β 受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展

張?jiān)骑w，鄭耀波，鄧別米月，陳佳琪，梁 杰

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 整形外科，廣東 湛江，524000）

嬰幼兒血管瘤（Infantile Hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增生是其最具特征性的改變，發(fā)病率約為4%-5%，女性多于男性，比例為（3～5）：1[1.2]，有其獨(dú)特的生長周期，可分為快速生長期、消退期、消退完成期；IH常在出生后不久出現(xiàn)，6個(gè)月以內(nèi)較為迅速，緩慢生長期可持續(xù)幾年，大多數(shù)患兒可在1歲內(nèi)自然消退而無需特殊干涉[3.4]。根據(jù)病變深度分為表淺型、深部型和混合型[5]；IH多發(fā)于頭面部[6]，部分腫物可導(dǎo)致出血、潰瘍、感染，極少數(shù)甚至可發(fā)生惡變，甚至危及生命。IH的治療一直較為復(fù)雜，直到Léauté-Labrèze[7]等在 2008年應(yīng)用普萘洛爾治療合并有血管瘤的心臟疾病患兒，偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退,之后成功治療了11例IH，由此拉開了β受體阻滯劑應(yīng)用的序幕。隨著人們對IH的研究深入，治療理念也發(fā)生了變化，從開始的等待觀察變?yōu)榉e極治療，更強(qiáng)調(diào)個(gè)體治療及循序漸進(jìn)[8]，β受體阻滯劑則是這種治療理念的首選藥物；本文現(xiàn)對β受體阻滯劑的治療機(jī)制，常用藥物，及其不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

一、β 受體阻滯劑的治療機(jī)制

血管瘤的發(fā)病機(jī)制有眾多學(xué)說，如缺氧學(xué)說、干細(xì)胞失調(diào)與干細(xì)胞致畸學(xué)說，血管生成與血管發(fā)生學(xué)說，胎盤來源學(xué)說等，但是具體的發(fā)病機(jī)制仍不明確；β受體阻滯劑的治療機(jī)制亦尚不十分清楚，可能與以下幾種情況相關(guān)：1.與快速的血管收縮、抑制血管新生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等有關(guān)[9]；2.相關(guān)的eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路可能參與了抑制IH的生長[10，11]；3.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，色素上皮衍生因子（PEDF）等相關(guān)細(xì)胞因子也證實(shí)在IH消退過程中起了關(guān)鍵性作用[12，13]；4.基質(zhì)金屬蛋白酶(matriX metalloproteinases，MMP)參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和新生血管的形成，對于細(xì)胞增殖、遷移和黏附具有重要作用，國內(nèi)有研究者[14]通過對36名接受普萘洛爾治療的IH患兒治療前的尿液中MMP-9和MMP-2的與治療后1、3月的尿液中MMP-9和MMP-2相比，可觀察到治療后尿液中MMP-9和MMP-2顯著降低，故提出其可能是治療IH的機(jī)制之一；5.也有報(bào)道[15]將不同濃度的普萘洛爾和噻嗎洛爾分別作用于HemSCs（血管瘤干細(xì)胞），使用流式細(xì)胞術(shù)動(dòng)態(tài)檢測細(xì)胞增殖和凋亡情況，可以觀察到不同濃度普萘洛爾和噻嗎洛爾均能抑制HemSCs增殖。故提出抑制HemSCs增殖和促進(jìn)其凋亡可能是其治療嬰幼兒血管瘤的機(jī)制之一；6.以往認(rèn)為IH主要與β1和β2受體相關(guān)，但也有報(bào)道[16]稱，在IH的增殖期，可以發(fā)現(xiàn)β3-腎上腺素能受體的高表達(dá)，并有綜述[17]論述了β3-腎上腺素受體的一些猜想：（1）在 IH的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用，（2）代表了IH 治療的潛在治療靶點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)這種可能性。

2 藥物分論

2.1 普萘洛爾

普萘洛爾是非選擇性的β受體阻滯劑，缺乏內(nèi)在擬交感活性，對所有β-腎上腺素能受體亞型都有效果，其拮抗劑效力的順序?yàn)棣?-腎上腺素能受體＞ β1-腎上腺素能受體＞ β3-腎上腺素能受體。普萘洛爾傳統(tǒng)用于高血壓，心律失常，甲狀腺亢進(jìn)等，自從2008年偶然發(fā)現(xiàn)可以治療IH，是應(yīng)用于血管瘤的第一種β受體阻滯劑，并且也是應(yīng)用最廣泛的一種，它的治療機(jī)制一直未明確，可能是通過下調(diào)MAPK通路來減少vEGF和bFGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管瘤的進(jìn)一步消退[17]。但也有研究表明β-腎上腺素受體在增生期IH血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈大量表達(dá)[16],故為其提供了治療證據(jù)?？诜瞧渥畛Ｓ玫闹委煼绞?，最近對18項(xiàng)研究（2701名兒童）進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論，普萘洛爾2 mg/kg/d 的劑量優(yōu)于其他治療方法[18]；根據(jù)普萘洛爾衍生的治療模式可分為以下幾種：1.普萘洛爾可作為單一治療手段[19]，如果增生早期使用普萘洛爾口服，則可減少對手術(shù)的需要。2.可聯(lián)合噻嗎洛爾治療嚴(yán)重IH[20]。3.可采用先使用噻嗎洛爾，后使用口服普萘洛爾的序貫治療模式[21]。也有逐漸增加普萘洛爾劑量至4mg/kg/d的階梯治療模式，但相關(guān)研究較少。普萘洛爾也有其他外用劑型，如凝膠等，一般適用于淺表血管瘤。有報(bào)道[22]使用普萘洛爾凝膠對87例患兒治療后，以Achauer標(biāo)準(zhǔn)評定療效，總顯效率可達(dá)91.9%。但是普萘洛爾治療并不是一勞永逸，仍有復(fù)發(fā)的病例，有研究報(bào)道[23]了口服普萘洛爾治療后，面部IH復(fù)發(fā)更早且更頻繁。也有部分患者口服普萘洛爾療效欠佳等情況。Bassi[24]等做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，從15例IH患兒中，用普萘洛爾（應(yīng)答組）成功治療。隨后從對普萘洛爾（無反應(yīng)者組）不完全反應(yīng)的殘余病變中取出12個(gè)。比較兩組間β1-，β2-和β3-ARs免疫陽性染色面積百分比的形態(tài)計(jì)量學(xué)分析。雖然在β1-和β2表達(dá)上沒有差異，但在無應(yīng)答組中觀察到β3-AR陽性染色區(qū)域的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加，故提出結(jié)論：β3-ARs表達(dá)與普萘洛爾治療反應(yīng)性降低之間可能存在相關(guān)性。這也為以后IH的研究拓寬了思路。

2.2 噻嗎洛爾

噻嗎洛爾是一種藥效較強(qiáng)的非選擇性β受體阻滯劑，對β1和β2受體均具有較強(qiáng)的阻斷作用，且作用強(qiáng)度相比普萘洛爾較高，高4-10倍左右，無內(nèi)源性擬交感活性，對心臟無直接抑制作用。2010 年，Guo[25]等報(bào)道局部外用 0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼藥水治療眼瞼IH有效，開啟了外涂藥物治療血管瘤的先河。并且治療的報(bào)道逐年增多，最近有meta分析[26]表明，表淺型嬰幼兒血管瘤使用其外涂，其總體有效率明顯高于口服普萘洛爾組，且全身不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。經(jīng)過眾多研究沉淀，外涂噻嗎洛爾眼藥水一躍成為治療淺表性IH的一線選擇，但因其外涂藥物滲透性不強(qiáng)，對深部血管瘤療效欠佳，有一定的局限性，所以有國內(nèi)研究者[27]給出了治療建議，深部IH可首選口服普萘洛爾治療,淺表性 IH 可采用外用噻嗎洛爾治療,混合型 IH可采用聯(lián)合治療。如若必要口服普萘洛爾時(shí)，在口服前后使用噻嗎洛爾外涂，可縮短口服藥物的時(shí)間[28]，并且降低復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)。Qiao[29]等學(xué)者也證實(shí)了這一觀點(diǎn)：在 IH 患者中，外用噻嗎洛爾和口服普萘洛爾的聯(lián)合治療可能比任一單一治療策略更有效。

2.3 阿替洛爾

普萘洛爾治療IH的療效有目共睹，但因其支氣管痙攣、低血糖和睡眠障礙等不良反應(yīng)，使人們把目光轉(zhuǎn)向了高選擇性的阿替洛爾；阿替洛爾是一種親水性，高選擇性β1 受體阻滯劑，治療血管瘤理論上可以避免了β2的氣道高反應(yīng)性和低血糖副作用，親水性可以避免通過血腦屏障，減少精神及睡眠障礙。Bayart,[30]等報(bào)道的研究結(jié)果表明，阿替洛爾與普萘洛爾治療IH上療效相當(dāng)，并且發(fā)生支氣管痙攣的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較小。后也有研究跟進(jìn)，在一項(xiàng)46例病例[31]中，口服阿替洛爾，61.8% 的患者觀察到完全恢復(fù)，38.2% 的患者部分緩解，報(bào)告的主要副作用是輕微的一過性腹瀉。只有一名患者在治療開始時(shí)出現(xiàn)中度睡眠障礙，并自發(fā)消退。未報(bào)告其他不良反應(yīng)。Gumina[32]等報(bào)道了4名接受普萘洛爾治療的患兒，因其睡眠障礙，更替為阿替洛爾，使3名患兒的睡眠障礙得到改善和緩解。因此在服用普萘洛爾有相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，阿替洛爾可以作為替選藥物，并且有對中國嬰幼兒的最新研究顯示：口服阿替洛爾已成為中國大陸治療IH的另一種藥物干預(yù)選擇[33]。

2.4 納多洛爾

納多洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，因其親水性，不通過血腦屏障，是普萘洛爾效果的6倍，半衰期較長，可一天一次給藥，患者的依從性有所提高。Pope[34]等人報(bào)道了一項(xiàng)比較口服納多洛爾與口服普萘洛爾治療IH的研究，發(fā)現(xiàn)納多洛爾組對IH的反應(yīng)更快。Bernabeu-Wittel,[35]等報(bào)道了97名IH的患者接受了口服普萘洛爾。9名患者（9.3%）出現(xiàn)睡眠障礙。7名患者停用口服普萘洛爾并改用口服納多洛爾，其中5名 (71%) 患者的這些副作用得到緩解。但因其樣本量太小，無法得出關(guān)于納多洛爾治療睡眠障礙發(fā)生率的任何統(tǒng)計(jì)推斷。那納多洛爾并非絕對安全，最近有報(bào)道一例死亡病歷[36]，10周歲的女性IH患者，使用納多洛爾治療，在7周后死亡，并發(fā)現(xiàn)其死后心臟血液中納多洛爾水平升高，為0.94 mg/L。嬰兒死亡前十天沒有排便，推測這是納多洛爾中毒的原因。納多洛爾的長半衰期，因長時(shí)間未排便，導(dǎo)致藥物積蓄在體內(nèi)，導(dǎo)致中毒，也對其他長半衰期藥物敲響了警鐘，因此使用納多洛爾治療IH時(shí)，應(yīng)監(jiān)測患者生命體征及排便情況，這樣可提高藥物安全性。

2.5 其他

有報(bào)道了醋丁洛爾治療聲門下血管瘤案例[37]，因其醋丁洛爾不僅具有高選擇性，且有內(nèi)在擬交感神經(jīng)性，并且對靜息心率的副作用明顯少于普萘洛爾。醋丁洛爾治療聲門下血管瘤能有效控制血管瘤體積，似乎對治療聲門下血管瘤更有用沒有沒有報(bào)道相關(guān)副作用，并且與普萘洛爾相比更容易給藥。也有仇雅璟等報(bào)道過美托洛爾凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤[38]，獲得了較好的治療效果。

3 不良反應(yīng)

β受體阻滯劑的不良反應(yīng)與其藥理作用息息相關(guān)，因其阻滯了作用于細(xì)胞膜上的β1受體及β2受體，可使患者出現(xiàn)心率變慢，心肌收縮力減弱，血壓降低，氣道出現(xiàn)高反應(yīng)性，并使其阻力增加，也會(huì)影響糖代謝，甲狀腺功能等，主要經(jīng)有肝臟代謝，腎臟排泄。故治療前應(yīng)住院觀察生命體征，并檢查包括電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能、超聲心動(dòng)圖、心電圖等。劑量也是影響其不良反應(yīng)的重要因素，Takechi[39]等研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒口服普萘洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率與服藥劑量呈正相關(guān)，接受3mg/kg/d劑量的嬰幼兒比 1mg/kg/d劑量的嬰幼兒發(fā)生腹瀉的概率更高（分別為22%和14% ）氣道痙攣發(fā)生率也更高（分別9%和6%）。因國內(nèi)患者一般對其較敏感，專家共識(shí)給了相對安全且有效的劑量：初次給藥1mg/kg/d，若血糖和生命體征平穩(wěn)，24H后增至最大量2mg/kg/d[21]?？诜蛰谅鍫栔委烮H存在一定的全身不良反應(yīng)，包括心動(dòng)過緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、嗜睡或失眠、夢魘、手足發(fā)涼等[39]。低血糖是最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，年齡是其主要的影響因素，越小則危險(xiǎn)越高，所以應(yīng)注意在飯后服藥，喂養(yǎng)頻率增加及避免長時(shí)間睡眠可減少低血糖的發(fā)生[41]；局部外敷藥物可顯著減少不良反應(yīng)，且在淺表IH治療中，與口服藥物療效相當(dāng)，目前觀察到的全身不良反應(yīng)包括心率下降、低血壓、嘔吐、低血糖等，局部有脫皮、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹等[42,43]。噻嗎洛爾外敷對早產(chǎn)兒也較為安全[44]，但應(yīng)注意監(jiān)測血壓，心率的變化。

4 結(jié)論

IH的治療方法復(fù)雜繁多，如脈沖燃料激光，介入栓塞，局部注射或者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，手術(shù)切除等治療手段。但是自從2008年使用普萘洛爾[8]以來，就改變了這一格局，使β受體阻滯劑成為首要治療方式。并且隨著理念的改變，更傾向于積極治療，根據(jù)IH不同的分型使用不同的藥物治療：深部IH可首選口服普萘洛爾治療,如若出現(xiàn)睡眠障礙及呼吸道癥狀，可以選用阿替洛爾等高選擇性藥物；淺表性IH可首選外用噻嗎洛爾治療；混合型 IH可采用聯(lián)合治療，使用相關(guān)藥物的同時(shí)，應(yīng)監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)。也應(yīng)根據(jù)不同的患者制定不同的治療方案，做到個(gè)體化治療。其他由β受體阻滯劑衍生的聯(lián)合治療模式和序貫治療模式，抑或是階梯治療模式都需要大量的研究予以支撐，相信不久的將來，會(huì)有療效更好，不良反應(yīng)更少的治療藥物或治療方式出現(xiàn)，造福更多的患者。