淋巴細胞性垂體炎的診療現(xiàn)狀及進展

尹雅琪 谷偉軍

自1962年Goudie和Pinkerton[1]首次報道經(jīng)活檢證實的淋巴細胞性垂體炎(LYH)以來，該病逐漸被認識。最早認為LYH僅發(fā)生于女性，因最初報告的20多例LYH患者均為女性。直至1987年，才有首例男性LYH患者的報道[2]。LYH臨床少見，迄今為止，用于評估其患病率的數(shù)據(jù)非常有限。原發(fā)性垂體炎(PH)的發(fā)病率為1/900萬人[3]，而LYH作為PH中最常見的類型(占比約76%～86%)[4]，推測其發(fā)病率約為1/1 000萬人。隨著近年來對該病認識水平的提高、影像學技術的發(fā)展及垂體手術量的增加，LYH的發(fā)病率可能會有所增長。

LYH是一種自身免疫性疾病，具有獨特的免疫學和組織病理學特征，主要表現(xiàn)為垂體及其連續(xù)組織的淋巴細胞、漿細胞浸潤及不同程度的纖維化。根據(jù)病變累及范圍不同分為淋巴細胞性腺垂體炎(LAH)、淋巴細胞性漏斗-神經(jīng)垂體炎(LINH)和淋巴細胞性全垂體炎(LPH)。關于罕見的淋巴細胞性下丘腦炎是否應歸類于LYH目前仍有爭議。鑒于針對LYH的診斷分類及治療方案選擇等方面，尚有諸多不同觀點，且近年來關于該病的發(fā)病機制研究有所進展。本文結合國內外相關報道對以上方面進行論述，以期提高對LYH的認識及臨床診療能力。

一、發(fā)病機制

LYH患者常伴發(fā)其他自身免疫性內分泌疾病(橋本甲狀腺炎、Graves病、Addison病、1型糖尿病等)或非內分泌疾病(萎縮性胃炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)[5]，這種合并發(fā)病通常被認為是LYH系自身免疫性疾病的直接證據(jù)。然而，其發(fā)病機制尚未完全闡明，組織病理學顯示LYH患者垂體中有大量淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤，垂體組織中的淋巴細胞排列形成淋巴濾泡，并可見到生發(fā)中心及纖維化區(qū)域，淋巴細胞浸潤的數(shù)量通常與纖維化的程度呈負相關[6]。LYH患者垂體存在兩種不同的免疫受累模式。第一種模式表現(xiàn)為彌漫性淋巴細胞浸潤，以輔助性T細胞(Th)17/Th1為主，調節(jié)性T細胞(Treg)不占優(yōu)勢，大多數(shù)細胞也呈CD4陽性，并普遍表達白細胞介素4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ)和巨噬細胞C-1(MAC-1)(巨噬細胞、單核細胞、粒細胞和自然殺傷細胞的標記物)。第二種模式，垂體內淋巴細胞浸潤方式更為有序，表現(xiàn)為CD20+B細胞周圍包裹CD3+T細胞及大量Treg[7]。根據(jù)免疫細胞浸潤模式的不同，推測前者為自身免疫反應驅動的垂體炎而后者為損傷觸發(fā)修復過程驅動的垂體炎。但以上結果尚需要進一步的研究證實。

就解剖學亞類而言，LAH好發(fā)于女性，其中69%的病例發(fā)生在妊娠期間或分娩后，主要在妊娠的最后1個月或分娩后的前2個月[8]。我科2002年1月～2017年7月經(jīng)病理確診的18例LYH患者的臨床資料顯示，其中6例為女性患者，有2例與妊娠相關[9]。該現(xiàn)象推測與垂體和胎盤表達相同或高度同源性自身抗原(α-烯醇化酶等)、妊娠期間垂體增生導致抗原釋放增多及垂體血供變化引起自身免疫系統(tǒng)暴露機會增加等因素有關[10]。為解釋LYH的發(fā)病機制，許多學者還關注人類白細胞抗原(HLA)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)LYH患者中HLA等位基因HLA-DR4表達頻率高于HLA-DR5。近期有研究顯示，散發(fā)LYH患者中HLA-DQ8和DR53最為常見，其中LYH患者表達HLA-DQ8的幾率是其他垂體疾病患者的23.1倍[11]，提示HLA系統(tǒng)在某些LYH病例的發(fā)病過程中可能起到關鍵作用。此外，眾多學者在LYH患者血清中檢測到垂體相關抗體，包括針對α-烯醇化酶、垂體特異性因子(PGSF)1和PGSF 2及針對促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)分泌細胞的抗下丘腦抗體[12]等。2015年，Sakurai等[13]在LINH病例中還檢測到針對垂體自身抗原raphilin-3A的抗體。這些抗體的識別可能有助于在適當?shù)呐R床背景下鑒別原發(fā)性自身免疫性垂體炎和其他垂體疾病，然而鑒于其致病性尚未完全確定，且缺乏高度的敏感性和特異性，因此，目前這些抗體在臨床實踐中的應用價值仍有限。

二、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷

實現(xiàn)垂體炎的及時準確診斷目前仍存在挑戰(zhàn)性，從臨床上見到的無癥狀垂體炎及垂體纖維化患者即可略知一二。垂體活檢和組織病理學檢查是明確診斷LYH的金標準，然而，該操作具有侵入性。在臨床實踐中，更多情況下根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化/內分泌檢查及影像學檢查可幫助識別LYH患者并指導進一步治療，在診斷不確定且病理結果可能影響治療決策選擇的情況下則更傾向于進行垂體活檢。

LYH臨床表現(xiàn)多樣，從無任何癥狀到嚴重垂體功能低下及占位效應，最常見者為占位效應相關癥狀，尤其在疾病的急性或亞急性期。增大的垂體可向上擴張侵犯硬腦膜和視交叉，或側向擴張導致海綿竇受壓，繼而引起頭痛和視覺障礙。垂體前葉激素缺乏導致不同程度垂體功能紊亂是垂體炎的另一種常見表現(xiàn)。其中促腎上腺皮質激素(ACTH)缺乏最為常見，其次是黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)和促甲狀腺激素(TSH)缺乏，生長激素(GH)和泌乳素(PRL)缺乏最為少見[14]。在PH患者中，30%以上可出現(xiàn)高泌乳素血癥，女性患者表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)，男性患者表現(xiàn)為性欲喪失和勃起功能障礙。高泌乳素血癥的發(fā)生考慮與垂體柄炎癥或受壓引起抑制性下丘腦多巴胺能信號中斷、下丘腦炎癥導致多巴胺合成減少，或存在刺激PRL分泌的自身抗體有關[15]。中樞性尿崩癥在PH患者中的發(fā)生率為30%以上，多見于LINH或LPH患者。伴繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全時，由于糖皮質激素缺乏導致自由水清除受損，中樞性尿崩癥可被掩蓋，糖皮質激素替代后尿崩癥可顯現(xiàn)[16]。此外，極少數(shù)LYH患者還可出現(xiàn)頸內動脈阻塞[17]及無菌性腦膜炎[18]的表現(xiàn)。

懷疑LYH的患者除進行包括垂體激素及靶腺內分泌腺激素的生化評估外，影像學檢查至關重要，而垂體動態(tài)增強MRI目前被認為是診斷垂體炎的最佳成像方式。垂體炎患者MRI檢查常表現(xiàn)為垂體彌漫性對稱性增大，增強相組織均勻強化(部分患者病灶內出現(xiàn)囊性變)，可有垂體柄增粗(矢狀切面前后徑>4 mm)，T1加權成像可見垂體后葉高信號消失。需要注意的是，8%～25%的患者生理情況下即不存在垂體后葉高信號[19]，因此該表現(xiàn)不能作為后葉受累的唯一衡量標準。其他常見影像學特征包括病灶由鞍內向鞍上延伸形成的舌形改變、“8”字形外觀、炎癥引起的硬腦膜尾征及病程晚期的空泡蝶鞍[4]。MRI診斷LYH時常需與垂體腺瘤相鑒別。垂體腺瘤常表現(xiàn)為垂體不對稱性增大、鞍底傾斜、垂體柄不居中、平掃及動態(tài)增強可見瘤灶相較于正常垂體組織信號異常。此外，LYH還需與青春期、妊娠期的垂體增生、繼發(fā)性垂體炎、累及鞍區(qū)的系統(tǒng)性疾病(如結節(jié)病、組織細胞增生癥)、生殖細胞瘤、垂體膿腫等相鑒別。此時，除鞍區(qū)影像外，詳細的病史回顧、細致完善的實驗室檢查[包括血常規(guī)、血清學指標、免疫指標、生化改變(如絨毛膜促性腺激素和血管緊張素轉化酶、垂體前葉功能、腦脊液生化)和細胞學特征等]將對疾病的鑒別診斷大有裨益。當臨床考慮LYH的患者經(jīng)過糖皮質激素沖擊治療不緩解，或緩解后短期內出現(xiàn)復發(fā)甚至惡化時，應及時進行病灶活檢或手術以明確診斷，以免延誤病情，造成不良臨床結局[20]。

關于自身免疫性下丘腦炎(AH)是否應歸類于LYH目前仍存爭議。在我科既往的認識中更傾向于將AH作為LYH的一個亞型[21-22]，因為下丘腦在解剖、組織學和功能上與垂體和漏斗密切相關，且與LYH相似，AH病理表現(xiàn)為彌漫性非特異性淋巴細胞及漿細胞浸潤。然而，近年來一些學者則指出，AH的炎癥過程似乎相對獨立[23-24]。Türe等[24]發(fā)現(xiàn)AH患者血清中垂體相關抗體陰性，同時，存在高滴度的抗精氨酸加壓素分泌細胞抗體，且AH患者病變通常僅局限于下丘腦區(qū)域，盡管表現(xiàn)為尿崩癥，但抗raphilin-3A抗體陰性，明顯不同于LINH患者。這些似乎更提示AH是獨特的疾病而非LYH的一個亞型。當然，由于AH罕見，以上觀點有待進一步研究的支持。

三、治療現(xiàn)狀及進展

由于LYH少見，臨床表現(xiàn)和自然病程異質性較大，且缺乏對比不同治療方案的臨床試驗，因此對于LYH的最佳治療策略目前尚無明確共識。LYH的治療主要涉及異常激素水平的糾正及炎性腫塊占位效應的解除。據(jù)LYH疾病病程及臨床表現(xiàn)的不同，治療側重點也有所差別。對于急性期占位效應明顯甚至進行性加重患者，快速緩解壓迫癥狀非常重要；而對于無明顯占位效應或已出現(xiàn)垂體纖維化和垂體萎縮的LYH患者，則可在密切隨訪的情況下行激素替代治療。

免疫抑制治療對減輕LYH患者垂體腫脹及恢復垂體功能普遍具有良好療效，其中糖皮質激素是一線選擇用藥。目前尚無統(tǒng)一的糖皮質激素治療方案。常用方案是初始大劑量甲潑尼龍沖擊治療，之后數(shù)周～數(shù)月內逐漸減少藥量，治療持續(xù)時間取決于臨床反應[25]。我科曾應用以下方案：5%葡萄糖注射液+甲基強的松龍(甲潑尼龍)每日800 mg、600 mg、400 mg 靜脈滴注，由高到低，每劑量依次使用3日；隨后每日80 mg、40 mg、20 mg 靜脈滴注，由高到低，每劑量依次使用3日，每日1次；然后調整為強的松(潑尼松)每日20 mg口服，每2周減量5 mg，當劑量減少到10 mg后，每2周減少2.5 mg，直至完全停藥[26]。有研究顯示，中樞性尿崩癥的存在是糖皮質激素治療不利預后因素[27]。然而，也有研究指出，存在抗垂體抗體、中樞尿崩癥、MRI后葉高亮信號消失及垂體柄直徑>3.9 mm的LYH患者似乎對糖皮質激素的反應更好[28]。復發(fā)或對糖皮質激素治療抵抗的患者可考慮應用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)孢素A。其中，硫唑嘌呤較為常用，可有效緩解炎性腫脹，改善垂體前后葉功能[29]。此外，利妥昔單抗可能具有潛在獲益，尤其是針對活檢證實B淋巴細胞為主的類固醇難治性垂體炎患者。在目前報道的所有應用利妥昔單抗病例中均觀察到LYH的改善，其中1例在治療后3年仍維持疾病緩解狀態(tài)[30-32]。對于神經(jīng)癥狀進展迅速、診斷不明確且可采用經(jīng)蝶竇入路的大型垂體占位性病變，可考慮進行手術治療，以迅速解除腫塊占位效應并實現(xiàn)組織病理學診斷。但鑒于該方式可造成永久性垂體功能低下，對LYH患者垂體功能減退及高泌乳素血癥無改善，且對降低疾病復發(fā)率無獲益，因此只有在患者出現(xiàn)嚴重進行性視野缺損和視力下降或藥物治療無效時才予考慮。對于內科和外科治療均無效的少數(shù)病例，還可選擇立體定向放射治療[33-34]，但目前總體應用經(jīng)驗較少，該方式僅作為其他治療方式效果欠佳時的三線治療手段。

約有4%的LYH患者可實現(xiàn)疾病自發(fā)緩解，但大多數(shù)患者需進行長期的激素替代治療[8,35]。由于繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退和中樞性甲狀腺功能減退在LYH患者中常同時發(fā)生，為避免出現(xiàn)腎上腺危象，治療時應注意先行補充糖皮質激素，之后進行甲狀腺激素替代治療，并使游離甲狀腺素控制在中等偏上水平。對于存在低促性腺激素性性腺功能減退的男性患者，為了改善骨密度、性欲、性功能，維持肌肉質量、力量和預防貧血，睪酮替代治療是必要的。同樣，對于絕經(jīng)前女性LYH患者，應根據(jù)情況(子宮是否完整)進行雌-孕激素聯(lián)合或雌激素替代治療。GH缺乏的患者，排除禁忌證后可考慮GH替代治療。中樞性尿崩癥可給予去氨加壓素治療，部分性中樞性尿崩癥某些情況下可能不會對患者造成太大困擾而無需治療[16]。

四、展望

近年來，隨著對腫瘤免疫治療相關性垂體炎、免疫球蛋白G4(IgG4)相關垂體炎、抗Pit-1抗體綜合癥等特殊類型垂體炎認識的不斷增加，垂體炎疾病譜得以不斷拓展，也使得領域內對垂體炎的整體認識有所拓展。由于各類垂體炎臨床癥狀之間存在明顯重疊，且缺乏病理特征，因此有必要進一步研究不同類型垂體炎之間的分子表型和組織病理學界限，以便更精確地對該疾病進行分類?？勾贵w抗體由于檢測方法學不成熟等原因導致敏感性和特異性普遍較低，因此在LYH中的應用較為受限。然而，抗垂體抗體的檢測可能有助于在適當?shù)呐R床背景下對自身免疫性垂體炎進行識別，而開發(fā)新的血清學標記物有可能成為LYH的非侵入性診斷工具。未來對抗垂體抗體和HLA表型在LYH發(fā)病機制中作用的研究可為垂體和免疫系統(tǒng)之間的關系提供更多的見解，繼而為治療方案的選擇提供新思路。此外，國內目前尚缺乏針對垂體炎較大樣本、多中心前瞻性臨床研究，希望后續(xù)可開展多中心合作，針對LYH不同治療策略進行療效及長期預后的評估，為LYH的疾病管理提供科學依據(jù)。