食管癌新輔助治療的研究

王 智，解 飛，楊林琪，付茂勇

（川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000）

食管癌（esophageal cancer）是世界第9 大常見惡性腫瘤和第6 大癌癥相關(guān)死亡原因，單純手術(shù)治療5 年生存率不足30%[1，2]。大部分食管癌患者就診時(shí)已經(jīng)處于局部晚期，單純手術(shù)治療效果差，甚至無法根治性切除。新輔助治療目的是縮小腫瘤病灶，殺滅微轉(zhuǎn)移灶，降低病理分期，提高手術(shù)切除率，延長患者生存時(shí)間。近年來多學(xué)科聯(lián)合的新輔助治療模式在食管癌中得到推廣應(yīng)用，其中新輔助放化療已經(jīng)被NCCN 指南推薦為局部進(jìn)展期食管癌的一線治療選擇[3]。本文就食管癌新輔助治療的模式和最新進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述，以期為臨床食管癌治療提供參考。

1 新輔助放療

放療通過放射線損傷癌細(xì)胞DNA，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。對(duì)于局部進(jìn)展期食管癌患者，新輔助放療（neadjuvant radiotherapy，nRT）可以縮小腫瘤病灶，提高手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，甚至緩解癥狀，局部控制率高，但在提高遠(yuǎn)期生存率方面，目前研究結(jié)果仍具爭議。食管癌協(xié)作組的一項(xiàng)研究[4]共納入了1147 例患者，其中食管鱗癌患者占86.00%，放療總劑量為20～40 Gy，療程1～4 周，手術(shù)間隔時(shí)間8 d～4 周，中位隨訪時(shí)間9 年，nRT 組2 年內(nèi)絕對(duì)生存收益為3.00%，5 年內(nèi)絕對(duì)生存收益為4.00%，因此認(rèn)為nRT 不能顯著提高患者總生存率（overall suivial，OS）。該結(jié)果可能與單個(gè)研究樣本量小、手術(shù)間隔時(shí)間短有關(guān)。另一項(xiàng)納入了1436 例患者的研究[5]結(jié)果顯示，nRT 相較于單純手術(shù)而言，并不能提高患者OS。而Song Y 等[6]從SEER 數(shù)據(jù)庫中選擇了918 例T2/3N0M0期的食管腺癌患者，其中nRT 組492 例，單純手術(shù)組338 例，結(jié)果顯示nRT在T3N0M0期食管腺癌患者中有生存獲益（HR=0.615；95%CI：0.475～0.797）。現(xiàn)階段尚無高級(jí)別的研究證實(shí)nRT 對(duì)潛在可切除食管癌患者有益，并且有研究指出[7]，nRT 可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的增加。因此，目前不推薦其單獨(dú)應(yīng)用于食管癌新輔助治療。

2 新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）能否明顯提高食管癌患者術(shù)后生存率，各項(xiàng)研究結(jié)果仍有差異。目前國內(nèi)外常用的nCT 方案是鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶或紫杉醇[8]。部分研究者認(rèn)為術(shù)前患者更能耐受化療反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，提高R0 切除率，殺滅微轉(zhuǎn)移灶，延長生存期。Ando N 等[9]研究結(jié)果顯示，順鉑加氟尿嘧啶的術(shù)后化療方案能延長食管癌患者的無病生存期。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究[10]納入了330 例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者，結(jié)果顯示nCT 組5 年OS 率為55.00%，術(shù)后化療組為43.00%（P=0.04）；基于該研究，推薦順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶nCT 方案作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Allum WH 等[11]的研究共納入802 例食管癌患者，鱗癌和腺癌患者分別占31.00%和66.00%，隨機(jī)分為nCT 組與單純手術(shù)組，初步結(jié)果顯示，nCT 組的R0 切除率（60.00%vs50.00%），無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與OS 較單純手術(shù)組具有優(yōu)勢；經(jīng)過6年的隨訪分析，nCT 組與單純手術(shù)組5 年OS 率分別 為23.00%與17.10%（HR=0.84；95%CI：0.72～0.98，P=0.003），亞組分析顯示食管鱗癌患者5 年OS 率（25.50%vs17.00%），而腺癌患者5 年OS 率（22.60%vs17.60%），證實(shí)nCT 可以提高可手術(shù)食管癌患者的生存時(shí)間，在不同組織學(xué)類型食管癌中，nCT 療效具有一致性。Ychou M 等[12]研究結(jié)果顯示，nCT 可以提高食管腺癌患者的根治性切除率、PFS和OS。然而Kelsen DP 等[13]研究結(jié)果顯示，nCT 不能提高局部晚期食管癌患者術(shù)后OS，但nCT 組中腫瘤應(yīng)答的患者OS 有所提高，該研究還發(fā)現(xiàn)只有達(dá)到R0 切除才能帶來顯著生存獲益，而R1、R2 和未切除患者中位OS 無明顯差異?；蛟S從中篩選出對(duì)nCT 應(yīng)答的患者進(jìn)行分析，可以進(jìn)一步證實(shí)nCT的有效性。

目前多數(shù)大型研究來自歐洲地區(qū)，食管癌病理類型以腺癌為主，而我國以鱗癌為主。Boonstra JJ等[14]研究納入了169 例食管鱗癌患者，nCT 組術(shù)前行順鉑加依托泊苷聯(lián)合化療2～4 周期后手術(shù)，隨訪過程中共148 例患者死亡，nCT 組2 年OS 率（42.00%vs30.00%），5 年OS 率（26.00%vs17.00%），nCT 組總體生存收益顯著（HR=0.71；95%CI：0.51～0.98，P=0.03）。而Chan K 等[15]的一項(xiàng)以食管鱗癌為主的nCT 對(duì)比單純手術(shù)治療研究結(jié)果顯示，nCT 與單純手術(shù)相比，OS 無明顯差異。從目前研究結(jié)果上來看，似乎是食管腺癌患者從nCT 中更能獲益，而食管鱗癌患者研究結(jié)果差異較大。我國缺乏這方面的大型隨機(jī)對(duì)照研究，目前較多都是單中心、小樣本、短期療效研究。陳德河等[16]將78 例局部晚期食管鱗癌患者隨機(jī)分為nCT 組和單純手術(shù)組，nCT 組術(shù)前行紫杉醇加鉑類聯(lián)化療2 療程，結(jié)果顯示nCT 可以提高根治性切除率（72.50% vs.42.10%，P＜0.05）。鄭曉東等[17]研究納入了328 例局部進(jìn)展期食管鱗癌患者，術(shù)后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）11 例，疾病控制率（disease control rate，DCR）為94.30%，Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)是骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為5.10%和17.10%，nCT 組3 年OS 率為54.40%，對(duì)比單純手術(shù)組的41.80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。何純等[18]研究結(jié)果認(rèn)為nCT 可以顯著提高食管癌患者近期療效，降低1 年復(fù)發(fā)率。目前nCT 對(duì)食管癌療效仍具爭議，特別是食管鱗癌，而且各研究化療方案、劑量、使用時(shí)間等均不統(tǒng)一，可能會(huì)造成研究結(jié)果的偏差。

3 新輔助放化療

在nCT 基礎(chǔ)上聯(lián)合放療，有望增加腫瘤局部控制率，從而提高療效。van Hagen P 等[19]的研究奠定了新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部進(jìn)展期食管癌中的治療地位，研究共納入366 例食管癌患者，其中腺癌和鱗癌患者分別占75.00%和23.00%。nCRT 組術(shù)前接受卡鉑加紫杉醇聯(lián)合放療（41.4 Gy），對(duì)照組為單純手術(shù)治療，接受nCRT 后手術(shù)的患者共161 例，47 例達(dá)到pCR（29.00%），亞組分析，腺癌和鱗癌pCR 率分別為23.00%和49.00%（P＜0.05），似乎鱗癌患者反應(yīng)更好。R0 切除率（nCRT 組92.00%vs對(duì)照組69.00%，P＜0.001），nCRT 組術(shù)后淋巴結(jié)陽性率為31.00%，明顯低于對(duì)照組。中位OS 為49.4 個(gè)月，而對(duì)照組為24 個(gè)月（HR=0.657；95%CI:0.495～0.871，P=0.003)。而術(shù)后并發(fā)癥方面，與單純手術(shù)組相比，nCRT 并未導(dǎo)致較高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及早期死亡率，只有少數(shù)高級(jí)別的毒副反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究證實(shí)了nCRT 能顯著提高食管癌術(shù)后中位OS。Tepper J 等[20]研究因單純手術(shù)收益不高導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)束，只有56 例患者參與試驗(yàn)，結(jié)果與van Hagen P 等[19]一致，均認(rèn)為nCRT的患者具有長期生存優(yōu)勢。上述研究主要納入的是局部晚期食管癌患者，而Mariette C 等[21]研究納入了195 例分期在Ⅰ/Ⅱ期的食管癌患者，中位隨訪時(shí)間為5.7 年，結(jié)果顯示nCRT 不能提高早期食管癌患者OS，并且會(huì)增加術(shù)后30 d 死亡率。早期食管癌患者預(yù)后較好，新輔助治療效果能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，還有待進(jìn)一步研究。

van Hagen P 等[19]的研究中75.00%為腺癌患者，但食管鱗癌患者的pCR 率為49.00%，明顯高于腺癌。既往有研究顯示[22]，nCRT 并不能顯著提高腺癌患者生存率，這是否意味著食管鱗癌患者在nCRT中更能獲益，還有待進(jìn)一步研究。Yang H 等[23]研究共納入451 例T1～4N1M0/T4N0M0期的食管鱗癌患者，nCRT 組行順鉑加長春瑞濱聯(lián)合放療（40 Gy）后手術(shù)，對(duì)照組行單純手術(shù)治療，結(jié)果顯示nCRT 組R0切除率（98.40%vs91.20%，P=0.002），pCR 率為43.20%，與van Hagen P 等[19]的食管鱗癌pCR 率接近，R0 切除患者PFS 為100.10 個(gè)月，單純手術(shù)組為41.70 個(gè)月（P＜0.001），nCRT 組 患者3 年OS 率（69.10%vs58.90%，P＜0.05），而nCRT 僅增加了術(shù)后心率失常發(fā)生率。目前大部分研究結(jié)果均證實(shí)nCRT 能夠?yàn)槭彻馨┗颊邘砩娅@益，該方案已經(jīng)成為美國等多數(shù)西方國家的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4 新輔助放化療和新輔助化療的療效及安全性

新輔助治療聯(lián)合食管癌切除手術(shù)是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是nCRT 和nCT 在食管癌中的作用仍具爭議。既往研究證實(shí)R0 切除率和pCR 率與患者長期生存有關(guān)。郭旭峰等[24]回顧性分析了56 例兩種新輔助治療后聯(lián)合手術(shù)治療局部進(jìn)展期食管鱗癌患者臨床資料，結(jié)果顯示nCRT 患者術(shù)后pCR 率明顯高于nCT 患者（21.40%vs10.70%，P＜0.05）。Klevebro F 等[25]研究納入了181 例食管癌和食管胃結(jié)合部癌患者（腺癌為主），結(jié)果表明nCRT 有更高的pCR 率（28.00%vs9.00%）和R0 切除率（87.00%vs74.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在3 年OS 和并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是nCRT 組并發(fā)癥程度更嚴(yán)重。另有研究顯示，食管腺癌nCRT 后存活率較低，R0 切除率和pCR 率在食管腺癌中沒有轉(zhuǎn)化為有效的生存獲益[26]。

Pasquali S 等[27]研究顯示，新輔助治療組比單純手術(shù)組更具有生存優(yōu)勢，其中nCRT 是唯一能顯著提升生存率的治療方法，而nCT 僅顯示為邊緣生存優(yōu)勢，亞組分析顯示，nCRT 對(duì)鱗癌患者有較高的生存獲益，但作者又指出放療的參與沒有帶來生存獲益。Jing SW 等[28]研究結(jié)果顯示，nCRT 組R0 切除率和pCR 率均高于nCT 組，但兩種新輔助方式3～5 年OS 無顯著差異。因此，針對(duì)nCRT 和nCT 兩種治療方案孰優(yōu)孰劣，現(xiàn)階段仍存在爭議，主要體現(xiàn)在OS和術(shù)后并發(fā)癥等方面，而對(duì)nCRT 更能提升食管癌患者R0 切除率和pCR 率爭議較小。Xin Z 等[29]研究分析了nCRT 組和nCT 組R0 切除率（89.1%vs76.9%，P＜0.001），pCR 率（23.63%vs3.57%，P＜0.001），5 年OS 率（35.56%vs24.56%，P=0.03），也證實(shí)了nCRT更能提高食管癌患者pCR 率和R0 切除率，兩組術(shù)后死亡率無明顯差異，但是nCRT 術(shù)后肺部并發(fā)癥、吻合口瘺、心血管并發(fā)癥發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Pucher PH 等[30]研究利用傾向評(píng)分加權(quán)分析法分析了284 例兩種新輔助治療患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示nCRT 組R0 切除率和pCR 率明顯高于nCT 組，且兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似（nCRT 組63.3%vsnCT 組64.9%，P=0.807），但兩組在PFS 和OS 方面，結(jié)果無明顯差異，更高R0 切除率和pCR率并沒有轉(zhuǎn)化為有效的生存獲益?？傮w看來，兩種新輔助治療模式在術(shù)后并發(fā)癥及生存率方面仍具爭議。理論上，放療的加入勢必增加相關(guān)毒副反應(yīng)，雖然部分研究結(jié)果顯示不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率，但相對(duì)于nCT 可能需花費(fèi)更多精力解決nCRT 引起的一系列問題。

5 新輔助治療聯(lián)合靶向治療

靶向治療主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞特定靶點(diǎn)，如HER-2，EGFR 和VEGFR，特異性地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，毒副作用較小。目前發(fā)表的新輔助治療聯(lián)合靶向的研究較少。Ruhstaller T 等[31]報(bào)道了一項(xiàng)局部晚期食管癌患者接受nCRT 加或不加西妥昔單抗治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，該研究共納入300 例患者，其中腺癌患者占63.00%，結(jié)果顯示聯(lián)合西妥昔單抗治療組中位PFS（2.9 年vs2.0 年，P=0.13），西妥昔單抗組中位OS（5.1 年vs3.0 年，P=0.055），雖然西妥昔單抗的加入沒有帶來明顯的生存優(yōu)勢，但西妥單抗治療組R0 切除后的患者局部復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著長于對(duì)照組（P=0.017)，且并發(fā)癥和死亡率與對(duì)照組相似。Lockhart AC 等[32]研究納入了70 例食管腺癌患者，新輔助方案為nCRT 聯(lián)合帕尼單抗，結(jié)果顯示中位OS 為19 個(gè)月，3 年OS 為38.60%，與既往結(jié)果相比，OS 無明顯改善，并且有48.50%的患者發(fā)生4 級(jí)毒副反應(yīng)，不推薦在nCRT 基礎(chǔ)上加用EGFR 靶向治療。目前多數(shù)研究尚處于起步階段。靶向治療在食管癌新輔助治療中的效果如何，還需要進(jìn)行大量前瞻性研究。

6 新輔助治療聯(lián)合免疫治療

免疫治療近年來發(fā)展迅速，在多種癌癥治療中，均取得了不錯(cuò)的治療效果。目前研究最多的是PD-1/PD-L1 免疫信號(hào)通路。PD-1/PD-L1 抑制劑通過阻斷該信號(hào)通路，增強(qiáng)T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。目前免疫治療在不可手術(shù)的晚期食管癌中取得了不錯(cuò)的效益。有研究顯示[33]，放療可能會(huì)增加免疫治療效果，因此免疫治療與放療聯(lián)合值得深入研究。一項(xiàng)關(guān)于食管鱗癌nCRT 聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅱ期單臂實(shí)驗(yàn)顯示[34]，納入28 例食管鱗癌患者中26 例完成治療后行手術(shù)治療，其pCR 率為46.10%，最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和肝酶升高。同期，另一項(xiàng)nCRT 聯(lián)合納武單抗治療Ⅱ/Ⅲ期食管癌或食管胃結(jié)合部癌研究共納入16 例患者[35]，其中15 例患者完成食管癌切除術(shù)，結(jié)果有5 例患者達(dá)到pCR，3 級(jí)毒副反應(yīng)2 例。此外，Ende T 等也進(jìn)行了類似的研究[36]，上述研究均提示免疫治療的使pCR 率升高，但目前的研究結(jié)果大多為單中心、小樣本、單臂研究，缺乏高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，免疫治療在新輔助治療中的效果值得期待。

7 總結(jié)

多學(xué)科聯(lián)合的新輔助治療模式可能會(huì)改善局部進(jìn)展期食管癌患者的預(yù)后，但更多的問題隨之而來。新興的靶向治療、免疫治療不斷沖擊著傳統(tǒng)治療模式，未來食管癌治療可能呈現(xiàn)一個(gè)綜合治療模式，但有必要針對(duì)食管癌患者制訂個(gè)體化治療方案，以提高治療效果，改善預(yù)后，仍有必要開展更多大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。