帶狀皰疹并發(fā)癥的診治與預(yù)防的研究進(jìn)展

黃勝萍 廖烈蘭 方潤(rùn)平

1 廣西防城港市防城區(qū)皮膚病防治院，防城港市 538021；2 廣西靈山縣人民醫(yī)院，欽州市 535400；3 江西省上猶縣人民醫(yī)院皮膚性病科，贛州市 341200

【提要】 帶狀皰疹是一種由水痘-帶狀皰疹病毒誘發(fā)的感染性皮膚病。帶狀皰疹患者在病情發(fā)展過(guò)程中可發(fā)生多種并發(fā)癥，包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、瘢痕與瘢痕疙瘩的形成、運(yùn)動(dòng)麻痹、眼部帶狀皰疹等。本文就帶狀皰疹并發(fā)癥的診治和帶狀皰疹疫苗在帶狀皰疹防治中的作用進(jìn)行綜述。

水痘-帶狀皰疹病毒(varicella- zoster virus，VZV)是水痘、帶狀皰疹的病原體，人群VZV DNA的陽(yáng)性率為16%～100%[1]。帶狀皰疹是由潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV再激活引起的感染性皮膚病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球普通人群帶狀皰疹的發(fā)病率為3‰～5‰，亞太地區(qū)為3‰～10‰并逐年遞增2.5%～5.0%。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究報(bào)告，2011年、2012年、2013年我國(guó)廣東省50歲及以上人群帶狀皰疹發(fā)病率分別為4.1‰、3.4‰和5.8‰[2]。細(xì)胞免疫功能低下或缺陷、近期精神壓力大、勞累等均可誘發(fā)帶狀皰疹[2-3]。

帶狀皰疹并發(fā)癥包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、瘢痕及瘢痕疙瘩形成、運(yùn)動(dòng)麻痹、眼部帶狀皰疹，其中以帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛最常見(jiàn)[4]。本文就帶狀皰疹并發(fā)癥的診治與預(yù)防研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床診療提供參考。

1 帶狀皰疹并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理、診斷與治療

1.1 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

1.1.1 發(fā)病機(jī)理與診斷 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛包括周圍神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)痛。周圍神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制主要包括病毒感染引起的周圍神經(jīng)功能的病理改變、傳導(dǎo)異常導(dǎo)致受損的周圍神經(jīng)元異常放電、周圍傷害感受器敏化等；中樞神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)損傷后周圍神經(jīng)元持續(xù)異常放電，刺激脊髓，致使感覺(jué)神經(jīng)元興奮性異常增加或突觸傳遞增強(qiáng)，導(dǎo)致疼痛信號(hào)的放大[5]?；颊呖沙食掷m(xù)性燒灼痛伴感覺(jué)過(guò)敏，或陣發(fā)性刺痛，疼痛程度不一。局部皮膚正常刺激時(shí)即可誘發(fā)疼痛是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的顯著臨床特征。嚴(yán)重的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛可導(dǎo)致睡眠障礙、抑郁、體重減輕、慢性疲勞和無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)。帶狀皰疹后神經(jīng)痛的嚴(yán)重程度與皮疹形成前是否存在疼痛、皮疹嚴(yán)重程度、炎癥反應(yīng)、年齡和免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)[6]。帶狀皰疹皮疹消褪3個(gè)月后仍然有疼痛，即為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。

1.1.2 治療 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要有口服藥物、物理療法、神經(jīng)阻滯、手術(shù)治療、精神心理干預(yù)等[7]。臨床治療側(cè)重于癥狀控制，包括外用利多卡因或辣椒素，口服加巴噴丁、普瑞巴林或三環(huán)類抗抑郁藥[8]。大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，中醫(yī)辨證施治對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛具有獨(dú)特的療效，常用中藥、針灸、電針、拔罐、火針等治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。田翠翠等[9]采用芒針透刺手厥陰心包經(jīng)穴位治療累及正中神經(jīng)的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛取得滿意療效。采用針灸輔助治療可改善帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的疼痛癥狀，臨床療效顯著[10]。針灸結(jié)合拔罐治療急性帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，能夠有效地緩解患者的疼痛[11-12]。

1.2 瘢痕與瘢痕疙瘩的形成

1.2.1 發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷 帶狀皰疹瘢痕形成機(jī)制是VZV破壞神經(jīng)，促使真皮內(nèi)炎癥形成，造成持續(xù)的局部組織炎癥，使皮損處網(wǎng)狀層炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞數(shù)量增加、新的血管和膠原蛋白沉積物形成。皮損發(fā)生于非三叉神經(jīng)部位、合并糖尿病、剝除痂皮是頭面部帶狀皰疹瘢痕形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。瘢痕疙瘩是真皮損傷后過(guò)度的組織修復(fù)形成的，表現(xiàn)為局部的成纖維細(xì)胞增生和膠原的過(guò)度合成，可能與表皮生長(zhǎng)因子和腫瘤血管生長(zhǎng)因子beta1的過(guò)度活化相關(guān)[14]。帶狀皰疹瘢痕常見(jiàn)于上背部、肩部、胸前部、腋下、上臂三角肌區(qū)等部位，與潛伏于神經(jīng)節(jié)的病毒破壞相應(yīng)的支配區(qū)域皮膚有關(guān)。帶狀皰疹形成的瘢痕多數(shù)在3～6個(gè)月內(nèi)消褪，輕微瘢痕可在3個(gè)月內(nèi)消褪，但局部壞疽或者表皮壞死產(chǎn)生的瘢痕，可以持續(xù)終身不消褪。瘢痕是機(jī)體失去正常組織結(jié)構(gòu)后的一種代償性自我修復(fù)產(chǎn)物，不具備正常皮膚的生理功能。較大面積的瘢痕會(huì)導(dǎo)致閉汗，甚至有癌變的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)病史，在帶狀皰疹后發(fā)生的與之相關(guān)的瘢痕，都可以診斷為帶狀皰疹后瘢痕形成。

1.2.2 治療 瘢痕形成的早期治療原則為及早干預(yù)，早期及時(shí)有效的干預(yù)可有效地改善瘢痕的質(zhì)地和疼痛等癥狀[15]。另外瘢痕的日常護(hù)理措施，如防曬、忌口辛辣食物、禁止飲酒等。傳統(tǒng)的療法包括外用抗瘢痕藥物、減張器、壓力治療、皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶。盡早開(kāi)始使用外用抗瘢痕藥物，如硅酮類制劑、植物提取物等，使用時(shí)間推薦為從傷口愈合至瘢痕進(jìn)入成熟期。外用減張器可用于位于高張力部位的瘢痕，使用時(shí)間推薦為從縫合至傷口愈合后3個(gè)月。壓力療法可有效地預(yù)防瘢痕增生，改善患者疼痛和瘙癢等癥狀。局部注射治療糖皮質(zhì)激素和/或5-氟尿嘧啶可改善瘢痕硬度、隆起。

近年來(lái)，對(duì)于瘢痕也有較多新興的療法，如光動(dòng)力、A 型肉毒毒素、干擾素、間充質(zhì)干細(xì)胞治療、脂肪組織移植等。光電干預(yù)可促進(jìn)瘢痕成熟，改善瘢痕質(zhì)地和減輕疼痛、瘙癢癥狀，血管靶向光、剝脫性點(diǎn)陣激光及非剝脫性點(diǎn)陣激光等均可以用于瘢痕治療和管理。Cui等[16]的研究結(jié)果顯示，光敏劑血卟啉單甲醚可以抑制瘢痕疙瘩的形成，其作用機(jī)制主要包括促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡和減少瘢痕疙瘩組織內(nèi)血管形成。瘢痕早期局部注射A型肉毒素，可以松弛傷口部位肌肉，抑制成纖維細(xì)胞增殖，減少瘢痕的形成，緩解瘢痕部位的疼痛和瘙癢[17]。Euler等[18]研究報(bào)告，干擾素能抑制成纖維細(xì)胞細(xì)胞活力和增殖，改善瘢痕皮損。研究[19]表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以有效地治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，且不會(huì)引起明顯的并發(fā)癥。也有研究[20]報(bào)告，在脂肪組織移植可促使傷口更好愈合，避免瘢痕疙瘩的形成或改善瘢痕質(zhì)地、柔軟度。

1.3 運(yùn)動(dòng)麻痹

1.3.1 發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷 帶狀皰疹并發(fā)運(yùn)動(dòng)麻痹可能為VZV再激活影響后根神經(jīng)節(jié)和感覺(jué)神經(jīng)纖維，表現(xiàn)為神經(jīng)根疼痛和感覺(jué)功能喪失；其也可介導(dǎo)后根神經(jīng)節(jié)劇烈炎性反應(yīng)，損傷脊髓前角細(xì)胞和/或運(yùn)動(dòng)前根，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性輕癱、運(yùn)動(dòng)無(wú)力等。0.5% ～ 5.0%的帶狀皰疹患者會(huì)發(fā)生運(yùn)動(dòng)麻痹，其中以老年患者常見(jiàn)。麻痹可以持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，大部分運(yùn)動(dòng)麻痹患者癥狀隨帶狀皰疹病情好轉(zhuǎn)而自行恢復(fù)。腋神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、股神經(jīng)、腓腸神經(jīng)損傷而導(dǎo)致相應(yīng)支配區(qū)域運(yùn)動(dòng)受限甚至麻痹，面神經(jīng)麻痹則表現(xiàn)為面癱[21]。帶狀皰疹后發(fā)生的肌肉麻痹，無(wú)法用其他疾病做出解釋。

1.3.2 治療 在積極治療帶狀皰疹的基礎(chǔ)上，給予患者心理疏導(dǎo)，并鼓勵(lì)其積極地進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，促進(jìn)肢體功能的恢復(fù)。關(guān)于治療帶狀皰疹是否加用糖皮質(zhì)激素尚有爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可以減輕炎癥，減少對(duì)受累神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維的破壞，縮短病程。但對(duì)于老年患者，加用糖皮質(zhì)激素治療會(huì)增加其發(fā)生骨質(zhì)疏松、病理性骨折、股骨頭壞死、重癥感染的概率，所以臨床上對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用需要充分權(quán)衡利弊[22]。

1.4 眼部帶狀皰疹

1.4.1 發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷 眼部帶狀皰疹特指在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)休眠后再次激活的VZV侵犯三叉神經(jīng)眼支而出現(xiàn)的眼部皮膚病變。眼部帶狀皰疹多好發(fā)于老年人和免疫功能低下者(如HIV感染、皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑治療、器官或骨髓移植、惡性腫瘤放化療等)，過(guò)度勞累和精神壓力過(guò)大也是眼部帶狀皰疹的誘發(fā)因素[23]。眼瞼部和額部皮膚簇聚成群的紅色丘疹水皰，呈帶狀分布。可有角膜知覺(jué)減退、視力減退、角膜基質(zhì)渾濁，甚至角膜潰瘍，虹膜睫狀體炎，繼發(fā)青光眼。前驅(qū)的怕光、流淚，沿單側(cè)三叉神經(jīng)第一支出現(xiàn)的典型帶狀皰疹皮損，及劇烈疼痛，都是診斷的要素。帶狀皰疹的血清學(xué)檢查有助于診斷。

1.4.2 治療 眼部帶狀皰疹的治療包括抗病毒藥物治療、支持性護(hù)理，以及其他輔助療法(抗生素、局部或全身性皮質(zhì)類固醇和角膜上皮清創(chuàng)術(shù))。(1)抗病毒藥物治療。理想情況下，全身抗病毒藥物治療應(yīng)在發(fā)病 24～72 h內(nèi)開(kāi)始，在等待明確診斷或眼科隨訪期間不應(yīng)延遲啟動(dòng)[2]。免疫功能正常成人給藥(選擇單一藥劑)：阿昔洛韋 400～800 mg/次，口服，5次/d，持續(xù)至少 7 d；伐昔洛韋 300～1 000 mg/次，口服，3次/d，持續(xù)至少 7 d(可能需要根據(jù)腎臟功能給藥)；泛昔洛韋250～500 mg/次，口服， 3次/d，持續(xù)至少 7 d(可能需要根據(jù)腎臟功能給藥)；溴夫定125 mg/次，1次/d，服用7 d(不需要根據(jù)腎臟功能調(diào)整劑量)。免疫功能低下的成人劑量：阿昔洛韋(10 mg/kg)每8小時(shí)靜脈注射一次，持續(xù)至少 7 d；對(duì)于合并HIV感染者，膦甲酸(90 mg/kg) 每 12 小時(shí)靜脈注射一次，適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程。(2)支持性護(hù)理?？梢允褂萌斯I液、冷敷和鎮(zhèn)痛藥。(3)其他輔助治療。①抗生素：通常使用局部抗生素(例如紅霉素眼膏)來(lái)預(yù)防繼發(fā)性細(xì)菌感染。②系統(tǒng)激素治療：無(wú)明顯禁忌證時(shí)，潑尼松推薦初始劑量為30～40 mg/d，后逐漸減量，療程1～2周[2]。使用外用皮質(zhì)類固醇的時(shí)間和程度通過(guò)咨詢眼科確定。使用局部皮質(zhì)類固醇治療的適應(yīng)證包括間質(zhì)角膜炎、葡萄膜炎和小梁炎。③局部房水抑制劑：這些藥物通常與局部皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用于治療繼發(fā)于眼部帶狀皰疹的眼壓升高。④清創(chuàng)術(shù)：在發(fā)生上皮性角膜炎的情況下，眼科可能會(huì)考慮清創(chuàng)術(shù)。

2 帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種

VZV感染后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可在患者血清中檢測(cè)到VZV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(VZV T-cell-mediated immunity，VZV-CMI)，帶狀皰疹復(fù)發(fā)與機(jī)體VZV-CMI水平降低有關(guān)。接種帶狀皰疹疫苗可提升人體VZV-CMI水平，從而預(yù)防帶狀皰疹發(fā)生和降低帶狀皰疹發(fā)生的概率。帶狀皰疹減毒活疫苗 (zoster vaccine live，ZVL)和重組帶狀皰疹疫苗 (recombinant zoster vaccine，RZV)是目前已上市的兩種疫苗，已在全球62個(gè)國(guó)家地區(qū)獲批使用。2020年6月RZV在我國(guó)正式上市，RZV是重組糖蛋白E(glycoprotein E，gE)和新型佐劑(AS01B)的亞單位疫苗。其中g(shù)E是VZV感染細(xì)胞中表達(dá)最豐富的糖蛋白，是細(xì)胞免疫和體液免疫的主要靶點(diǎn)，具有誘導(dǎo)中和抗體和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)的作用。AS01B可通過(guò)增強(qiáng)抗原特異性免疫細(xì)胞對(duì)抗原的呈遞作用來(lái)提高gE特異性抗體應(yīng)答水平[24-25]。有研究報(bào)告，接種ZVL后8年對(duì)帶狀皰疹的總體保護(hù)效果為49.1%[26]。有研究報(bào)告，50歲及以上RZV接種者中總體預(yù)防帶狀皰疹的效力為 97.2%[27]。

有研究顯示，接種兩劑次RZV可顯著地降低帶狀皰疹的發(fā)病率，大規(guī)模接種RZV可預(yù)防帶狀皰疹和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[27-29]。因此，提高帶狀皰疹疫苗接種率，特別是50歲及以上且免疫功能正常的人群的接種率，保護(hù)易感人群，可降低帶狀皰疹發(fā)病率[30]。調(diào)查研究報(bào)告，我國(guó)僅49.6%的老年人群有意愿接種帶狀皰疹疫苗，加大帶狀皰疹疫苗科普宣傳，制定切實(shí)可行的帶狀皰疹疫苗的預(yù)防接種建議等措施策略，提高社區(qū)老年人的疫苗接種率，對(duì)于降低帶狀皰疹發(fā)生率有重要意義。

目前ZVL和RZV都有一定的局限性，比如接種帶狀皰疹疫苗的不良反應(yīng)和安全性問(wèn)題。接種RZV可引起接種部位或全身不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、發(fā)紅和腫脹，輕者無(wú)需特殊治療，注意局部清潔和預(yù)防感染即可，重者可給予冷敷；全身反應(yīng)包括肌痛、疲乏、頭痛、寒顫、發(fā)熱和胃腸道癥狀。局部和全身反應(yīng)大多為輕中度，持續(xù)時(shí)間短暫(中位持續(xù)時(shí)間為≤3 d)，對(duì)癥處理即可[27]。開(kāi)發(fā)更安全、有效的新型帶狀皰疹疫苗，如mRNA疫苗、病毒載體疫苗和使用其他佐劑的重組亞單位疫苗是未來(lái)發(fā)展的方向[27]。相較于ZVL、RZV，上述疫苗具有更強(qiáng)的細(xì)胞免疫和體液免疫活性，可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)大和持久的免疫應(yīng)答，但制備工藝較復(fù)雜，產(chǎn)能有限，目前大多處于臨床前研究階段[31]。

綜上所述，帶狀皰疹并發(fā)癥，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、瘢痕與瘢痕疙瘩的形成、運(yùn)動(dòng)麻痹、眼部帶狀皰疹等的早期診斷和治療效果較好，其新的更有效的治療仍有待進(jìn)一步探索。提高人群帶狀皰疹疫苗的接種率，以及對(duì)帶狀皰疹及早進(jìn)行診斷治療，通過(guò)“預(yù)防為主、防治結(jié)合”減少帶狀皰疹的發(fā)生，對(duì)于預(yù)防帶狀皰疹并發(fā)癥有重要的意義。