群結(jié)核感染篩查和干預(yù)策略的進(jìn)一步完善提出建議。

一、學(xué)校人群結(jié)核感染檢測的對象和方法

結(jié)核感染檢測結(jié)果對于兒童肺結(jié)核診斷非常重要，它不僅是0～14歲有肺結(jié)核可疑癥狀兒童首先要進(jìn)行的檢查［2］，也是無實(shí)驗(yàn)室證據(jù)、胸部影像學(xué)檢查符合活動性肺結(jié)核病變且有肺結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn)的兒童診斷為臨床診斷病例的重要依據(jù)［3］。在學(xué)校人群中，結(jié)核感染檢測在新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查、在校生體檢和學(xué)校結(jié)核病疫情處置中應(yīng)用廣泛。

（一）新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查

新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查的主要目的是及早發(fā)現(xiàn)入學(xué)新生中的活動性肺結(jié)核患者、及時開展規(guī)范化的治療管理，以避免引起結(jié)核病在學(xué)校的傳播。新生入學(xué)體檢中進(jìn)行的結(jié)核感染檢測，主要是發(fā)現(xiàn)可能已感染或患病、需進(jìn)一步接受結(jié)核病檢查的學(xué)生。

根據(jù)學(xué)校的性質(zhì)和特點(diǎn)，將入學(xué)新生分為以下三類，結(jié)核感染檢測在不同類型的入學(xué)新生體檢結(jié)核病檢查中的應(yīng)用有所不同［4］：（1）幼兒園、小學(xué)和非寄宿制初中入學(xué)新生：對每一名新生進(jìn)行肺結(jié)核患者密切接觸史和肺結(jié)核可疑癥狀的詢問；有肺結(jié)核可疑癥狀或患者密切接觸史的新生，需接受結(jié)核感染檢測。（2）高中和寄宿制初中入學(xué)新生：對每一名新生進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀的詢問和結(jié)核感染檢測。（3）大學(xué)入學(xué)新生：對每一名新生進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀的詢問和胸部影像學(xué)檢查；對重點(diǎn)地區(qū)和重點(diǎn)學(xué)校的入學(xué)新生，進(jìn)行結(jié)核感染檢測。對于轉(zhuǎn)校入學(xué)的新生，其入學(xué)體檢也需按照其所進(jìn)入學(xué)校對應(yīng)的新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查程序進(jìn)行。

對在上述新生入學(xué)體檢中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核可疑癥狀者、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（tuberculin skin test，TST）強(qiáng)陽性/新型結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（creation tuberculin skin test，C-TST）陽性/γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon gamma release assay，IGRA）陽性者、胸部影像學(xué)檢查異常者，均需接受后續(xù)的結(jié)核病檢查，以明確診斷。

（二）在校生體檢

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會和教育部于2021年9月聯(lián)合印發(fā)了《中小學(xué)生健康體檢管理辦法（2021年版）》［5］，對所有中小學(xué)的在校學(xué)生健康體檢提出了明確要求，并結(jié)合現(xiàn)階段我國中小學(xué)生常見健康問題，對體檢項(xiàng)目進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整。

中小學(xué)校每年均需組織開展一次全體在校學(xué)生的健康體檢，形態(tài)指標(biāo)、內(nèi)外科、耳鼻喉科、眼科和口腔科、實(shí)驗(yàn)室檢查等為必須開展的基本項(xiàng)目，此外還有眼位、色覺等可選擇項(xiàng)目?；卷?xiàng)目里的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括結(jié)核感染檢測，除新生入學(xué)體檢中已經(jīng)做過檢測的學(xué)生外，其他學(xué)生均需要接受檢測。

通過在校生體檢的結(jié)核感染檢測，可以達(dá)到兩個目的：一是參照新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查方案，對于體檢中發(fā)現(xiàn)的TST 強(qiáng)陽性/C-TST 陽性/IGRA陽性的學(xué)生，應(yīng)轉(zhuǎn)診至當(dāng)?shù)氐慕Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受進(jìn)一步的結(jié)核病檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)在校生中的活動性肺結(jié)核患者，盡早啟動規(guī)范化治療管理，避免造成結(jié)核病在校園內(nèi)的傳播。二是可以利用結(jié)核感染檢測數(shù)據(jù)，確定排除了結(jié)核病診斷的新近感染者，動員其接受預(yù)防性治療，以降低其發(fā)病和校園內(nèi)潛在的結(jié)核病傳播風(fēng)險。

（三）學(xué)校結(jié)核病疫情處置

學(xué)校一旦出現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者，需要立即啟動患者的個案調(diào)查，確定其密切接觸者范圍后，開展接觸者篩查。接觸者篩查的目的包括兩個方面：一是搜索已經(jīng)發(fā)生的肺結(jié)核患者，啟動規(guī)范化治療管理，避免未被及時發(fā)現(xiàn)的傳染性肺結(jié)核患者引起疫情規(guī)模擴(kuò)大；二是發(fā)現(xiàn)已經(jīng)感染、但還未發(fā)生肺結(jié)核的高危人群，以便于開展預(yù)防性干預(yù)，降低其發(fā)病風(fēng)險，以減少后續(xù)病例的發(fā)生，控制疫情進(jìn)一步蔓延。

對學(xué)?；顒有苑谓Y(jié)核患者的密切接觸者進(jìn)行篩查，按照接觸者年齡有不同的篩查方案［4］：（1）15歲以下者：均進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀詢問和結(jié)核感染檢測；（2）15歲及以上者：均進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀詢問、結(jié)核感染檢測和胸部影像學(xué)檢查。即：無論屬于哪個年齡組，活動性肺結(jié)核患者的每一名密切接觸者，均需接受結(jié)核感染檢測。

對在接觸者篩查中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核可疑癥狀者、TST強(qiáng)陽性/C-TST陽性/IGRA 陽性者、胸部影像學(xué)檢查異常者，均需接受后續(xù)的結(jié)核病檢查，以明確診斷。

二、學(xué)校師生中結(jié)核感染檢測的實(shí)施狀況

盡管已有多種方法來進(jìn)行結(jié)核感染檢測，但在各國有不同的篩查策略和檢測技術(shù)的推薦［6-7］。目前，國際上最常使用的檢測方法是TST［7］。世界衛(wèi)生組織和其他國家在預(yù)防性治療目標(biāo)人群中未將學(xué)生單獨(dú)列出，但對于感染HIV或與肺結(jié)核患者密切接觸等多種情形下的青少年和兒童有不同程度的推薦［6］。韓國在多個人群中采用IGRA開展了大規(guī)模的結(jié)核感染篩查，學(xué)校肺結(jié)核患者密切接觸者中的感染率在7.8%～8.8%之間［8］；2017年的數(shù)據(jù)顯示，高中一年級學(xué)生的IGRA 陽性率為2.1%［9］。在我國，2010年開始已要求在新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查和學(xué)?；顒有苑谓Y(jié)核患者的密切接觸者中開展結(jié)核感染檢測［10］；在最新的國家結(jié)核病防治工作規(guī)范中也將與活動性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近感染者作為預(yù)防性治療的優(yōu)先目標(biāo)人群［2］。

（一）新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查中的結(jié)核感染檢測

在我國“十三五”結(jié)核病防治規(guī)劃終末評估中，在每省抽取大學(xué)、高中和初中開展了學(xué)校結(jié)核病防控工作專項(xiàng)調(diào)查，抽樣學(xué)校的新生入學(xué)體檢結(jié)核病檢查率逐年升高，2020年檢查率超過85%，但按照《中國學(xué)校結(jié)核病防控指南（2020年版）》中的方案開展體檢的學(xué)校比例不足65%［1］，其中，未開展結(jié)核感染檢測是一個重要的原因，高中和寄宿制初中入學(xué)新生未進(jìn)行結(jié)核感染檢測的學(xué)校占比超過80%。

所以，當(dāng)X射線法的檢測結(jié)果在0.045～1.37mg/kg，與預(yù)測的原吸法結(jié)果偏差小于20%。則此區(qū)間為最適合X射線法的檢測范圍；當(dāng)電化學(xué)法的檢測結(jié)果在0.162～0.494mg/kg，與預(yù)測的原吸法結(jié)果偏差小于20%。則此區(qū)間為最適合電化學(xué)法的檢測范圍。

各地在新生入學(xué)體檢中按照《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范（2017年版）》的要求開展結(jié)核感染檢測的狀況有所差異。2018年，北京市西城區(qū)138所中小學(xué)入學(xué)新生體檢中采用TST進(jìn)行結(jié)核感染檢測，檢測比例達(dá)到98.8%，其中，小學(xué)、初中和高中的檢測比例分別為100.0%、99.7%和98.7%［11］；上海市閔行區(qū)對2018—2019學(xué)年入學(xué)新生開展健康檢查，寄宿制初中、高中和中職學(xué)校入學(xué)新生的TST篩查率分別為97.2%、85.7%和85.2%［12］；而江蘇省連云港市海州區(qū)2020—2021 年度高中入學(xué)新生的TST檢測比例則為86.9%［13］。另外，部分地區(qū)在大學(xué)新生中也開展了結(jié)核感染篩查，北京市2013—2019年高校新生總的TST 篩查率達(dá)到74.0%（范圍為45.3%～98.4%）［14］。

（二）在校生體檢

要求在中小學(xué)在校生中開展年度體檢的《中小學(xué)生健康體檢管理辦法（2021年版）》于2021年9月底印發(fā)，目前尚無全面的在校生體檢中結(jié)核感染檢測實(shí)施狀況的相關(guān)數(shù)據(jù)。

有研究者在局部地區(qū)開展了相關(guān)調(diào)查。一項(xiàng)研究在山西省武鄉(xiāng)縣3 所中學(xué)的在校生中進(jìn)行了TST篩查，篩查率為85.1%，未接受篩查的主要原因是有過敏史、患有疾病和發(fā)熱等［15］。新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)于2020年在20所中小學(xué)在校師生中采用TST開展了結(jié)核感染篩查，篩查率為98.3%［16］。另有研究者在廣西壯族自治區(qū)南寧市2所高中的1877名入學(xué)新生中開展了TST 檢測，一年后再次進(jìn)行檢測，再次檢測率達(dá)到100%；研究者同時發(fā)現(xiàn)，學(xué)生的總陽性率從入學(xué)時的10.3%升高到33.5%，一年中TST陽轉(zhuǎn)率達(dá)到13.7%，外地生源學(xué)生的陽轉(zhuǎn)率明顯高于本地生源學(xué)生［17］。另一在云南省元江縣一所高中開展的類似調(diào)查也獲得相似結(jié)果［18］。這為在中小學(xué)在校生中開展年度體檢的結(jié)核感染篩查提供了支持性研究證據(jù)，利用在校生體檢的結(jié)果，可以精準(zhǔn)確定學(xué)生中的新近感染者，從而為實(shí)施預(yù)防性治療提供目標(biāo)人群。

（三）學(xué)校結(jié)核病疫情處置中的結(jié)核感染篩查

部分地區(qū)報道了在學(xué)校散發(fā)疫情處置中進(jìn)行結(jié)核感染篩查的情況。北京市2012—2019年學(xué)校肺結(jié)核患者密切接觸者總的TST 篩查率為96.5%（范圍為84.0%～98.1%）［14］，在局部地區(qū)達(dá)到100.0%［19］。上海市在2019年發(fā)生的19起高校疫情的處置中，同時采用TST和IGRA進(jìn)行接觸者篩查，接受率達(dá)到了90.0%［20］。

在學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情處置中，活動性肺結(jié)核患者接觸者篩查的結(jié)核感染檢測比例維持在較高水平。2018年6—9月，河南省暴發(fā)了一起學(xué)校結(jié)核病疫情，在共四輪的接觸者篩查中，總的接受TST檢測者占比為95.0%，其中第一輪接受檢測者的占比達(dá)到100.0%［21］。在2018年3—6月江蘇省一所寄宿制高中的結(jié)核病聚集性疫情處置中，活動性肺結(jié)核患者的師生接觸者TST 篩查率達(dá)到99.1%，其中學(xué)生接觸者全部接受篩查［22］。2016年在四川達(dá)州的一起高中學(xué)校聚集性疫情中，指示病例同班級同學(xué)和授課教師接受TST 篩查的總比例達(dá)到94.4%，其中老師達(dá)到100.0%［23］。

在報告的學(xué)校結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，接觸者篩查工作的規(guī)范程度不一，其中結(jié)核感染篩查是一個主要的問題。在2019—2021年報告的20余起學(xué)校結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，接觸者TST篩查的總體篩查率約為96%，呈現(xiàn)升高趨勢。但在不同突發(fā)事件中結(jié)核感染篩查率的差異很大，最高達(dá)到了100%；在一起事件中，僅77.7%的接觸者進(jìn)行了結(jié)核感染篩查，在第一輪的篩查中低至53.1%。

三、幾個值得關(guān)注的問題

盡管結(jié)核感染檢測在結(jié)核病防治工作中應(yīng)用已久，但在學(xué)校人群中應(yīng)用時，仍需關(guān)注以下幾個問題。

（一）對于重點(diǎn)地區(qū)和重點(diǎn)學(xué)校的考慮

多項(xiàng)調(diào)查顯示，不同生源地新生的結(jié)核分枝桿菌感染率不同，來自高疫情地區(qū)學(xué)生的感染率高于其他學(xué)生［24-26］。由于某些地區(qū)結(jié)核病本底疫情高，學(xué)生在當(dāng)?shù)匾赘腥?，一旦因?yàn)楦鞣N原因出現(xiàn)免疫力降低，極易在學(xué)校發(fā)生結(jié)核病并引起傳播，這是低疫情地區(qū)發(fā)生學(xué)校結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件的一個重要原因［4］。另外，多地的調(diào)查結(jié)果顯示，學(xué)校各項(xiàng)常規(guī)防控措施落實(shí)不到位是發(fā)生學(xué)校結(jié)核病疫情的主要原因［1］。

（二）師生中需關(guān)注的其他人員

因多種疾病導(dǎo)致的免疫力低下，或具有結(jié)核病危險因素的人群是發(fā)生結(jié)核病的高危人群，也是世界衛(wèi)生組織推薦要開展結(jié)核病患者主動發(fā)現(xiàn)和預(yù)防性治療的重要目標(biāo)人群［6，27］。我國也建議對于需使用腫瘤壞死因子治療、長期應(yīng)用透析治療、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者，以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的人群開展結(jié)核感染檢測，對其中的潛伏感染者進(jìn)行預(yù)防性治療［2］。

因此，除在常規(guī)健康體檢和學(xué)校結(jié)核病疫情處置中要規(guī)范開展結(jié)核感染檢測外，對于社區(qū)中活動性肺結(jié)核患者家庭內(nèi)的師生密切接觸者、對健康檔案中記錄有免疫功能受損相關(guān)疾病的師生，建議開展結(jié)核感染檢測，便于及時發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，確定發(fā)病高危人群，采取有針對性的預(yù)防措施。

（三）結(jié)核感染檢測策略的進(jìn)一步優(yōu)化

在3種結(jié)核感染檢測技術(shù)中，C-TST 和IGRA的結(jié)果都以單一的切點(diǎn)作為判讀的標(biāo)準(zhǔn)，TST的結(jié)果判讀則有多個切點(diǎn)。在采用TST作為結(jié)核感染檢測的手段時，目前的學(xué)校結(jié)核病防控工作中最常用的切點(diǎn)是強(qiáng)陽性［4］，不管是健康體檢中需接受進(jìn)一步結(jié)核病檢查，還是預(yù)防性治療對象的判定，均對TST檢測硬結(jié)平均直徑≥15 mm 或有水泡、雙圈者開展后續(xù)的相關(guān)工作，而將判定為結(jié)核分枝桿菌感染的中度陽性者［28］與感染檢測陰性者同等對待。一項(xiàng)在健康學(xué)生中開展的隊(duì)列研究顯示，在3年的隨訪期中，基線TST檢測非強(qiáng)陽性者均有發(fā)病，尤其是中度陽性者前2年發(fā)病率較高，占所有患者的20%［29］。一項(xiàng)以硬結(jié)平均直徑10 mm作為TST檢測陽性切點(diǎn)、在一般人群中開展的隊(duì)列研究顯示，TST陰性或TST 陽性、但I(xiàn)GRA 陽性者2年內(nèi)的發(fā)病風(fēng)險明顯高于IGRA 陰性者［30］；另兩項(xiàng)針對TST-IGRA兩步法在大學(xué)生和高中學(xué)生中開展的相關(guān)研究顯示，采用兩步法進(jìn)行結(jié)核感染檢測，可以降低成本、更精準(zhǔn)地界定潛伏感染者，尤其是對TST中度陽性者采用其他感染檢測技術(shù)加以驗(yàn)證，是具有經(jīng)濟(jì)效益和社會效益的篩查路徑［20，31］。有學(xué)者建議，在有需要的學(xué)生群體中可采用兩步法開展結(jié)核感染檢測［32］。

因此，在學(xué)校人群中采用TST進(jìn)行結(jié)核感染檢測時，需要重視中度陽性的師生。建議在健康體檢和疫情處置中，將中度陽性者與強(qiáng)陽性者同等對待，將TST檢測后判定是否進(jìn)行結(jié)核病檢查和預(yù)防性治療的切點(diǎn)下調(diào)到10 mm，這樣能盡量減少結(jié)核病患者漏診、提高預(yù)防性治療的保護(hù)人群覆蓋率，也與在一般人群中開展的相關(guān)工作一致［2］；也可對中度陽性者采用其他感染檢測技術(shù)再次檢測，對其他檢測技術(shù)結(jié)果為陽性的TST中度陽性者，需進(jìn)行后續(xù)的結(jié)核病檢查、納入預(yù)防性治療的目標(biāo)人群。還需積累更多的在學(xué)校群體中開展相關(guān)研究的證據(jù)，以進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)核感染篩查的策略。

（四）小學(xué)在校生年度體檢中的結(jié)核感染檢測

《中小學(xué)生健康體檢管理辦法（2021年版）》要求所有中小學(xué)的在校學(xué)生每年進(jìn)行結(jié)核感染檢測（新生入學(xué)體檢中已經(jīng)做過檢測的學(xué)生可以不做）。對于已經(jīng)在入學(xué)體檢中接受結(jié)核感染檢測的高中在校生而言，增加了高二的結(jié)核感染檢測，可以及早發(fā)現(xiàn)感染者和結(jié)核病患者，利于學(xué)生患者盡早治療、感染者進(jìn)行預(yù)防性治療，對降低其在高考體檢中被發(fā)現(xiàn)為傳染性肺結(jié)核患者的風(fēng)險、保證其學(xué)業(yè)順利進(jìn)行有極大好處。

但對于小學(xué)和非寄宿制初中入學(xué)新生而言，絕大多數(shù)在入學(xué)體檢時沒有接受結(jié)核感染檢測，在校期間基本均需每年進(jìn)行一次檢測。該年齡段的學(xué)生如采用TST進(jìn)行結(jié)核感染檢測會受到卡介苗的影響；疫情監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示小學(xué)生肺結(jié)核患者報告發(fā)病數(shù)少［33］，且小學(xué)生數(shù)量巨大，對其每年進(jìn)行一次結(jié)核感染篩查，需要的人力物力較大，但檢出的肺結(jié)核患者數(shù)少，因此，是否有必要每年進(jìn)行一次結(jié)核感染檢測，還需根據(jù)更多的研究證據(jù)進(jìn)一步論證。

《中國防癆雜志》本期重點(diǎn)號中，筆者組織刊發(fā)的論文分別從學(xué)校師生肺結(jié)核疫情、學(xué)校結(jié)核病疫情接觸者篩查中結(jié)核感染篩查和后續(xù)處置、兩步法在學(xué)校人群中的應(yīng)用，以及TST篩查中界值的確定等方面，了解各地在學(xué)校人群中開展結(jié)核感染檢測工作的實(shí)施狀況，以便為探索和優(yōu)化結(jié)核感染篩查策略、降低學(xué)校結(jié)核病疫情提供研究證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)成君：直接參與（醞釀和設(shè)計實(shí)驗(yàn)、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)）、文章撰寫（起草文章）、工作支持（獲取研究經(jīng)費(fèi)）；高磊：直接參與（分析/解釋數(shù)據(jù)）、文章撰寫（對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱）