RNA甲基化修飾與中醫(yī)腎精學(xué)說

駱守真 常誠(chéng) 陳兆耀

江蘇省中醫(yī)院 南京 210029

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為臟腑之根本，生命之本源。腎中所藏之精即為腎精，“夫精者，身之本也”，是機(jī)體生命活動(dòng)的本源。精能化氣，分為腎陰、腎陽，而腎中精氣的盛衰，關(guān)系到人體的生長(zhǎng)發(fā)育、功能代謝以及衰老和多種疾病。腎精學(xué)說在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中處于核心地位，對(duì)于腎精本質(zhì)的研究和探討，一直是中醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，筆者發(fā)現(xiàn)RNA甲基化修飾與中醫(yī)對(duì)腎精的認(rèn)識(shí)極為符合，有可能就是腎中精氣的本質(zhì)所在。揭示這一內(nèi)涵，有助于更好地理解中醫(yī)“腎精”的本質(zhì)，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，加速中醫(yī)現(xiàn)代化。

1 “腎精”的內(nèi)涵

“腎精”是人體之精分藏于腎中的部分，也是臟腑之精的根本，其構(gòu)成以先天之精為基礎(chǔ)，有賴于后天之精的滋養(yǎng)?！跋忍熘北杏诟改干持?，“生之來謂之精”；“后天之精”來源于飲食水谷精微，對(duì)先天之精有濡養(yǎng)和滋潤(rùn)的作用。腎精可以化髓、主骨、充腦，促進(jìn)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和生殖，調(diào)節(jié)人體各種生命活動(dòng)和代謝。《素問·上古天真論》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之，故五臟盛乃能瀉?！蹦I中所藏之精，是臟腑之精的基礎(chǔ)，也是全身陰陽的根本。

2 RNA甲基化修飾

RNA甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)，它能在不改變遺傳序列的情況下影響基因的表達(dá)，從而參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、免疫應(yīng)答、衰老等多種生物學(xué)過程。 N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修飾就是在腺苷6位的N原子上插入一個(gè)甲基取代基，是高等生物mRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）上最普遍的堿基修飾，介導(dǎo)了超過80%的RNA甲基化，參與了細(xì)胞內(nèi)mRNA的整體代謝活動(dòng)，能調(diào)控基因表達(dá)，在多種生理和病理過程中起著關(guān)鍵作用。m6A修飾具有動(dòng)態(tài)、可逆的特點(diǎn)，可以被甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化，甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物由一個(gè)酶亞基METTL3、一個(gè)底物識(shí)別亞基METTL14和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基WT1相關(guān)蛋白（WT1-associated protein，WTAP）組成，可以被去甲基化酶脂肪和肥胖相關(guān)蛋白 （fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）和ALKB同系物5（ALKB homolog 5，ALKBH5） 清除。m6A結(jié)合蛋白被稱為“讀取器”，主要包括YTH家族的YTH結(jié)構(gòu)域蛋白1-2（YTH domain-containing protein 1-2，YTHDC1-2）和YTHDF1-3、異質(zhì)核核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNP）家族的HNRNPC和HNRNPG、胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor-2 mRNA-binding proteins，IGF2BP）等。 m6A修飾能影響RNA的加工和代謝，包括選擇性剪切、輸出、降解和翻譯，是決定RNA命運(yùn)和功能的重要生物過程[1]。

3 腎精與m6A修飾的相關(guān)性

隨著RNA甲基化修飾研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾的來源和參與的生理、病理機(jī)制等，與“腎精”的生成及其在機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老、疾病等過程中發(fā)揮的作用有著諸多相似之處，中醫(yī)學(xué)“腎精”的主要功能幾乎都能從m6A修飾中得到體現(xiàn)。

3.1 m6A修飾的來源與腎精相類似 腎中之精是先天之精和后天之精相結(jié)合的產(chǎn)物，先天之精來源于父母的生殖之精，“精合而形始成，此形即精，精即形也”[2]；后天之精來源于飲食，由脾胃受納腐熟、吸收運(yùn)化，布散全身，以滋養(yǎng)先天之精，兩者相互依存。先天之精有賴后天之精不斷濡養(yǎng)滋潤(rùn)，日益充盛，方能發(fā)揮其功效；后天之精又需要先天之精的資助，才能持續(xù)攝入化生。m6A修飾也是先后天相結(jié)合的產(chǎn)物，其發(fā)生于RNA鏈的腺苷酸上，而RNA是以DNA鏈為模板轉(zhuǎn)錄而成的一條單鏈，參與了遺傳信息的表達(dá)。在中醫(yī)藏相實(shí)質(zhì)研究中，眾多學(xué)者均提出了染色體是中醫(yī)之“腎”，而DNA中的遺傳信息，即是藏于腎中的“先天之精”[3-4]。m6A中的甲基則來源于S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）[5]，SAM在細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)甲基化反應(yīng)中作為唯一的甲基供體，發(fā)揮著重要的作用，利用SAM作為甲基供體，RNA甲基轉(zhuǎn)移酶可使mRNA甲基化。SAM在人體內(nèi)由甲硫氨酸生成，而甲硫氨酸是人體必需氨基酸，無法自身合成，只能從豆類、魚、肉等食物中攝取，因此體內(nèi)SAM水平受到營(yíng)養(yǎng)攝取和腸道微生物群的影響[6]。研究表明，飲食物中的葉酸經(jīng)腸道或其他器官吸收后，催化合成5-甲基四氫葉酸，后者作為甲基供體，是產(chǎn)生SAM所必需的。腸道菌群中的乳酸桿菌和雙歧桿菌能合成葉酸，促進(jìn)腸道DNA甲基化和mRNA的m6A修飾，保證腸道正常發(fā)育[7]?！昂筇熘眮碓从陲嬍澄镏械乃染?，有耐于脾胃的運(yùn)化腐熟，與SAM來源于食物、有耐于腸道的消化吸收，具有相合之處。由此可見，m6A修飾需要“先天之精”DNA和“后天之精”SAM相結(jié)合，與腎精相類似。

3.2 m6A修飾的生理功能與腎精相類似 腎為先天之本，五臟陰陽之根，臟腑氣血陰陽的盛衰皆與腎精密切相關(guān)。臟腑組織的生長(zhǎng)發(fā)育、功能維持均有賴于腎精的濡養(yǎng)。m6A修飾是真核RNA中最普遍、豐富和保守的內(nèi)部協(xié)同轉(zhuǎn)錄修飾，廣泛存在于全身組織細(xì)胞中，對(duì)于組織、器官的生長(zhǎng)發(fā)育及結(jié)構(gòu)功能的維持具有重要作用。

3.2.1 主生長(zhǎng)發(fā)育 中醫(yī)對(duì)于人體生長(zhǎng)發(fā)育的認(rèn)識(shí)多從之于腎，腎藏精，精化氣，散布全身?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……三七腎氣平均，故真牙生而長(zhǎng)極，四七筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯?！庇衷疲骸罢煞虬藲q腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更……三八腎氣平均，筋骨勁強(qiáng)……四八筋骨隆盛，肌肉滿壯。”文中明確指出了腎中精氣的充盈，是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)。在這一點(diǎn)上，腎精和RNA甲基化修飾的功能相類似。m6A修飾在胚胎發(fā)育、干細(xì)胞更新分化、細(xì)胞重編程等多種細(xì)胞生物過程中起著關(guān)鍵作用，隨著機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和衰老發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。m6A修飾可以通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞中的主要基因來影響干細(xì)胞分化，對(duì)于哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中干細(xì)胞分化起著至關(guān)重要的作用[8]，在造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪代謝和肌肉發(fā)育中也有著重要作用。RNA修飾是高度動(dòng)態(tài)的、可逆的，處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，這也與腎精在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、生命活動(dòng)過程中的動(dòng)態(tài)變化相類似。因此，m6A修飾參與了機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育過程，與腎精的功能相類似。

3.2.2 調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和生理活動(dòng) 腎精通過腎陰、腎陽的動(dòng)態(tài)平衡、相互制約調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和生理功能。腎陽促進(jìn)全身之陽，腎陰加強(qiáng)全身之陰，兩者互根互用、動(dòng)態(tài)平衡，則“陰平陽秘，精神乃治”。m6A修飾也是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過程，通過改變信號(hào)分子和代謝相關(guān)基因的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控多種生物學(xué)過程，極大地影響了全身的新陳代謝。研究表明，m6A脫甲基酶FTO與能量、脂肪和碳水化合物代謝有關(guān)。FTO依賴的m6A修飾可以通過肝臟糖異生參與葡萄糖代謝[9]；FTO過表達(dá)能促進(jìn)脂肪生成和脂質(zhì)沉積，并通過甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP1c）途徑抑制脂解，從而促進(jìn)肝臟中過多脂質(zhì)的累積[10]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，脂肪組織中FTO mRNA的水平與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）呈正相關(guān)，肥胖者脂肪組織中FTO mRNA水平高于BMI正常者。晝夜節(jié)律是人體內(nèi)重要的生理活動(dòng)，中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)“天人合一”，人體的陰陽隨著晝夜節(jié)律而變化，“平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛”。而RNA m6A修飾也是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)的重要部分，許多晝夜節(jié)律基因在其轉(zhuǎn)錄物中都帶有甲基化位點(diǎn)，體內(nèi)的生物鐘對(duì)甲基化抑制非常敏感[11]；對(duì)m6A修飾的抑制可延長(zhǎng)晝夜節(jié)律周期[12]。綜上可見，m6A修飾參與了機(jī)體的代謝和生理功能的調(diào)節(jié)，與腎精相類似。

3.2.3 生髓主骨 中醫(yī)理論認(rèn)為，“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”。骨髓由腎精所化，骨骼的化生、強(qiáng)壯，均有賴于腎精的濡養(yǎng)，骨的強(qiáng)健與否反映出了腎中精氣的盛衰，正如《素問·痿論》說：“腎主身之骨髓?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)太素·七邪》言：“腎精主骨?！痹诔晒沁^程中，m6A修飾也發(fā)揮了和腎精相類似的作用。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一類來源于骨髓、脂肪和臍帶組織的干細(xì)胞，可以分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，在骨生成過程中發(fā)揮重要作用。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的表達(dá)水平在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過程中顯著升高[13]，而METTL3缺失可以抑制成骨細(xì)胞的分化[14]。同時(shí)，METTL3缺失還可抑制破骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)，降低絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和磷酯酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase-protein kinase B，PI3K-AKT）信號(hào)通路中關(guān)鍵因子的磷酸化水平，抑制破骨細(xì)胞分化[15]。

《靈樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干……”張介賓[16]在《類經(jīng)》中解釋說：“精藏于腎，腎通于腦，……諸髓皆屬于腦，故精成而后腦髓生?！毕忍熘尚沃蹙蜕闪四X髓?！叭酥浶裕栽谀X中”，腎精充足，上輸于腦，不斷滋養(yǎng)濡潤(rùn)腦髓，對(duì)于維持腦的思維、記憶、認(rèn)知等功能有著重要意義。RNA m6A修飾與腎精相類似，同樣參與了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持。m6A修飾在哺乳動(dòng)物大腦中豐度最高，可調(diào)節(jié)突觸可塑性，軸突生長(zhǎng)、學(xué)習(xí)和記憶以及壓力反應(yīng)[17]，刪除或者過表達(dá)m6A甲基化酶會(huì)使大腦皮層、海馬和小腦發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重缺陷。人類早期全基因組研究表明，F(xiàn)TO在記憶處理中發(fā)揮重要作用[18]，F(xiàn)TO介導(dǎo)的mRNA去甲基化可能在記憶形成中起負(fù)作用，特定大腦區(qū)域的FTO下調(diào)可導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)能力改變。METTL3可能通過促進(jìn)神經(jīng)元早期反應(yīng)基因的翻譯，直接調(diào)節(jié)海馬依賴性記憶鞏固[19]。m6A修飾還在哺乳動(dòng)物大腦皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生的時(shí)間控制中起著關(guān)鍵作用。METTL3的缺失顯著降低了成體神經(jīng)干細(xì)胞中m6A的水平，抑制其增殖，影響成人大腦中新生神經(jīng)元的成熟[20]。METTL3和METTL14缺失延長(zhǎng)了小鼠胚胎皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生過程中皮質(zhì)神經(jīng)祖細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，并減少了放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的分化[21]。

3.2.4 在志為恐 《素問·陰陽應(yīng)象大論》載：“在臟為腎……在志為恐?！笨謶趾ε碌惹橹净顒?dòng)與腎精密切相關(guān)，而RNA m6A修飾也與恐懼記憶相關(guān)。恐懼刺激下的小鼠，行為訓(xùn)練后內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的m6A水平發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，特異性敲除FTO可增強(qiáng)小鼠的線索恐懼記憶[22]，而敲除背側(cè)海馬的FTO可增強(qiáng)情境恐懼記憶[23]。

3.2.5 主生殖 先天之精藏于腎，后天之精注于腎，腎通過藏精來促進(jìn)機(jī)體的生殖功能?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d女子“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”；丈夫“二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子”。腎中精氣充盈，天癸充足，才能促進(jìn)生殖器官發(fā)育，維持正常的生殖功能。m6A修飾同樣也參與促進(jìn)機(jī)體的生殖功能，在精子發(fā)生和動(dòng)物繁殖中具有重要作用。m6A修飾可以通過調(diào)節(jié)睪丸間質(zhì)細(xì)胞的自噬通路來調(diào)節(jié)睪丸激素的合成[24]；METTL3和METTL14的聯(lián)合缺失可以導(dǎo)致精子發(fā)生受損[25]。同時(shí)，YTHDC2介導(dǎo)的m6A修飾對(duì)于哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂至關(guān)重要[26]，而METTL3介導(dǎo)的m6A修飾是鼠卵母細(xì)胞成熟和母合子轉(zhuǎn)換所必需的[27]。因此，在主生殖這一方面，m6A修飾與腎精的功能相類似。

3.3 m6A修飾的病理機(jī)制與腎精相類似 在生理上，RNA甲基化能維持細(xì)胞功能、調(diào)控基因表達(dá)、促進(jìn)胚胎發(fā)育，發(fā)揮了類似腎精的重要作用。在病理上，腎陰腎陽的偏盛偏衰，會(huì)導(dǎo)致全身陰陽失調(diào)，從而引發(fā)多種疾病，而m6A修飾的失衡亦會(huì)導(dǎo)致全身多種疾病的發(fā)生。

3.3.1 衰老及相關(guān)疾病 人體的衰老與腎精關(guān)系密切，“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭”[28]。《素問·上古天真論》云：“七七任脈虛，太沖脈衰少……天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，則齒發(fā)去?！蹦I為先天之本，是元陰元陽的根本，腎精虧虛是衰老的根本原因。腎精不足，形體官竅、骨骼齒發(fā)失養(yǎng)，在成人則表現(xiàn)為提前衰老。m6A修飾的失衡也參與了機(jī)體衰老的過程。研究發(fā)現(xiàn)，衰老過程中基因組甲基化水平發(fā)生改變，早衰癥患者的間充質(zhì)干細(xì)胞的m6A修飾水平亦出現(xiàn)下調(diào)[29]。一項(xiàng)針對(duì)青年和老年人外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的研究發(fā)現(xiàn)，青年人的PBMC中argonaute 2蛋白mRNA的m6A水平增高，m6A修飾可以通過調(diào)節(jié)整體微小RNA（microRNA，miRNA）合成來促進(jìn)細(xì)胞衰老[30]。同時(shí)，m6A與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，p21可以通過m6A修飾誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，并調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老[31]。

而與衰老相關(guān)的多種疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、癡呆、骨質(zhì)疏松、腫瘤等，都表現(xiàn)出RNA甲基化水平的改變。中醫(yī)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的病理性質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以五臟虛為主，而其中腎虛是發(fā)病的基礎(chǔ)[32]。多元統(tǒng)計(jì)分析也顯示，腎虛型是頸動(dòng)脈粥樣硬化的基本證型[33]。在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者中，白細(xì)胞中的mRNA甲基化水平降低，低密度脂蛋白是降低m6A水平和促進(jìn)斑塊形成進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。癡呆的發(fā)生與腎精不足密切相關(guān)[35]，“腦為髓之?！保I精虧虛則髓海不足，腦失所養(yǎng)。最近一項(xiàng)研究表明，與對(duì)照組比較，阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）小鼠中METTL3表達(dá)增加，F(xiàn)TO表達(dá)減少[36]?！澳I不生則髓不能滿”“骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)關(guān)鍵在于腎虛，腎精不足導(dǎo)致骨髓和氣血生化不足，骨骼失去充養(yǎng)而髓減骨枯[37]。m6A修飾不僅參與了骨骼發(fā)育，還調(diào)控了骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展，其中METTL3和FTO參與了脂肪形成分化和成骨分化[38]。METTL3在人類骨質(zhì)疏松癥和卵巢切除小鼠模型中下調(diào)，降低了m6A修飾水平，可能是人類和小鼠骨質(zhì)疏松癥的潛在機(jī)制之一[39]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣虧損是腫瘤發(fā)生的根本原因，這其中尤以腎虛為本，腎虛血瘀是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而腫瘤患者尤其在晚期階段?？梢娔I臟陰陽兩虛的病機(jī)[40]。研究表明，m6A水平的異常變化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括白血病、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、腸癌、肝癌等多種腫瘤均存在m6A修飾異常[41]。RNA甲基轉(zhuǎn)移酶、脫甲基酶和m6A結(jié)合蛋白經(jīng)常在多種器官起源的人類腫瘤組織中上調(diào)，促進(jìn)癌基因轉(zhuǎn)錄和癌蛋白表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活，調(diào)控腫瘤起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[42]。

從這些研究中可以看出，m6A修飾在病理過程中的作用與腎精相類似，參與了衰老及多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.3.2 其他疾病 腎精是腎的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎陰、腎陽是腎精功能的基本體現(xiàn)，腎陰或腎陽的相對(duì)不足是腎虛證的基本病機(jī)。m6A修飾作為最普遍的RNA甲基化修飾，也存在著動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)控機(jī)制，其平衡異?？蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如肥胖、糖尿病、腦梗死等。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為肥胖系脾腎陽氣虛弱、臟腑功能失調(diào)、運(yùn)化疏泄乏力、脂濁痰濕堆積體內(nèi)而成，《丹溪心法》載“肥人多是痰飲”[43]，與脾、腎關(guān)系最為密切。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載有大量“輕身”之品，如枸杞、人參、杜仲、菟絲子、地黃等，均有補(bǔ)益腎精的作用。m6A修飾在脂質(zhì)積聚和脂肪生成中也發(fā)揮了重要作用[44]。FTO通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞m6A水平來調(diào)控脂肪代謝。FTO過表達(dá)增加了小鼠脂肪積累并能夠誘導(dǎo)肥胖，而FTO的敲除降低了脂肪質(zhì)量和肥胖發(fā)生率[45]。糖尿病類似于中醫(yī)學(xué)中的消渴，《靈樞》云“五臟皆柔弱者，善病消癉”“腎脈微小為消癉”，強(qiáng)調(diào)了糖尿病病機(jī)以陰虛為本，其中腎陰虛是發(fā)病的根本[46]。消渴病久則陰陽兩虛、腎精不足，正如趙獻(xiàn)可[47]所說：“蓋因命門火衰，不能蒸腐水谷……”m6A修飾水平在糖尿病患者中也存在動(dòng)態(tài)變化。2型糖尿病患者m6A水平下降，而FTO、METTL3、METTL14和WTAP表達(dá)水平升高[48]。METTL3是肝脂質(zhì)和葡萄糖代謝的重要調(diào)節(jié)劑，METTL3的過表達(dá)可促進(jìn)肝代謝紊亂，加重肝源性糖尿病[49]。腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)范疇，其病機(jī)總屬陰陽失調(diào)、氣血逆亂，病理基礎(chǔ)為肝腎陰虛，如葉天士[50]云：“腎虛液少，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，為病偏枯?！斌w內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，m6A修飾是心肌、腦和腎缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷的重要機(jī)制，抑制m6A甲基化可保護(hù)器官，減少I/R損傷[51]。METTL3介導(dǎo)的m6A甲基化能夠增加miR-335的生成，進(jìn)而促進(jìn)急性缺血性中風(fēng)早期應(yīng)激顆粒的形成，并減少神經(jīng)元損傷和細(xì)胞凋亡[52]。

陰陽失調(diào)是中醫(yī)對(duì)疾病病機(jī)的一個(gè)基本認(rèn)識(shí)，腎陰腎陽是五臟陰陽的根本，腎中精氣不足、陰陽失衡可導(dǎo)致多種臟腑病變，是人體各種疾病的基礎(chǔ)。m6A修飾是真核生物mRNA中最普遍的RNA甲基化類型，廣泛參與mRNA代謝，影響mRNA的穩(wěn)定、剪接，RNA-蛋白質(zhì)相互作用和翻譯，在調(diào)節(jié)細(xì)胞基本生物過程和多種生理功能的基因表達(dá)中起著關(guān)鍵作用，多種疾病中都存在m6A修飾水平及甲基化酶的調(diào)節(jié)失衡。綜上所述，可以說m6A修飾失衡是腎精之陰陽失衡在微觀層面的具體表現(xiàn)。

4 展望

如果說腎為先天之本，即與人體DNA類似，那么RNA甲基化與遺傳相關(guān)，更易受到后天環(huán)境、生活方式的影響，與腎中精氣更為相似，參與人體各種生命活動(dòng)，維持機(jī)體正常生理功能，是腎臟功能的微觀化體現(xiàn)。

已有多項(xiàng)研究指出，補(bǔ)腎中藥可以調(diào)節(jié)機(jī)體DNA甲基化水平[53-54]。如中藥五味子的主要有效成分五味子酮通過增強(qiáng)DNA甲基化，提高Aβ1-40損傷的SH-SY5Y細(xì)胞活力，改善細(xì)胞形態(tài)[55]。何首烏提取液通過調(diào)控衰老小鼠腦組織中多種基因的甲基化水平，發(fā)揮延緩衰老的作用[56]。但是目前對(duì)于中藥干預(yù)m6A修飾的研究非常少見，特別是補(bǔ)腎中藥對(duì)于m6A修飾的影響未見報(bào)道。基于m6A修飾與中醫(yī)腎精在來源、生理、病理機(jī)制上均相類似，根據(jù)其這種“類腎”屬性，可以推測(cè)補(bǔ)腎中藥可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體m6A修飾，發(fā)揮其治療作用。在今后的研究中，可以此為切入點(diǎn)，進(jìn)一步探討中醫(yī)腎精理論的微觀化本質(zhì)，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供新的思路和理論支持。