微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌的研究進(jìn)展

李立立，王艷軍，安有志

聊城市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 臨清 252600

胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其預(yù)后不僅取決于分期，還取決于特定的分子分型和組織病理學(xué)特征。胃癌是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，根據(jù)癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA），胃癌可分為4種亞型：①EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性型；②高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）型；③基因組穩(wěn)定（genomically stable，GS）型；④染色體不穩(wěn)定（chromosomal instability，CIN）型[1]。MSI-H是其中獨(dú)立的亞型，盡管MSI-H在結(jié)直腸癌中作為預(yù)后的預(yù)測(cè)因素已得到充分證實(shí)，但微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系仍然不明確。本文主要對(duì)MSI型胃癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述并重點(diǎn)關(guān)注MSI-H型胃癌。

1 MSI的定義

錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。微衛(wèi)星又稱短串聯(lián)重復(fù)序列，是DNA基因組中小于10個(gè)核苷酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，約占人類基因的10%，核心序列為16 bp[2]。MSI是指重復(fù)序列的插入和缺失導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度發(fā)生改變，出現(xiàn)新的等位基因，其首次于1993年由Altonen等在遺傳性非息肉性直腸癌中發(fā)現(xiàn)，然后在多種惡性腫瘤如胃癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中均發(fā)現(xiàn)MSI。Bethesda標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)對(duì)常用的5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)（BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、D17S250）進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)，2個(gè)或2個(gè)以上位點(diǎn)不穩(wěn)定判定為MSI-H，1個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定判定為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L），無(wú)位點(diǎn)不穩(wěn)定判定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）。當(dāng)錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷時(shí)，堿基錯(cuò)配不能被修復(fù)進(jìn)而產(chǎn)生突變，尤其是在微衛(wèi)星這種具有重復(fù)序列的區(qū)域，從而產(chǎn)生MSI表型，錯(cuò)配修復(fù)基因產(chǎn)物主要包括mutL同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、PMS1同源物2（PMS1 homolog 2，PMS2）、mutS同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS同源物 6（mutS homolog 6，MSH6）4種錯(cuò)配修復(fù)蛋白（mismatch repair protein，MMRP）。其中MLH1和MSH2最為重要，其主要功能是負(fù)責(zé)對(duì)錯(cuò)配位點(diǎn)進(jìn)行識(shí)別和切除。目前認(rèn)為MSI的發(fā)生機(jī)制主要是DNA多聚酶滑動(dòng)從而導(dǎo)致重復(fù)序列中的1個(gè)或多個(gè)堿基發(fā)生錯(cuò)配，或微衛(wèi)星同源重組時(shí)導(dǎo)致不對(duì)等性堿基插入或丟失。

2 MSI在胃癌中的發(fā)生率

關(guān)于MSI在胃癌中的發(fā)生率，各文獻(xiàn)報(bào)道并不一致（2.7%～45.0%）[3-4]。MSI-H型胃癌的發(fā)病率因地區(qū)、國(guó)家和種族而異，在西方國(guó)家中，MSI型胃癌的發(fā)病率為22.0%[5]，亞洲為11.7%～33.8%[6]，歐洲為16.3%～25.2%[6]。日本報(bào)告的胃癌患者中，MSI-H型胃癌占10.0%；世界衛(wèi)生組織報(bào)告的胃癌患者中，MSI-H型胃癌占13.0%；TCGA報(bào)告的胃癌患者中，MSI-H型胃癌占21.6%[7]。韓國(guó)一個(gè)研究小組報(bào)告了胃癌中MSI-H的發(fā)生率，在所有胃癌患者中，MSI-H的發(fā)生率為3.2%；在早期胃癌患者中，MSI-H的發(fā)生率為10.3%；在晚期胃癌患者中，MSI-H的發(fā)生率為19.7%[8]。胃腺瘤逐漸發(fā)展至胃癌的過(guò)程中，MSI-H的發(fā)生率逐漸升高，這可能提示MSI-H型胃癌是通過(guò)胃腺瘤逐漸發(fā)展而來(lái)的[7]。有研究納入120例胃腺癌患者，其中MSI/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）型胃腺癌占11.7%[9]。

MSI-H型胃癌中hMLH1和hMSH2突變率較低，分別為15%和12%，因hMLH1啟動(dòng)子甲基化所致的MSI-H占比超過(guò)50%[10]。有研究者對(duì)60例胃癌患者進(jìn)行微衛(wèi)星分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例（16.7%）MSI陽(yáng)性患者免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry staining，IHC）顯示，僅6例（10%）患者缺乏 MLH1（n=3）或 MSH2（n=3）蛋白表達(dá)，MSI陽(yáng)性患者中最常見(jiàn)的微衛(wèi)星標(biāo)記是BAT26（90%）[11]。

綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，MSI-H型胃癌的發(fā)病率并不一致，但整體而言，MSI-H型胃癌在臨床不常見(jiàn)，其發(fā)病率并不高[3-4,12]。MSI-H型胃癌的發(fā)病率因國(guó)家和種族的不同而不同，除此之外，MSI-H的診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)也是導(dǎo)致發(fā)病率不同的原因[5-7,12-13]。

3 MSI的檢測(cè)方法

MSI的檢測(cè)方法主要包括PCR和IHC。PCR被認(rèn)為是檢測(cè)MSI的金標(biāo)準(zhǔn)，其主要是從腫瘤組織中提取DNA，對(duì)其常用的5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)（BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、D17S250）進(jìn)行擴(kuò)增，將擴(kuò)增的片段進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳，以檢測(cè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的不穩(wěn)定性[2]。其缺點(diǎn)是無(wú)法顯示4種修復(fù)蛋白中哪種蛋白功能缺陷，且實(shí)驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)，大約需2周，而且對(duì)實(shí)驗(yàn)室的條件要求高，價(jià)格昂貴。IHC通過(guò)檢查腫瘤組織中錯(cuò)配修復(fù)蛋白的缺失情況以確定微衛(wèi)星狀態(tài)，具有費(fèi)用低廉、耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)便、對(duì)實(shí)驗(yàn)儀器要求不高以及便于臨床推廣等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前認(rèn)為PCR與IHC評(píng)估腫瘤MSI狀態(tài)具有高度一致性，近90%[14]；也有研究報(bào)道兩者的一致性高達(dá)97.6%[15]。IHC檢測(cè)腫瘤微衛(wèi)星狀態(tài)的靈敏度為91.1%，特異度為98.5%，可根據(jù)IHC結(jié)果決定是否進(jìn)一步進(jìn)行PCR檢測(cè)，若4種修復(fù)蛋白均未表達(dá)，則可以判定為MSS，不需要進(jìn)一步進(jìn)行PCR檢測(cè)，任一蛋白表達(dá)缺失則提示MSI[2]。另外，利用外周血進(jìn)行基因測(cè)序也可以明確腫瘤患者的微衛(wèi)星狀態(tài)，但因價(jià)格昂貴，目前不作為常用的檢測(cè)方法[14]。

4 MSI型胃癌的發(fā)生機(jī)制

散發(fā)胃癌和家族聚集性胃癌患者M(jìn)SI的發(fā)生機(jī)制并不相同，大多數(shù)散發(fā)的MSI-H型胃癌中可觀察到MLH1啟動(dòng)子區(qū)CpG島的超甲基化[7,16-17]，在有胃癌家族史的患者中，遺傳性dMMR可能是重要的MSI發(fā)生機(jī)制[4]。

在散發(fā)胃癌中，MSI-H與表觀遺傳調(diào)控有關(guān)。眾所周知，微小RNA（microRNA，miRNA）在表觀遺傳調(diào)控中具有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H和MSS均與miRNA的表達(dá)水平顯著相關(guān) ，包 括 miRNA-210、miRNA-196b、miRNA-203、miRNA-429、miRNA-200a、miRNA-105、miRNA-99a和has-let-7c[18-21]。miRNA-210和 miRNA-196b均是通過(guò)破壞DNA損傷修復(fù)基因的功能，導(dǎo)致MSI形成。miRNA-203可能通過(guò)定位毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變基因（ataxia telangiectasia mutated，ATM）促進(jìn)MSI-H的形成，而ATM在誘導(dǎo)DNA損傷信號(hào)和啟動(dòng)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)信號(hào)方面具有至關(guān)重要的作用[18]。miRNA-429和miRNA-200a是miRNA-200家族成員，在MSI-H型胃癌患者胃癌組織中的表達(dá)水平明顯高于MSS型胃癌患者[18]，miRNA-200家族在促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面可能發(fā)揮重要作用[22]。與MSS型胃癌相比，miRNA-105、miRNA-99a和has-let-7c是在MSI-H型胃癌中表達(dá)下調(diào)最多的3個(gè)miRNA。很少有研究報(bào)道m(xù)iRNA-105、miRNA-99a和has-let-7cs在胃癌中的作用。miRNA-99家族在胃癌中可能通過(guò)SNF2H來(lái)調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)，其過(guò)表達(dá)可以抑制SNF2H的表達(dá)，降低DNA損傷修復(fù)率和整體修復(fù)效率[18]。

散發(fā)胃癌患者M(jìn)SI的主要發(fā)生機(jī)制是MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化，MLH1基因rs1800734G等位基因具有更高的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合活性和更低的MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，該等位基因攜帶者具有更高的MLH1蛋白表達(dá)水平和更低的MSI發(fā)生率，相反MSH2基因rs2303428CC基因型具有增加MSI發(fā)生率的趨勢(shì)。也有研究表明，rs1800734G等位基因在有胃癌家族史的患者中反而增加MSI的發(fā)生率，提示該等位基因的作用與胃癌家族史有關(guān)，其可能通過(guò)遺傳性dMMR導(dǎo)致MSI的發(fā)生[4]。

還有研究表明，MSI型胃癌還可能與激活素A受體 2A（activin A receptor type 2A，ACVR2A）突變、磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突變有關(guān)[23-24]。ACVR2A蛋白是一種跨膜受體，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的超級(jí)家庭成員，參與不同的生物過(guò)程，其活性信號(hào)通路在調(diào)節(jié)各種腫瘤細(xì)胞的分化、增殖和凋亡方面發(fā)揮了重要作用。ACVR2A基因位于2號(hào)染色體上，由11個(gè)外顯子組成，在外顯子3和外顯子10上包含兩個(gè)八聚腺苷DNA微衛(wèi)星位點(diǎn)，這使得它極易在MSI-H型胃癌中發(fā)生突變。ACVR2A是MSI-H型胃癌中最常突變的基因，突變的ACVR2A與MSI-H具有顯著關(guān)系[23]。PTEN突變導(dǎo)致MSI型胃癌發(fā)生的機(jī)制目前暫不明確，PTEN突變是MSI-H型胃癌中普遍的基因突變，PTEN突變可能導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)失敗，進(jìn)而引起 MSI的發(fā)生[24]。

5 MSI型胃癌與飲食的關(guān)系

MSI型胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與紅肉和肉醬的消耗量呈正相關(guān)，與白肉的消耗量呈負(fù)相關(guān)，與總蛋白質(zhì)和亞硝酸鹽的攝入量也呈正相關(guān)，而與微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入量無(wú)關(guān)[25-26]。有學(xué)者提出吸煙和飲酒均與MLH1基因啟動(dòng)子高甲基化的胃癌有關(guān)，可能會(huì)影響MSI型胃癌的發(fā)展，蔬菜攝入量高、馬鈴薯攝入量低、hMLH1基因啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶mu1（glutathione S-transferase mu 1，GSTM1）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 θ1（glutathione S-transferase theta 1，GSTT1）、細(xì)胞色素P450家族成員1A1（cytochrome P450 fami-ly 1 subfamily A member 1，CYP1A1）、細(xì)胞色素P450家族成員2E1（cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1，CYP2E1）、醛脫氫酶2家族成員（aldehyde dehydrogenase 2 family member，ALDH2）、L-myc基因的多態(tài)性和大多數(shù)飲食因素不是MLH1啟動(dòng)子高甲基化胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。

6 MSI型胃癌與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染的關(guān)系

與非MSI型胃癌相比，MSI-H型胃癌患者中HP感染更為常見(jiàn)，HP陽(yáng)性與MSI-H型胃癌的發(fā)生有關(guān)，這預(yù)示著HP在MSI-H型胃癌中可能影響了錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)[9,11]。有研究在60例胃癌患者中發(fā)現(xiàn)了13例（21.7%）HP感染，包括3例MSI型胃癌患者[11]。HP感染會(huì)導(dǎo)致慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生，最終誘導(dǎo)CIN型或MSI型胃癌形成，且HP感染會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)基因及蛋白表達(dá)下調(diào)，損害DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑[10]。將胃癌細(xì)胞與HP一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)蛋白及其mRNA水平降低，說(shuō)明HP感染可能是通過(guò)降低錯(cuò)配修復(fù)蛋白的mRNA水平影響錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而使胃黏膜細(xì)胞中突變累積，促進(jìn)胃癌的發(fā)生。MLH1啟動(dòng)子甲基化可能與HP感染的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，在HP根除后，胃黏膜中的錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)增加，HP感染對(duì)錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)的影響在其根除后部分可逆[10]。

7 MSI型胃癌與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的關(guān)系

MSI-H是針對(duì)程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或其配體PD-L1的免疫治療反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)因素。PD-L1表達(dá)與MSI-H狀態(tài)之間的關(guān)系仍然鮮為人知。大多數(shù)研究認(rèn)為胃癌中MSI-H狀態(tài)與PD-L1的高表達(dá)密切相關(guān)[13,16,28-30]。有研究調(diào)查了MSI-H型胃癌患者中PD-L1的表達(dá)情況，該研究分析78例MSI-H型胃癌患者胃癌組織中PD-L1的表達(dá)情況，PD-L1表達(dá)分為腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的表達(dá)，在48例（61.5%）胃癌患者的胃癌組織中觀察到PD-L1表達(dá)，包括7例（9.0%）腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)和47例（60.3%）免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)[31]。另一項(xiàng)研究將腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)標(biāo)記為PD-L1[T]，將腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中PD-1和PD-L1的表達(dá)分別標(biāo)記為PD-1和PD-L1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-1、PD-L1[T]和PD-L1在46例MSI型胃癌患者中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為59%、35%和57%，在169例MSS型胃癌患者中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為45%、22%和40%。統(tǒng)計(jì)分析表明，MSI型胃癌患者中PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率高于MSS型胃癌患者（P=0.044）[30]。MSI型胃癌患者中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞高密度滲透，其中T細(xì)胞滲透占30%～50%，巨噬細(xì)胞滲透占20%，70%的MSI型胃癌患者表達(dá)PD-L1[22]。PD-L1表達(dá)與胃癌中高密度的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）和dMMR密切相關(guān)，dMMR導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞積累頻繁的基因突變，由于突變負(fù)荷過(guò)重，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多種新抗原，引發(fā)T細(xì)胞活化和募集，表現(xiàn)出活躍的免疫微環(huán)境，導(dǎo)致多個(gè)免疫檢查點(diǎn)蛋白（包括PD-1和PD-L1）表達(dá)顯著增加[13,29-30]。另外，在MSI-H型胃癌中，觀察到頻繁的框移突變，包括ARID1A、RNF43、NF1、MSH6、BRD3、NCOA3、BCORL1、TNKS2和NPM1，框移突變的數(shù)量與PD-L1的表達(dá)也顯著相關(guān)[32]。

8 MSI型胃癌與人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）蛋白表達(dá)的關(guān)系

hTERT作為端粒酶的調(diào)節(jié)亞單位，不僅對(duì)端粒酶的活性有一定的依賴和限制作用，而且對(duì)腫瘤的發(fā)展也具有重要作用。hTERT基因表達(dá)決定端粒酶的活性。端粒酶以自身的RNA為模板，可以連續(xù)合成新的端粒DNA序列（TTAG重復(fù)序列），這些序列被添加到染色體的末端，以補(bǔ)償端粒損失并防止端?？s短，從而保持基因穩(wěn)定性。端粒功能障礙與各種腫瘤相關(guān)。胃癌和癌前病變患者中hTERT的表達(dá)水平隨著端粒酶活性的增加而增加，且與腫瘤的分化程度有關(guān)，在分化不良的腫瘤中，hTERT表達(dá)水平較高。研究表明，hTERT和端粒酶活性增加可能與胃癌的發(fā)展有關(guān)，MSI與hTERT的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在hTERT陽(yáng)性患者中，MSS占71.9%（41/57），在hTERT陰性患者中，MSI占72.2%（13/18），MSS 占27.8%（5/18）[33]。該研究中，hTERT未在正常胃黏膜中表達(dá)，而在腸上皮化生、異型增生和胃癌中的表達(dá)逐漸增加。

9 MSI型胃癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后

MSI型胃癌與老年、女性、遠(yuǎn)端位置、印戒細(xì)胞型、腸型、無(wú)神經(jīng)浸潤(rùn)、無(wú)或少見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)較淺、早期、脈管癌栓陽(yáng)性、淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）、黏膜下浸潤(rùn)、腫瘤較大、腹膜受侵有關(guān)，且其復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后良好，患者的生存率高[34-49]。

10 MSI對(duì)胃癌臨床治療的指導(dǎo)作用

目前胃癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和靶向治療等，而MSI狀態(tài)對(duì)胃癌臨床治療的指導(dǎo)作用主要涉及手術(shù)、化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療3個(gè)方面。

通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MSI-H型胃癌患者能夠從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益，原因可能是MSI-H型胃癌患者的體細(xì)胞突變頻率增加、腫瘤抗原擴(kuò)增、免疫原性增強(qiáng)，從而吸引大量TIL，表現(xiàn)出活躍的免疫微環(huán)境，加之免疫檢查點(diǎn)分子普遍表達(dá)，因此使MSI-H型胃癌更易從免疫治療中獲益[50-54]。此外，遺傳性MSI型胃癌較散發(fā)MSI型胃癌有更利于抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境，可能是因?yàn)榍罢叩哪[瘤微環(huán)境有助于3'-核酸修復(fù)外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）基因發(fā)生突變，而該基因突變能夠增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[4]?；诖耍琈SI-H型進(jìn)展期胃癌適合免疫治療，甚至有研究提出輔助免疫治療可能是比常規(guī)化療更好的策略[52]。對(duì)于可切除的胃癌，MSI狀態(tài)對(duì)早期胃癌的影響尚未得到徹底評(píng)估，MSI狀態(tài)無(wú)法預(yù)測(cè)早期胃癌的預(yù)后，然而，早期MSI-H型胃癌中頻繁出現(xiàn)LVI可能有助于指導(dǎo)患者的治療，如內(nèi)鏡治療或有限的淋巴結(jié)清掃。MSI狀態(tài)對(duì)胃癌圍手術(shù)期是否聯(lián)合化療的指導(dǎo)意義尚未達(dá)成一致看法，絕大多數(shù)研究認(rèn)為，MSI-H型胃癌患者可能無(wú)法從圍手術(shù)期化療中受益（或可能獲得不利影響），僅僅手術(shù)即可獲益，可能的機(jī)制如下：MSI-H型胃癌的某些分子變化可能導(dǎo)致患者對(duì)化療產(chǎn)生耐藥，表觀遺傳變化[如骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）的甲基化]與鉑類耐藥有關(guān)，MLH1啟動(dòng)子甲基化與接受奧沙利鉑輔助化療的胃癌患者的生存率低有關(guān)[35,48]。DNA靶向細(xì)胞毒性化療會(huì)增加MSI型腫瘤的治療抵抗，導(dǎo)致dMMR腫瘤的獲得性耐藥，這種情況可能會(huì)增加遺傳的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和侵襲性增強(qiáng)，因此，MSI-H/dMMR型胃癌患者的輔助化療可在不降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的情況下引起化療抵抗，一旦復(fù)發(fā)則預(yù)后不佳[52]。MSI-H/dMMR型腫瘤與豐富的免疫細(xì)胞有關(guān)，這些細(xì)胞可能會(huì)在手術(shù)后抑制殘留微轉(zhuǎn)移，但是輔助化療可誘導(dǎo)免疫抑制[51-52]。MSI型腫瘤具有淋巴細(xì)胞浸

潤(rùn)的特征，這有助于抗腫瘤免疫反應(yīng)，而化療的免疫抑制作用削弱了MSI型腫瘤的這一作用，完整的錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)可以確保5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）在干擾DNA代謝之前有效地從DNA中消除，這也增加了藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，從而增加了MSS型患者的細(xì)胞毒性，而缺陷的錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)可能減少了DNA修復(fù)，從而削弱了5-FU在MSI患者中的作用[9]。多數(shù)研究認(rèn)為Ⅱ期和Ⅲ期MSI-H型胃癌預(yù)后良好，僅單獨(dú)接受手術(shù)治療即可[6,9,52,55]，也有研究認(rèn)為Ⅲ期MSI-H型胃癌的圍手術(shù)期化療可使患者獲得更好的生存獲益[39-40]。因此，MSI與胃癌的關(guān)系仍有待討論，需要更多的前瞻性研究來(lái)確定MRI狀態(tài)對(duì)胃癌化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用。

11 MSI表達(dá)的異質(zhì)性

由于腫瘤的異質(zhì)性，有研究者在同一胃癌患者中檢測(cè)到MSI與MSS并存，約85%的原發(fā)腫瘤區(qū)域MSH2缺失表達(dá)，表現(xiàn)為MSI；5%～23%的原發(fā)腫瘤區(qū)域MSH2表達(dá)，表現(xiàn)為MSS；所檢測(cè)的10個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中MSH2均表達(dá)，表現(xiàn)為MSS。MSS占原發(fā)腫瘤的5%～23%，只有這部分腫瘤擴(kuò)散并轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)[48]。這一結(jié)論進(jìn)一步支持了MSI型胃癌的惡性程度較低并具有更好的生存預(yù)后的觀點(diǎn)。微衛(wèi)星狀態(tài)異質(zhì)性的原因尚不清楚，腫瘤細(xì)胞亞克隆中參與DNA甲基化調(diào)控和維持的基因突變是否可能助成這一現(xiàn)象，需要進(jìn)一步研究[10]。

12 小結(jié)

綜上所述，MSI型胃癌在臨床中并不常見(jiàn)，患者多存在胃癌家族史，其發(fā)生機(jī)制與MLH1啟動(dòng)子區(qū)域CpG的超甲基化及dMMR有關(guān)，臨床預(yù)后較好，Ⅱ期和Ⅲ期MSI-H型胃癌僅單獨(dú)接受手術(shù)治療即可，圍手術(shù)期化療可能不能給患者帶來(lái)生存獲益，甚至可能增加不必要的不良反應(yīng)，MSI-H型胃癌因其獨(dú)特的免疫微環(huán)境而能夠從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益，免疫檢查點(diǎn)抑制劑有望成為MSI-H型胃癌圍手術(shù)期治療的新手段。