大氣顆粒物暴露對(duì)呼吸道病毒感染的影響研究進(jìn)展

張 銳，孟玉嬌，馮繼偉，王寅彪，吳衛(wèi)東

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

近年來，大氣顆粒物(particulate matter，PM)對(duì)健康的影響受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)有研究主要關(guān)注PM對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響，有關(guān)PM暴露對(duì)呼吸道病毒感染影響的研究相對(duì)較少。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，PM暴露能夠增加人群呼吸道病毒感染的發(fā)病率和病死率，并使哮喘和慢性阻塞性肺病等慢性肺部疾病出現(xiàn)惡化[1]。呼吸道病毒是最常見的呼吸道感染病原，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒和腺病毒等[2]。了解PM暴露與呼吸道病毒感染的相互作用及機(jī)制具有重要的意義。本文主要從流行病學(xué)和毒理學(xué)方面綜述了PM對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)健康的影響，尤其是對(duì)呼吸道病毒感染的影響和機(jī)制，以期為更好地制定干預(yù)策略減少PM對(duì)人群呼吸道病毒感染的影響提供參考依據(jù)。

1 PM及其對(duì)人體健康的影響

PM是有機(jī)碳、銨、硝酸鹽、硫酸鹽、礦物粉塵、微量元素和水等組成的復(fù)雜混合物，可成為多環(huán)芳烴、花粉、微生物等有毒有害成分的載體[3-4]。按空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑大小不同，PM可分為總懸浮顆粒物(PM100，粒徑<100 μm)、可吸入顆粒物(PM10，粒徑≤10 μm)、細(xì)顆粒物(PM2.5，粒徑≤2.5 μm)和超細(xì)顆粒物(PM0.1，粒徑≤0.1 μm)。研究表明，PM粒徑的大小與人體健康密切相關(guān)，粒徑>30 μm的顆粒物一般不會(huì)進(jìn)入人體呼吸系統(tǒng)，危害較小，粒徑在10～30 μm的顆粒物大多被鼻腔和咽喉等上呼吸道部位阻攔、黏附和清除，但過多的此類顆粒物沉積也會(huì)刺激呼吸道，引發(fā)咳嗽和噴嚏等反應(yīng)，甚至誘發(fā)呼吸道炎癥、哮喘等疾病[3]。與PM10相比，PM2.5粒徑小、數(shù)量多、活性強(qiáng)、比表面積大、沉降速度慢、傳播距離遠(yuǎn)、吸附能力強(qiáng)，PM10可進(jìn)入下呼吸道的支氣管，而PM2.5可到達(dá)肺泡而引起呼吸系統(tǒng)疾病，且PM2.5在肺泡可通過氣體交換進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害[4-5]。HORNE等[5]研究表明，PM可以進(jìn)入人體肺組織深部，且可以穿過肺呼吸屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并通過血流到達(dá)全身各個(gè)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)受損并對(duì)機(jī)體造成永久性的損傷。有研究報(bào)道，PM可引起肺功能下降、肺炎甚至肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病，同時(shí)也會(huì)加速原有疾病的進(jìn)程，加重肺部相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度[6-8]。LIANG等[9]和BOURDREL等[10]研究報(bào)道，PM對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的影響主要包括血管功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、加劇高血壓癥狀、增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)等。YOUNAN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PM可增加包括阿爾茨海默病和癡呆癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，PM暴露會(huì)導(dǎo)致生殖和發(fā)育功能障礙，包括降低男性精子質(zhì)量，引起女性不孕癥，影響胚胎發(fā)育和增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。此外，PM也可直接作用于皮膚組織，影響皮膚的完整性，加速皮膚老化，造成面部色斑形成，加重某些過敏性皮炎的臨床癥狀，增加濕疹等疾病的患病率[15]。

2 PM作為呼吸道病毒的載體促進(jìn)病毒傳播

PM除了對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)造成直接影響之外，還可以通過影響傳染性疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)而危害人體健康。CROFT等[16]采用病例交叉方法研究了2005年至2016年498 118例紐約成年居民因流行性感冒住院患者與同期PM2.5濃度的關(guān)系，結(jié)果表明，因流行性感冒而急診就診的患者病例數(shù)與1周內(nèi)PM2.5濃度的增加有關(guān)。有研究報(bào)道，PM2.5短期水平每增加10 μg·m-3，能夠?qū)е潞粑栏腥咀≡郝试黾?.92%，使流感病毒和呼吸道合胞病毒感染引發(fā)的下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加15%～23%[5]。國內(nèi)多項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM10和PM2.5濃度的升高與急性呼吸道感染住院患者增加率顯著相關(guān)[17-19]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM暴露能夠影響2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)的傳播和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的感染力[20-23]。WU等[20]收集了美國3 000多個(gè)縣(占總?cè)丝诘?8%)因COVID-19感染死亡的病例資料，以PM2.5長期平均值為暴露量，通過擬合負(fù)二項(xiàng)混合回歸模型發(fā)現(xiàn)，PM2.5每增加1 μg·m-3，能夠造成COVID-19患者的病死率增加8%。YAO等[21]對(duì)武漢人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PM10和PM2.5濃度與COVID-19患者的病死率呈正相關(guān)。YAO等[22]對(duì)我國的一項(xiàng)全國性的流行病學(xué)研究也表明，PM10和PM2.5暴露與國內(nèi)COVID-19患者病死率顯著相關(guān)，PM10和PM2.5每增加10 μg·m-3分別能夠?qū)е虏∷缆试黾?.26%、0.24%。SETTI等[23]研究表明，意大利北部高濃度的PM10水平能夠增強(qiáng)SARS-CoV-2的傳播，而且PM10的分布與COVID-19感染率顯著相關(guān)。

上述研究表明，PM可成為呼吸道病毒的載體，促進(jìn)病毒傳播。PM暴露與人群呼吸道感染的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)，長期接觸高濃度PM甚至PM濃度的短期變化都可能對(duì)呼吸道病毒感染造成的呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生較大影響。

3 PM促進(jìn)呼吸道病毒感染的機(jī)制

毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM暴露可影響呼吸道病毒感染后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)使機(jī)體更容易受到各種病原體感染。CRUZ-SANCHEZ等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用相同劑量的呼吸道合胞病毒感染相比，PM10與呼吸道合胞病毒結(jié)合物能夠顯著刺激抗體產(chǎn)生更多的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和IL-8，造成過度的炎癥應(yīng)答，在一定程度上解釋了高水平PM10造成呼吸道合胞病毒感染引起的細(xì)支氣管炎住院率增加的現(xiàn)象。另有研究表明，大鼠暴露于PM2.5會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)激活，引起細(xì)胞外基質(zhì)破壞，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障受損和血管通透性增加；短期暴露于PM2.5可顯著提高感染甲型流感病毒的小鼠存活率，而長期吸入PM2.5會(huì)降低肺巨噬細(xì)胞分泌IL-6和干擾素-β(interferon-β，IFN-β)的能力，導(dǎo)致肺部天然防御系統(tǒng)紊亂，從而增加流行性感冒小鼠的死亡率[25]。

PM也可通過調(diào)節(jié)人體的抗病毒防御能力，影響人體的免疫能力，進(jìn)而使呼吸道病毒更容易侵襲人體。研究表明，暴露于PM可降低巨噬細(xì)胞吞噬和滅活病毒的能力，巨噬細(xì)胞功能的降低會(huì)影響宿主對(duì)病毒感染的敏感性和反應(yīng)。MISHRA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM10可降低RNA病毒感染時(shí)的天然免疫應(yīng)答能力，同時(shí)增強(qiáng)RNA病毒復(fù)制，從而促進(jìn)其感染，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病加重。TAO等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性體活化，阻斷芳香烴受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，損害天然免疫應(yīng)答，從而增加流感病毒感染率和疾病嚴(yán)重程度。XIAO等[28]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過上調(diào)微RNA-155的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，造成肺部損傷，使機(jī)體對(duì)呼吸道病毒更加易感。

另外，PM暴露對(duì)不同性別人群受病毒感染的影響也存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，木材煙霧暴露對(duì)流感病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)影響不顯著，但當(dāng)把暴露人群按照性別分類后發(fā)現(xiàn)，木材煙霧暴露和流感病毒感染能夠?qū)е履行曰颊叩陌准?xì)胞分化抗原4、趨化因子受體7、集落刺激因子2基因等13種特定基因表達(dá)上調(diào)2倍以上，其中大多數(shù)為炎癥基因；女性患者的高遷移率族框蛋白2、白三烯B4受體和α-防御素基因等18種特定基因表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)[29]。

盡管流行病學(xué)研究表明，PM暴露與COVID-19的感染率和病死率存在相關(guān)性，但具體的作用機(jī)制尚有待確定。研究發(fā)現(xiàn)，氣管滴注PM2.5能夠上調(diào)小鼠體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的表達(dá)[30]。因此，推測PM暴露增強(qiáng)SARS-CoV-2傳播的可能機(jī)制包括：(1)PM暴露上調(diào)SARS-CoV-2病毒特異性細(xì)胞受體ACE2的表達(dá)，提高病毒感染效率；(2)PM暴露抑制抗病毒細(xì)胞因子尤其是IFN-β的表達(dá)，促進(jìn)病毒感染；(3)PM暴露加劇SARS-CoV-2感染造成的細(xì)胞因子風(fēng)爆；(4)SARS-CoV-2病毒附著在PM顆粒物上，使其傳播得更快、更遠(yuǎn)[31-32]。

綜上所述，PM可通過增強(qiáng)病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)、降低天然免疫功能，增加機(jī)體對(duì)呼吸道病毒的易感性，使呼吸道病毒感染性疾病的發(fā)病率和病死率增高。

4 總結(jié)與展望

盡管多項(xiàng)研究表明，PM暴露與呼吸道病毒性傳染病的發(fā)病率和病死率之間存在關(guān)聯(lián)，但產(chǎn)生這些影響的潛在機(jī)制在很大程度上尚未被充分探索。因此，有必要進(jìn)行更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來深入研究PM與呼吸道病毒感染的關(guān)系和可能的作用機(jī)制，包括：(1)PM對(duì)病毒增殖和感染力的影響；(2)PM對(duì)病毒感染誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的影響?？傊瑥姆肿?、細(xì)胞、動(dòng)物和人群對(duì)PM暴露與病毒感染的相互作用進(jìn)行研究，對(duì)于提出有效的干預(yù)策略以減少PM造成的人群健康問題具有重要意義。