斑禿和失眠關(guān)系的研究進(jìn)展

杜軍興

（河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

斑禿是一種臨床常見(jiàn)的突然發(fā)生的局限性、炎癥性、非瘢痕性斑狀脫發(fā)，一般無(wú)自覺(jué)癥狀，常可自發(fā)緩解、復(fù)發(fā)或加重。脫發(fā)區(qū)的皮膚一般較為正常，常呈圓形或橢圓形，邊界清楚；脫發(fā)區(qū)邊緣處的頭發(fā)下段逐漸變細(xì)，毛球顯著萎縮，易被拔出；脫發(fā)范圍可逐漸擴(kuò)大或增多，部分患者的頭發(fā)可以出現(xiàn)完全脫落而形成全禿，還有極少部分患者的全身毛發(fā)全部脫落而形成普禿。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的病因以及發(fā)病機(jī)制尚不十分明了，研究多認(rèn)為可能與遺傳因素、精神因素以及自身免疫因素等都有一定的關(guān)系，是多因素綜合作用而致病。斑禿的發(fā)病在性別上無(wú)明顯差異，在發(fā)病群體上則多集中于兒童以及青壯年。國(guó)外研究顯示斑禿的終生累積發(fā)病率為2.1%［1］。

睡眠是一種自發(fā)、可逆和周期性出現(xiàn)的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)外界刺激的反應(yīng)性降低和意識(shí)的暫時(shí)中斷，其情況的好壞與機(jī)體健康密切相關(guān)。當(dāng)睡眠良好時(shí)，機(jī)體各系統(tǒng)可以得到充分休整，但當(dāng)睡眠障礙時(shí)，則往往會(huì)打破機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引起機(jī)體各系統(tǒng)功能的紊亂，最終導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。睡眠障礙是指睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的各種功能障礙，廣義上的睡眠障礙包括失眠癥、嗜睡癥及睡行癥等，狹義上的睡眠障礙僅指失眠癥。失眠癥又被稱為入睡和維持睡眠障礙（DIMS），是最常見(jiàn)、影響最大和被研究最多的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為：① 睡眠過(guò)程的障礙，如入睡困難、睡眠深度或頻度過(guò)短、睡眠時(shí)間減少等；② 日間認(rèn)知功能障礙，如記憶力、注意力的下降等；③ 大腦邊緣系統(tǒng)及其周圍的自主神經(jīng)功能紊亂，如心悸、腹瀉、腰痛等。

相關(guān)研究顯示，多數(shù)脫發(fā)性疾病的患者存在嚴(yán)重的睡眠問(wèn)題［2］，故經(jīng)查閱文獻(xiàn)后對(duì)近些年來(lái)有關(guān)斑禿與失眠情況關(guān)系的研究做系統(tǒng)整理并概述如下。

1 斑禿與失眠相關(guān)性分析

二者的相關(guān)性研究常用工具包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、失眠嚴(yán)重指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI）等，該類量表一般通過(guò)采用睡眠質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷的方式進(jìn)行。房秀萍等［3］對(duì) 136 例斑禿患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)定，結(jié)果顯示斑禿患者在PSQI量表所包含的主觀睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠障礙及日間功能障礙4條成份的計(jì)分分別為（1.28±0.72）分、（0.87±0.72）分、（1.08±0.72）分、（0.83±0.73）分和睡眠質(zhì)量總分（5.44±3.07）均高于對(duì)照組，斑禿患者PSQI評(píng)分≥8分者占25.7%，高于對(duì)照組（15.4%），差異明顯，進(jìn)而認(rèn)為斑禿患者確實(shí)存在睡眠問(wèn)題。彭達(dá)意［2］通過(guò)研究則得出斑禿者受睡眠質(zhì)量的困擾，改善睡眠質(zhì)量對(duì)控制脫發(fā)有重要作用的結(jié)論。王端等［4］的研究也顯示斑禿受到睡眠質(zhì)量的影響。劉奇方等［5］的研究則認(rèn)為斑禿病程長(zhǎng)、持續(xù)時(shí)間久，給患者造成的過(guò)大的心理壓力以及工作和生活上的困擾導(dǎo)致了患者睡眠障礙的出現(xiàn)。

上述研究表明斑禿和失眠之間關(guān)系密切，失眠有可能是斑禿發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)，斑禿的長(zhǎng)期出現(xiàn)和反復(fù)發(fā)作也加重了失眠，使二者陷入互為因果的惡性循環(huán)當(dāng)中。因此，積極改善失眠狀況對(duì)于防控斑禿意義重大。

2 影響斑禿患者失眠的因素

斑禿的發(fā)病雖然并不累及機(jī)體重要器官，造成機(jī)體重大損傷，但卻有礙美觀，并且頭發(fā)的掉落也使人看上去較為顯老，對(duì)個(gè)人形象無(wú)疑會(huì)帶來(lái)傷害。面對(duì)斑禿，患者往往會(huì)產(chǎn)生巨大的心理負(fù)擔(dān)和精神壓力，從而過(guò)度擔(dān)憂和關(guān)注自身的病情，在心理上極易形成負(fù)性情緒，并大大削弱斑禿患者的自信心，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

既往研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者存在焦慮、強(qiáng)迫、抑郁的負(fù)性情緒，且與正常人群相比，睡眠質(zhì)量更差、睡眠紊亂更多［6］。有研究顯示睡眠問(wèn)題與焦慮之間存在正相關(guān)［4］，與強(qiáng)迫呈中度正相關(guān)、與抑郁呈高度正相關(guān)［7］。Pearson積矩相關(guān)分析則提示睡眠與情緒之間可以相互影響，或者脫發(fā)患者體內(nèi)存在某種因素導(dǎo)致了患者在睡眠和情緒上出現(xiàn)了改變［4］。由上可知，焦慮、強(qiáng)迫、抑郁等負(fù)性情緒與失眠在斑禿患者身上常常同時(shí)存在且密切相關(guān)，而前者也可成為斑禿患者失眠出現(xiàn)的誘因，同時(shí)失眠因素也會(huì)反向加重負(fù)性情緒。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量與情緒因素都存在一個(gè)由量變到質(zhì)變的發(fā)展過(guò)程，兩者的輕重與脫發(fā)的輕重有極大的相關(guān)性［2］。因此，兩者的相互作用也就相應(yīng)增加了斑禿治療的困難。這也提示我們，在對(duì)斑禿患者的皮損及失眠情況積極進(jìn)行治療時(shí)，也應(yīng)同時(shí)兼顧對(duì)患者負(fù)性情緒的治療。

3 失眠在斑禿發(fā)病中的作用

失眠可以影響部分細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)的新陳代謝，進(jìn)而影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)［8］，并最終對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生不良影響［9］，而現(xiàn)有研究也表明斑禿是一種自身免疫相關(guān)性皮膚病，免疫系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致了毛囊免疫赦免被破壞而發(fā)?。?0］。在失眠誘發(fā)斑禿產(chǎn)生的過(guò)程中部分細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)成為連接失眠和斑禿間關(guān)系的橋梁性因素，發(fā)揮重要作用。

3.1 白介素-1（IL-1） 主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物學(xué)活性，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中處于關(guān)鍵地位，為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三大系統(tǒng)共同的信號(hào)通路。IL-1是最早發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)睡眠的細(xì)胞因子，研究表明，IL-1α和IL-1β可以通過(guò)增加快速眼動(dòng)睡眠節(jié)律以及慢波睡眠來(lái)促進(jìn)睡眠［11］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪時(shí)，血漿中IL-1β含量會(huì)反饋性升高［12］，且IL-1β水平與失眠的嚴(yán)重程度成正相關(guān)［13］。既往研究也發(fā)現(xiàn)IL-1α是毛囊中的直接生長(zhǎng)抑制劑［14］，而IL-1βC-511tSNP 的等位基因 C與斑禿的嚴(yán)重程度相關(guān)［15］，IL-1α 和 IL-1β 在毛發(fā)退行期開(kāi)始顯著增加，到休止期則達(dá)到高峰［3］。

3.2 白介素6（IL-6） 由纖維母細(xì)胞、T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，是一種多效性細(xì)胞因子。IL-6可參與睡眠調(diào)節(jié)，原發(fā)性失眠患者，睡眠時(shí)間越短、深度越淺，血清中IL-6水平越高［16］。有研究顯示，IL-6在毛發(fā)從生長(zhǎng)期移行至退行期時(shí)可發(fā)揮作用［17］，許潔等［18］的研究也表明斑禿患者體內(nèi)確實(shí)存在IL-6 表達(dá)的顯著升高。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞存在表達(dá)異常，提示Th17/Treg細(xì)胞失衡及相關(guān)細(xì)胞因子均參與斑禿的發(fā)生［19］。IL-6 是 Th17 細(xì)胞分化過(guò)程中的重要相關(guān)細(xì)胞因子，可拮抗 Treg細(xì)胞分化，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫應(yīng)答強(qiáng)度，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

3.3 腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 主要由單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在免疫應(yīng)答當(dāng)中具有多種調(diào)節(jié)功能，參與全身的炎癥反應(yīng)。TNF-a被認(rèn)為是參與睡眠調(diào)控的重要細(xì)胞因子。在對(duì)睡眠剝奪動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，其腦干、下丘腦內(nèi)的TNF-α表達(dá)水平可呈顯著升高［20］，且外源性注射TNF-α可增多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的非快速動(dòng)眼睡眠時(shí)間［16］。相關(guān)研究也顯示慢性失眠患者白天的血清TNF-α水平升高，且與前一晚睡眠質(zhì)量成負(fù)相關(guān)，當(dāng)患者睡眠質(zhì)量改善后，血清TNF-α水平則顯著下降［13］。既往大量研究均表明斑禿患者體內(nèi)存在TNF-α表達(dá)的顯著升高，而有研究也發(fā)現(xiàn)雖然生理水平的TNF-α對(duì)毛發(fā)的生長(zhǎng)具有保護(hù)作用，但是超生理劑量則可使毛囊周圍出現(xiàn)病理性改變，進(jìn)而造成脫發(fā)［17］。

3.4 P物質(zhì) 是一種廣泛存在于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的肽類神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)受刺激被釋放后，可引起相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。近年來(lái)，有研究表明其參與了睡眠—覺(jué)醒的調(diào)節(jié)，尤其是在促進(jìn)覺(jué)醒方面具有重要作用［20］。解堯等［21］的實(shí)驗(yàn)也顯示失眠患者體內(nèi)的P物質(zhì)要較睡眠正常的健康人多。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者的毛囊是由具有P物質(zhì)免疫活性的神經(jīng)纖維支配的，當(dāng)人體P物質(zhì)增多時(shí)，P物質(zhì)會(huì)使局部頭皮毛細(xì)血管舒張，促使炎癥細(xì)胞在毛囊處聚集，從而誘發(fā)毛發(fā)脫落［22］，且斑禿患者血中P物質(zhì)的升高與疾病嚴(yán)重性呈正相關(guān)性［23］。

由上可知，失眠導(dǎo)致上述細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)在體內(nèi)表達(dá)水平的改變，繼而誘發(fā)斑禿的產(chǎn)生，其機(jī)制應(yīng)與失眠后引起神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)失衡，或者對(duì)應(yīng)激的刺激閾值降低，更易激惹，進(jìn)而造成毛囊局部出現(xiàn)免疫反應(yīng)、毛囊免疫赦免被破壞有關(guān)。

4 治療建議

目前臨床上對(duì)于斑禿伴有失眠的患者，在治療上多為在以治療斑禿的藥物如甘草酸制劑、糖皮質(zhì)激素以及米諾地爾酊等口服和/或外用為基礎(chǔ)的各種療法之上再聯(lián)合鎮(zhèn)靜安眠藥，但能夠兼顧二者治療的方法現(xiàn)在鮮有報(bào)道，不過(guò)部分學(xué)者的研究成果為我們?cè)诮窈蟮闹委熒蠋?lái)有益啟示。

張小敏等［24］的研究顯示斑禿患者的病情越重，病程越長(zhǎng)，則患者血清25-羥維生素D的水平越低，進(jìn)而認(rèn)為補(bǔ)充維生素D有益于斑禿的康復(fù)。高靜等［25］則通過(guò)研究25-羥維生素D3水平和慢性失眠癥的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)二者呈負(fù)相關(guān)性。維生素D是一種類固醇激素，除了參與骨質(zhì)代謝外，目前推測(cè)維生素D缺乏易導(dǎo)致Thl/Th2免疫失衡，進(jìn)而引起脫發(fā)［26］。維生素D在體內(nèi)需要與維生素 D 受體（VDR）特異性結(jié)合后才能發(fā)揮作用，而現(xiàn)有研究表明VDR可在大腦中的不同區(qū)域內(nèi)表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)睡眠［27］。因此，對(duì)于斑禿伴有失眠的患者應(yīng)考慮進(jìn)行血清25-羥維生素D3測(cè)定，當(dāng)數(shù)值低下時(shí)則應(yīng)給予補(bǔ)充維生素D治療。

左英奇等［28］通過(guò)運(yùn)用音樂(lè)療法來(lái)治療斑禿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)音樂(lè)治療可明顯緩解斑禿患者存在的抑郁情緒，縮短起效時(shí)間并提高療效。李崖雪等［29］將“傍刺阿是穴”結(jié)合音樂(lè)療法用于失眠的治療，結(jié)果顯示可顯著改善患者日間功能和睡眠質(zhì)量，同時(shí)還能良性調(diào)節(jié)患者體內(nèi)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子。音樂(lè)療法是通過(guò)生理和心理兩個(gè)方面來(lái)治療疾病。研究認(rèn)為，當(dāng)人處在優(yōu)美悅耳的音樂(lè)環(huán)境當(dāng)中，一方面可以改善人體神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的功能，促進(jìn)人體分泌有利于身體健康的活性物質(zhì)，另一方面聲波的頻率和聲壓可以幫人消除所存在的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，提高人們的應(yīng)激能力。斑禿不僅是一種自身免疫相關(guān)性疾病，也被認(rèn)為是一種心身性疾病［3］，失眠更是和應(yīng)激的不良刺激密切相關(guān)，將音樂(lè)的實(shí)用性功能用于疾病的治療當(dāng)中，不僅可以調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝，提升人體的免疫功能，激活人體自我康復(fù)的能量，同時(shí)自然、無(wú)毒副作用，不會(huì)增加患者的心理負(fù)擔(dān)和恐懼感，是一種重要的輔助性治療手段。

余南嵐等［30］的研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者存在負(fù)性疾病認(rèn)知，且對(duì)待不同的認(rèn)知因子其信念也不同，進(jìn)而認(rèn)為應(yīng)對(duì)斑禿患者開(kāi)展多元化的健康教育，幫其建立對(duì)疾病的科學(xué)認(rèn)知和積極的心理反應(yīng)以及應(yīng)對(duì)方式從而促進(jìn)疾病康復(fù)。吳昭含等［31］用系統(tǒng)回顧和元分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)認(rèn)知行為治療在失眠治療中的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示無(wú)論是單獨(dú)針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療或聯(lián)合其他藥物治療均能有效緩解原發(fā)性失眠，且針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療加西藥的聯(lián)合治療在效果上要優(yōu)于西藥治療。認(rèn)知行為治療是一組通過(guò)改變思維和行為的方法來(lái)改變不良認(rèn)知結(jié)構(gòu)，達(dá)到消除負(fù)性情緒和行為的心理治療方法，其治療的目標(biāo)不僅是針對(duì)患者行為、情緒等外在表現(xiàn)，還會(huì)分析患者的思維活動(dòng)和應(yīng)對(duì)現(xiàn)實(shí)的策略，從而幫患者找出錯(cuò)誤的認(rèn)知并加以糾正。由于對(duì)疾病的恐懼和對(duì)自身形象的擔(dān)憂，斑禿伴有失眠的患者往往會(huì)對(duì)疾病的發(fā)展不能正確對(duì)待，并對(duì)治療失去耐心和信心，在情緒上表現(xiàn)為焦慮、強(qiáng)迫或抑郁等，失眠也會(huì)加重，在行為上則對(duì)繼續(xù)治療不信任、厭惡或抵抗。負(fù)性情緒和行為又會(huì)反過(guò)來(lái)使得病情更加難以控制或不斷加重。認(rèn)知行為治療可以應(yīng)用科學(xué)的方法幫助患者進(jìn)行認(rèn)知重建，減少其負(fù)性情緒和對(duì)自身癥狀過(guò)度關(guān)切的現(xiàn)象，讓其樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心和勇氣，有利于疾病的康復(fù)。

李燕妮等［32］通過(guò)對(duì)重癥斑禿合并激素性睡眠障礙的患者應(yīng)用新生發(fā)丸聯(lián)合調(diào)神針?lè)ㄖ委熀蟀l(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合療法能夠明顯提高重癥斑禿治療的總有效率，提升重癥斑禿患者的睡眠滿意度與生活質(zhì)量。中醫(yī)一方面認(rèn)為腎主骨、生髓，通腦，其華在發(fā)，另一方面認(rèn)為肝藏血、腎藏精，精血可以相互資生和相互影響。因此，肝腎不足在肌表往往可導(dǎo)致毛發(fā)生化乏源，進(jìn)而出現(xiàn)脫落，在臟腑則又可引起髓海空虛，導(dǎo)致失眠的出現(xiàn)。新生發(fā)丸由熟地黃、制首烏、枸杞子、當(dāng)歸及白芍等10味中藥組成，功可滋陰益腎、養(yǎng)血通絡(luò)，不僅能夠治療斑禿，而且在中醫(yī)機(jī)理上可以調(diào)節(jié)睡眠。既往文獻(xiàn)也表明，針刺療法不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能以及神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)等從而達(dá)到改善脫發(fā)的目的［22］，還可以通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)以及褪黑素等來(lái)達(dá)到改善睡眠的目的［33］。

5 結(jié)語(yǔ)

斑禿作為一種損容性疾病，本來(lái)就已經(jīng)給患者帶來(lái)沉重的打擊，如若再伴有失眠，將會(huì)給患者造成更大的困擾，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作。探討斑禿和失眠之間的關(guān)系，明確二者的發(fā)病機(jī)制及相互影響，尋找更加有效且能兼顧的治療方法無(wú)疑會(huì)是未來(lái)研究的重點(diǎn)，尤其是鑒于部分細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)在二者發(fā)病中的關(guān)聯(lián)性和共同作用，更應(yīng)引起研究者們對(duì)其在治療學(xué)上所具有的意義的重視。當(dāng)前，對(duì)于二者的相關(guān)性研究，尤其是多中心、大樣本、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、分組合理的研究仍舊缺乏，這為臨床治療帶來(lái)不利影響，未來(lái)對(duì)于斑禿和失眠關(guān)系的研究也應(yīng)積極攻克這一薄弱環(huán)節(jié)。