抑郁伴睡眠障礙核腦影像成像技術(shù)的研究進(jìn)展

張 琴，侯勇哲，王 琳（通信作者），張宏杰，趙小菊，張 偉，李汶玲，南 霞

（1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅 蘭州 730000）

（2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科 甘肅 蘭州 730000）

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，其特征為情緒低落、睡眠障礙和認(rèn)知能力下降[1]。世界衛(wèi)生組織于2018 年公布全球抑郁癥患者已經(jīng)超過(guò)了30 億[2]。我國(guó)人群抑郁癥終身患病率為6.9%，12 個(gè)月患病率為3.6%[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60%～80%的抑郁癥患者存在睡眠障礙癥狀[4]，且抑郁程度越重，伴發(fā)睡眠障礙風(fēng)險(xiǎn)就越高，因此研究者們認(rèn)為睡眠障礙可能是抑郁癥疾病早期標(biāo)志[5]。目前基礎(chǔ)研究主要圍繞神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說(shuō)來(lái)闡述其發(fā)病機(jī)制，臨床研究則以睡眠和認(rèn)知功能障礙為研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)，腦神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展為抑郁癥睡眠障礙的診斷、治療及發(fā)病機(jī)制提供了新的方法與思路，許多學(xué)者從腦結(jié)構(gòu)及腦功能方面對(duì)抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究并取得了重要的進(jìn)展。與此同時(shí)，神經(jīng)影像學(xué)方面的理論認(rèn)為[6]內(nèi)表型是連接疾病癥狀特征和治病基因以及通路之間的生物學(xué)改變?；陟o息態(tài)腦功能磁共振成像（resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）被廣泛用于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究。目前，關(guān)于抑郁癥睡眠障礙核腦影像成像技術(shù)（nuclear brain imaging technique，NBIT）主要包括正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等。

NBIT 是以核輻射技術(shù)與現(xiàn)代圖像理論相結(jié)合的方式，利用與核輻射有關(guān)的物理量在研究對(duì)象中的衰減規(guī)律或分布特性獲取研究對(duì)象內(nèi)部的具體詳細(xì)信息，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)的高速處理后可以重建出研究對(duì)象的內(nèi)部圖像[7]，為臨床診斷提供一種可視化的檢查手段。

1 PET

PET 成像技術(shù)是利用正電子核素標(biāo)記的化合物作為示蹤劑對(duì)生物體內(nèi)相應(yīng)的生理或生化過(guò)程進(jìn)行示蹤，通過(guò)斷層成像的方式顯示示蹤劑在生物體內(nèi)某種分子或細(xì)胞的分布情況[8]，進(jìn)而反映生物體的功能或狀態(tài)。Nofzinger 等人[9]使用PET 評(píng)估受試者在清醒和快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠期間局部腦葡萄糖代謝，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者從清醒到REM 睡眠期間腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活增加可能與抑郁癥患者的情感失調(diào)有關(guān)，在REM 睡眠狀態(tài)下，抑郁癥中邊緣/旁邊緣和前額葉回路的功能改變會(huì)加劇，抑郁癥特有的睡眠障礙可能反映了這種失調(diào)。Ebdlahad 等人[10]使用[18F]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖PET 比較13 名患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的成年人和12 名患有重度抑郁癥（major depression disorder，MDD）的成年人在清醒和REM 睡眠期間的大腦活動(dòng)模式。其結(jié)果觀察到，在MDD 患者中，與清醒者相比，REM 睡眠的特征是邊緣和旁邊緣大腦區(qū)域的激活，MDD與邊緣和旁邊緣區(qū)域的覺(jué)醒和REM 高代謝有關(guān)。此外，Germain 等人[11]應(yīng)用PET 研究抑郁癥患者REM 睡眠期間眼動(dòng)的功能性神經(jīng)解剖學(xué)相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)功能異常導(dǎo)致MDD 患者的睡眠異常和非恢復(fù)性睡眠癥狀，平均REM 計(jì)數(shù)與雙側(cè)紋狀皮層、后頂葉皮層以及內(nèi)側(cè)和腹外側(cè)前額葉皮層的相對(duì)區(qū)域大腦葡萄糖代謝率有著正相關(guān)性。綜上可以看出PET 成像技術(shù)在抑郁癥睡眠障礙方面的研究幾乎都是關(guān)于抑郁癥REM 睡眠的，并且文獻(xiàn)比較舊。

PET 的優(yōu)勢(shì)在于可以對(duì)生物體進(jìn)行特異性顯像，臨床上采用不同的示蹤劑就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)人體不同方面的顯像，如葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等，因此，開發(fā)新型的顯像劑一直都是PET 研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。然而，關(guān)于PET 在抑郁伴睡眠障礙方面的應(yīng)用近年來(lái)比較少，究其根本可能有如下原因：首先，由于rs-fMRI具有無(wú)輻射電離損傷、空間和密度分別率高等優(yōu)勢(shì)，已逐漸替代了PET 在腦功能方便的應(yīng)用；其次，PET 檢查費(fèi)用昂貴，很少有病人愿意自費(fèi)來(lái)做檢查；最后，相較于fMRI，PET 圖像中缺少足夠的結(jié)構(gòu)信息[8]，不能很好地滿足科研需求，這也使得PET/CT 以及PET/MRI等多模態(tài)融合成像技術(shù)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)之間優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。因此，在今后不斷提高時(shí)間和空間分辨率是PET成像設(shè)備研究的努力方向。

2 fMRI

fMRI 是一種通過(guò)生理活動(dòng)研究大腦皮層某些部位的神經(jīng)活動(dòng)，是研究全腦活動(dòng)模式及其相互關(guān)系的理想方法。主要分為rs-fMRI 與任務(wù)態(tài)fMRI（taskingstate fMRI，ts-fMRI）。rs-fMRI 是指被試清醒、平靜呼吸狀態(tài)下腦內(nèi)神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)情況。ts-fMRI 是指讓被試執(zhí)行指定的任務(wù)從而獲得相應(yīng)腦區(qū)的變化情況。目前，rs-fMRI 數(shù)據(jù)分析方法主要包括功能連接、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、比率低頻振幅[12]等。眾多研究表明，抑郁癥睡眠障礙患者常存在不同腦區(qū)異常，伴與不伴睡眠障礙的抑郁癥患者可能與廣泛的腦網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)環(huán)路功能異常相關(guān)[13]。如Wang 等人[14]發(fā)現(xiàn)失眠患者存在紋狀體與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常的功能連接，其功能連接異常可能與自我再適應(yīng)、認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)過(guò)程中獎(jiǎng)賞機(jī)制失調(diào)有關(guān)，從而促使負(fù)性情緒產(chǎn)生，認(rèn)知功能破壞。因此，情緒認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能可能同時(shí)介導(dǎo)抑郁和失眠癥狀的產(chǎn)生。賴明君等人[15]對(duì)19 名首發(fā)抑郁癥患者和10 名健康者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠腦電圖監(jiān)測(cè)和rs-fMRI 掃描，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)前額葉功能異常會(huì)導(dǎo)致對(duì)邊緣系統(tǒng)控制不足，從而引起情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的異常，加強(qiáng)了患者入睡前對(duì)睡眠的預(yù)期焦慮，進(jìn)一步加重睡眠障礙。馬天虹等人[16]對(duì)50 名首發(fā)抑郁癥患者和50 名健康者進(jìn)行rs-fMRI掃描，磁共振數(shù)據(jù)采用DPARSF 軟件的ReHo 分析方法分析，其研究結(jié)果表明伴睡眠障礙抑郁癥患者左枕中回、右顳中回以及右額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)的ReHo 升高，左頂下回、左眶部額下回、左小腦后葉、右梭狀回、左顳下回以及右緣上回的ReHo 降低。張午陽(yáng)等人指出[17]，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致抑郁癥患者丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回大腦自發(fā)活動(dòng)下降，且睡眠障礙因子分與右頂上回平均ALFF 值呈正相關(guān)，與左丘腦、右丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回平均ALFF 值呈負(fù)相關(guān)。截至目前所查閱到的文獻(xiàn)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有抑郁伴睡眠障礙患者ts-fMRI 的研究。

總之，rs-fMRI 是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、方便且快速的成像技術(shù)，正為研究抑郁伴睡眠障礙患者相關(guān)腦區(qū)的異?；顒?dòng)改變提供了可能，雖然目前關(guān)于抑郁癥睡眠障礙患者fMRI的研究開始嶄露頭角，但是由于樣本大小、數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)方法的差異針對(duì)各腦區(qū)的異常特征性改變尚缺乏一致性研究結(jié)果。因此，今后研究者們?nèi)孕枥^續(xù)擴(kuò)大樣本量，嘗試采用不同的研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行聚焦性的研究以更好地指導(dǎo)抑郁癥伴睡眠障礙的臨床診療，以期為抑郁伴睡眠障礙患者的早期篩查、診斷及治療提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。

3 MRI

MRI 是以體外高磁場(chǎng)和體內(nèi)組織原子中自旋的質(zhì)子相互作用產(chǎn)生縱向磁化為基礎(chǔ)的一種無(wú)創(chuàng)腦成像技術(shù)。Yu 等人[18]將受試者分為MDD 伴有嚴(yán)重失眠組，MDD伴有輕微失眠組，原發(fā)性失眠者伴有嚴(yán)重抑郁組和原發(fā)性失眠伴有輕微抑郁組。采用一般線性模型探討抑郁或失眠引起的皮層厚度和容積的變化以及抑郁和失眠的相互作用。其研究結(jié)果觀察到抑郁癥皮層厚度的主效應(yīng)位于頂上回、中扣帶回皮層和海馬旁回，而失眠皮層厚度的主效應(yīng)位于后扣帶皮層，兩者的交互效應(yīng)表現(xiàn)為右側(cè)眶額皮層的灰質(zhì)容積減小，總之，眶額皮質(zhì)可能是失眠和抑郁癥共病的神經(jīng)病理機(jī)制的核心區(qū)域。

綜上，由于現(xiàn)有抑郁癥伴睡眠障礙患者M(jìn)RI 研究周期比較短且缺乏長(zhǎng)期隨訪。因此，很難發(fā)現(xiàn)其規(guī)律，未來(lái)研究者們應(yīng)該注重隨訪及進(jìn)行多中心、大樣本研究，以期探索抑郁伴睡眠障礙的病理基礎(chǔ)及診斷依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

目前，關(guān)于抑郁伴睡眠障礙的NBIT 研究以fMRI 為主，fMRI 中的rs-fMRI 在神經(jīng)影像腦功能方面具有較大的優(yōu)勢(shì)和潛在的應(yīng)用價(jià)值，相關(guān)研究尚缺乏一致性的結(jié)果，且國(guó)內(nèi)外研究均以中國(guó)人群為主。然而PET 在抑郁伴睡眠障礙的診斷方面研究報(bào)道較少且文獻(xiàn)比較舊。因此，今后的研究中應(yīng)注意針對(duì)不同人群、不同亞型的抑郁癥患者聯(lián)合fMRI 和PET 進(jìn)行多中心、大樣本研究，以深入了解抑郁伴睡眠障礙的NBIT 表現(xiàn)，進(jìn)而從神經(jīng)影像學(xué)方面為抑郁伴睡眠障礙的早期診斷提供理論指導(dǎo)和客觀的影像學(xué)依據(jù)。