重癥多形性紅斑的診治分析

黃中琦 王一楓

重癥多形性紅斑又稱Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS），是一種急性炎癥性皮膚病。靶形損害是其特征性皮疹，又稱虹膜狀皮疹，累及黏膜至少2處以上，皮損分部廣泛。SJS的發(fā)病機制與細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)相關(guān)，發(fā)病前多有感染、藥物或基礎(chǔ)免疫疾病史。中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是多形性紅斑同病譜疾病，是其中最嚴(yán)重的類型，表現(xiàn)為超過體表面積30%易剝脫的大皰，尼氏征陽性。通過回顧性分析20例SJS患者的臨床資料，以提高該病的早期診斷率和治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年3月至2021年6月浙江省立同德醫(yī)院收治的SJS患者20例，均符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中關(guān)于多形性紅斑的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中，男13例，女7例；年齡22～78（44.4±17.2）歲，病程1～30（5.8±5.6）天。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 （1）基礎(chǔ)治療：①立即停用可疑致敏藥物。②環(huán)境隔離：250 nm波長紫外線消毒，2次/天；30 g/L含量的過氧化氫溶液擦拭病房，1次/天。③外陰、口腔等黏膜糜爛處，康復(fù)新液外用，10～30 mL/d；眼部感染及潰瘍者，予以地塞米松滴眼液和紅霉素眼膏。④咽部潰瘍難以進(jìn)食者，予以流質(zhì)飲食，完全不能飲食者可予以靜脈營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)。⑤發(fā)熱患者入院后，立即進(jìn)行血培養(yǎng)、創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)，監(jiān)測血電解質(zhì)；無發(fā)熱患者應(yīng)關(guān)注體溫變化，查房時注意有無伴隨心、腦、呼吸及消化系統(tǒng)等癥狀，警惕并發(fā)癥發(fā)生。⑥出院后，口服強的松片，病情完全控制后可快速減量或逐漸減量維持治療。（2）激素治療：早期足量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素。本組20例患者均應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，17例靜脈滴注地塞米松0.3～0.5 mg/（kg·d），3例靜脈滴注甲潑尼龍1.6～3.2 mg/（kg·d），病情穩(wěn)定后逐漸減少激素用量；（3）抗過敏治療：抗組胺藥物口服，酮替芬1～2 mg/d、地氯雷他定5 mg/d，瘙癢劇烈者可肌注撲爾敏針10～15 mg/d。（4）補充治療：1例患者常規(guī)劑量皮質(zhì)類固醇激素治療效果欠佳，且因為害怕激素副作用拒絕增加激素劑量，與患者充分溝通及知情同意后予以阿達(dá)木單抗40 mg皮下注射，2天后紅斑明顯消褪。1例患者伴發(fā)嚴(yán)重肺部感染和大面積表皮壞死，常規(guī)激素治療的同時予以丙種球蛋白靜脈滴注，劑量為400 mg/（kg·d），連用3天。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療前后的皮損特點、黏膜情況；（2）發(fā)熱情況；（3）致敏原因；（4）血常規(guī)、血清總IgE、單純皰疹病毒抗體、巨細(xì)胞抗體、EB病毒抗體等實驗室檢查指標(biāo)變化；（5）從應(yīng)用激素開始到體溫恢復(fù)正常、皮疹完全消退的時間；（6）平均住院天數(shù)、住院費用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 皮疹特點及分布 均可見不同程度的彌漫性紅斑、丘疹或丘皰疹，呈靶型損害，大小不等，形似圓形或橢圓形，顏色呈鮮紅色、暗紅色或暗紫色。其中19例屬于Stevens-Johnson綜合征，均有黏膜損害，黏膜累及處主要表現(xiàn)為水皰、滲出和糜爛。1例屬于中毒性表皮壞死松解癥，全身可見大皰，大面積皮膚剝脫。20例皮疹分布全身，其中19例累及口腔和外陰黏膜，1例累及口腔黏膜和眼結(jié)膜。

2.2 發(fā)熱情況 發(fā)熱10例（50%），體溫37.3～41.0（39.5±1.0）℃，熱程1～6（2.5±1.8）天；體溫37.3～39.0℃者有4例（20%），39.1～40.0℃有5例（25%），40.1～41.0℃有1例（5%）。

2.3 致敏原因 12例（60%）患者存在可疑致敏藥物，包括抗抑郁、癲癇藥物（1例艾司西酞普蘭、1例丙戊酸鈉）、中成藥（1例丹參酮），解熱鎮(zhèn)痛藥（1例布洛芬），抗菌素（包括4例頭孢菌素、3例阿莫西林），化療藥物（1例硼替佐米）。其它可疑致敏因素，1例造影劑，1例蝦仁，1例檳榔。

2.4 實驗室指標(biāo) 15例（75%）超敏C反應(yīng)蛋白升高，13例（65%）白細(xì)胞計數(shù)升高，16例（80%）中性粒細(xì)胞計數(shù)升高，14例（70%）總IgE升高，10例（50%）單純皰疹病毒1型抗體（IgG）陽性，2例（10%）巨細(xì)胞病毒抗體（IgG）陽性，2例（10%）EB病毒抗體IgG陽性。

2.5 治療效果 從應(yīng)用激素開始到皮疹基本消褪的時間是3～29（8.6±5.8）天。從應(yīng)用激素開始到體溫恢復(fù)正常的時間是4～10 h。住院（9.5±6.1）天，住院費用為（5,699.3±3,589.4）元。所有患者出院時無發(fā)熱，皮損完全消退，血常規(guī)指標(biāo)在正常范圍，20例均治愈。

3 討論

SJS通常與感染、藥物、自身免疫病等相關(guān)，但主要是由藥物引起的，包括丙戊酸鈉、別嘌呤醇、苯海拉明、阿司匹林、白喉-破傷風(fēng)-百日咳疫苗、呋喃妥因、阿莫西林、氨芐西林、頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類等［2-3］，與筆者發(fā)現(xiàn)的可疑致敏藥物基本相同。因此，在問診時需要重點詢問患者的近期用藥史、藥物過敏史，并立即停用可疑藥物。臨床一般會出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、全身酸痛、上呼吸道癥狀等。皮損表現(xiàn)為四肢或軀干可見圓形紅斑，呈靶型損害，顏色為鮮紅色、暗紅色或紫紅色，可伴有水皰、紫癜和糜爛等，多數(shù)患者還會出現(xiàn)眼、口和生殖器黏膜受累［4］。早期通常較難預(yù)測疾病的發(fā)展，若皮損的顏色變成深灰色可能表明表皮逐步壞死，是疾病惡化的先兆［5］。在發(fā)病機制、形態(tài)學(xué)和預(yù)后方面，SJS和TEN有許多共同特征，因此兩者被視為同病譜疾病，主要通過皮膚剝脫面積的程度來區(qū)分。SJS定義為皮膚受累<10%，SJS/TEN定義為皮膚受累10%～30%，TEN定義為皮膚受累>30%［6］。SJS、SJS/TEN和TEN的死亡率分別為4.8%、19.4%和14.8%［6］，若不積極處理，容易危及生命。SJS的病理學(xué)特征是表皮及真皮炎癥，有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤和少量凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞，直接從皮損的水皰提取的活檢組織顯示表皮壞死。在SJS和中毒性表皮壞死松解癥的晚期，組織學(xué)顯示整個表皮壞死并出現(xiàn)基底上或表皮下水皰。因此，病理上要與尋常天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、線性IgA大皰性皮病、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征以及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等鑒別。

SJS與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的某些多態(tài)性相關(guān)。證據(jù)顯示，服用卡馬西平的漢族人具有HLA-B*15：02為單倍型時，才會出現(xiàn)SJS/TEN，類似的結(jié)果在別嘌呤醇和HLA-B*58：01單倍型中同樣被發(fā)現(xiàn)［7］。因此，筆者建議在應(yīng)用卡馬西平和別嘌呤醇前做基因檢測，預(yù)防SJS/TEN的發(fā)生。

腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是引起角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，造成表皮壞死的重要炎癥因子之一。已有實驗表明，TNF-α拮抗劑可以有效治療SJS和TEN［8］。在筆者臨床實踐中，1例男性患者常規(guī)皮質(zhì)類固醇激素治療效果欠佳，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，皮疹增多等情況，且拒絕增加激素劑量，溝通后選擇40 mg阿達(dá)木單抗皮下注射作為補充治療，2天后皮疹明顯消褪。

SJS的預(yù)后取決于發(fā)病的嚴(yán)重程度、患者年齡、有無基礎(chǔ)疾病等。高度懷疑是藥物引起的多形性紅斑，首要措施是立即停用一切可疑藥物。在沒有明確感染的情況下，避免應(yīng)用抗生素等非必需藥物，避免再次激發(fā)過敏反應(yīng)。此外，多形性紅斑重在基礎(chǔ)治療，包括病床隔離、環(huán)境消毒，創(chuàng)面清潔。眼部受累的患者應(yīng)請眼科醫(yī)生評估病情，預(yù)防眼瞼黏連。應(yīng)用奧美拉唑等護(hù)胃藥物，避免激素引起應(yīng)激性潰瘍和消化道出血。維持電解質(zhì)平衡，補充微量元素，確保合適的液體和能量攝入。發(fā)熱患者入院后需進(jìn)行血培養(yǎng)和創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)，防止繼發(fā)感染，加強用藥的精準(zhǔn)性，無發(fā)熱患者也應(yīng)隨時關(guān)注體溫變化。

激素的用量與病情嚴(yán)重程度以及患者的體重、基本情況、敏感性相關(guān)。一般主張是早期足量應(yīng)用激素，激素達(dá)到有效劑量的臨床表現(xiàn)有：（1）患者體溫恢復(fù)正常；（2）無新發(fā)皮疹且原有皮疹顏色變淡；（3）疼痛及瘙癢感緩解。

綜上所述，重癥多形性紅斑目前首選治療用藥是皮質(zhì)類固醇激素。把控激素用量對于疾病的緩解十分重要，用量不足會影響治療效果及預(yù)后，用量過多則容易引起激素的不良反應(yīng)。筆者主張阿達(dá)木單抗聯(lián)合激素治療，能夠減少激素用量和不良反應(yīng)的發(fā)生，同時降低疾病的嚴(yán)重程度，可以作為激素?zé)o法加量情況時的替代方案。