酒精性骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的研究進展*

韋麗霞，范冰冰, 吳 滌

(1.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2018級法醫(yī)專業(yè), 內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.包頭醫(yī)學(xué)院護理學(xué)院2018級；3.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院)

酒精性骨質(zhì)疏松癥(Alcohol-Induced Osteoporosis, AOP)是由于長期大量飲酒引起骨密度改變，骨微觀結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加以及骨折風(fēng)險增高的一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[1-2]。長期大量飲酒對身體各器官造成負面影響，對骨骼產(chǎn)生不良作用，導(dǎo)致骨量低下、骨密度降低、骨質(zhì)疏松、骨強度下降、骨折風(fēng)險增加和骨壞死等[2-3]。酒精性骨質(zhì)疏松癥引起骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì)含量減少，導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄，抑制骨形成，增加骨折風(fēng)險[4]。因此，酒精性骨質(zhì)疏松癥對人類健康造成極大的不良影響。本文對酒精性骨質(zhì)疏松癥的病理變化和發(fā)病機制研究的相關(guān)文獻進行綜述，為酒精性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、治療和研究提供相關(guān)理論依據(jù)和參考。

1 酒精性骨質(zhì)疏松癥病理學(xué)特征

1.1病理變化 酒精性骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨基質(zhì)、骨礦物質(zhì)含量減少，骨小梁變稀疏等[5]。對破骨細胞、成骨細胞以及骨髓基質(zhì)細胞等產(chǎn)生較大影響，進而使骨密度發(fā)生變化[6]。長期大量飲酒會使成骨細胞的細胞膜流動性發(fā)生改變，導(dǎo)致成骨細胞作用明顯缺失[7]。酗酒導(dǎo)致成骨細胞減少，破骨細胞增多，骨脂肪組織增加，骨脆性增加，加速骨細胞凋亡等致使骨折風(fēng)險升高[8]。更有研究表明，不論飲酒量多少，只要飲酒一定會對骨骼產(chǎn)生影響，使骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞，骨折愈合也會延遲[9]。

1.2對骨密度的影響 骨密度指骨骼內(nèi)的礦物質(zhì)密度，以g/cm2為單位，是診斷骨質(zhì)疏松癥的金標準[10]。相關(guān)研究表明，大量飲酒可能會使骨密度降低，而少量飲酒卻能增加骨密度[11-13]。國外多項研究顯示，當(dāng)酒精攝入量超過一定水平時，骨密度降低與酒精攝入量存在一定正相關(guān)。因此，長期大量飲酒會引起骨礦物質(zhì)含量減少，骨皮質(zhì)變薄，骨密度降低，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[14]。由于酒文化差異，飲酒導(dǎo)致骨密度降低的可能性在國內(nèi)大于國外，又因女性體內(nèi)雌激素作用，造成飲酒所致骨密度降低的風(fēng)險男性大于女性[11]。

2 酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制

2.1酒精對成骨細胞的影響 酒精可對多種細胞造成不良影響。酒精的攝入會嚴重損害成骨細胞活性[15]。Wnt /β- 聯(lián)蛋白(catenin)信號通路在骨代謝中發(fā)揮重要作用，通過更新干細胞、刺激前成骨細胞復(fù)制、誘導(dǎo)成骨細胞發(fā)生、抑制成骨細胞和骨細胞凋亡等多種途徑增加骨量。血清β- catenin分子在Wnt /β- catenin信號通路具有關(guān)鍵作用，參與骨骼發(fā)育。Wnt /β- catenin能夠促進成骨細胞分化，從而促進骨形成[16-17]。飲酒導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，可能與酒精降低β- catenin活性，導(dǎo)致β- catenin信號傳導(dǎo)途徑失活有關(guān)[18]。同時，酒精通過上調(diào)過氧化物酶增殖因子活化受體γ2 (peroxisomal proliferator-activated receptor-γ2,PPAR-γ2)的基因表達實現(xiàn)骨髓基質(zhì)細胞 (MSCs) 成脂分化，從而抑制其向成骨細胞分化的能力[19]。這也是酒精性骨質(zhì)疏松癥中成骨細胞減少，而脂肪細胞相對增多的原因之一。酒精激發(fā)氧化應(yīng)激的刺激潛能，通過抑制Wnt / DKK - 1信號通路來降低成骨細胞活性[9]。酒精通過抑制成骨細胞中多巴胺(DBA)合成，導(dǎo)致細胞內(nèi)多巴胺合成障礙，從而抑制成骨細胞的生長和增殖[19]。

酒精對成骨細胞的毒性作用導(dǎo)致成骨細胞凋亡，通過調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡基因，使Bcl - 2mRNA基因表達上調(diào)、Bax mRNA基因表達下調(diào)，引起成骨細胞凋亡[9]。由于成骨細胞過度凋亡，造成成骨細胞數(shù)量減少，骨組織修復(fù)機制受到損害，骨折愈合延緩[20]。

成骨細胞功能受到生長因子調(diào)控，如胰島素樣生長因子 - I(IGF - I)通過多種途徑激活胰島素樣生長因子-Ⅰ受體(IGF -ⅠR)，促進成骨細胞增殖和分化，參與骨形成。飲酒使IGF - I表達水平下調(diào)，從而影響成骨細胞功能[21]。

2.2酒精對破骨細胞的影響 酒精可能增加破骨細胞活性，促進破骨細胞功能[7]。研究顯示一氧化氮(NO)對破骨細胞具有保護機制，通過增加破骨細胞數(shù)量和破骨細胞活性，維持骨吸收[2,22]。不同濃度NO對骨代謝影響不同，基礎(chǔ)濃度NO促進破骨細胞前體向破骨細胞轉(zhuǎn)化促進骨吸收，而低濃度NO通過增強白介素 - 1(IL - 1)誘導(dǎo)骨吸收，高濃度NO抑制破骨細胞的功能。NO主要作用于破骨細胞，但對成骨細胞也有一定影響。少量NO能夠促進成骨細胞增殖，而高濃度NO對成骨細胞的毒性作用則抑制成骨細胞分化、增殖。相關(guān)研究顯示，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑可以誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥。酒精能夠抑制NOS活性，減少NO生成，低濃度NO促進骨吸收、影響成骨細胞增殖，骨吸收大于骨形成從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[22-23]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以促進破骨細胞增殖、分化，從而影響骨代謝。血管緊張素II與骨微環(huán)境炎癥和血管生成相關(guān)，從而破壞骨微結(jié)構(gòu)，影響骨密度[24]。酗酒損害心肌，刺激心肌分泌AngⅡ，導(dǎo)致AngⅡ濃度升高，進一步破壞骨組織微結(jié)構(gòu)，影響骨代謝造成骨質(zhì)疏松[23]。

細胞因子促進破骨細胞形成從而使骨吸收增加，是酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機制之一[9]。轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是破骨細胞分化過程中的重要因子，其主要功能是上調(diào)抗氧化酶表達，降低細胞內(nèi)氧自由基(ROS)水平，抑制破骨細胞分化[25]。長期大量飲酒使Nrf2減少或者缺失，導(dǎo)致破骨細胞分化增強，促進骨吸收[26]。白介素37(IL - 37)主要通過降低白介素 - 1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)以及腫瘤壞死因子-α(TNF -α)，抑制破骨細胞分化。還可以通過抑制NF-κB通路的激活抑制破骨細胞分化[27]。飲酒能夠通過IL - 6介導(dǎo)核因子κB上調(diào)受體活化因子配體(RNAKL)mRNA水平，促進破骨細胞形成，影響骨代謝[28]。

2.3酒精對骨代謝指標的影響 酗酒早期可導(dǎo)致骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)、血清磷(P)和血清鈣(Ca)等生化指標發(fā)生變化，對骨代謝造成不良影響[29]。鈣、磷是骨代謝中的重要因素，是成骨細胞和破骨細胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵[30]。血清鈣、磷代謝出現(xiàn)異常時，常表現(xiàn)為礦物質(zhì)的代謝異常，造成骨礦含量減少，促進骨質(zhì)疏松癥發(fā)生[31]。酒精使磷減少或者缺失，導(dǎo)致低磷血癥。其機制主要是:(1)乙醇使維生素D生成減少，同時刺激繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，導(dǎo)致磷丟失過多；(2)酗酒可能發(fā)生嘔吐，腹瀉，引起營養(yǎng)不良，導(dǎo)致磷吸收減少。酒精可引起腎臟排泄鈣增加，而小腸吸收鈣減少，導(dǎo)致鈣大量丟失，引發(fā)低鈣血癥。酒精可減少甲狀旁腺激素(PTH)分泌，維生素D3不足導(dǎo)致低鈣血癥[32]。酒精攝入可直接引發(fā)血清鈣、磷異常，影響骨代謝造成骨質(zhì)疏松。

BGP是一種特殊骨蛋白，主要由成骨細胞和成纖維細胞合成，其作用是分泌非膠原蛋白。BGP在骨形成、骨礦化中必不可少，可顯示成骨細胞活性[33-34]。酒精引起B(yǎng)GP減少機制主要有以下兩點:(1)酒精導(dǎo)致維生素D和鈣吸收發(fā)生障礙，同時血清1, 25二羥維生素D3生成減少，最終導(dǎo)致BGP分泌減少；(2)酒精使維生素K減少或者缺失，而BGP合成受維生素K影響，從而導(dǎo)致BGP生成減少[35]。

ALP由成骨細胞產(chǎn)生，能夠反映成骨細胞活性及其功能。ALP與鈣、磷代謝密不可分。ALP促進無機磷酸鹽水解，促進骨鹽生成，有利于骨形成[36-37]。ALP活性和分子構(gòu)象受溫度、酸堿度和有機溶劑等影響，酒精引起ALP分子的肽鏈結(jié)構(gòu)從緊密狀態(tài)變成松散狀態(tài)，從有序變成無序，對ALP分子構(gòu)象產(chǎn)生極大影響。隨著酒精濃度增加，酶的活性逐步下降甚至完全喪失。因此酒精通過促使ALP失活，破壞骨形成[38]。

2.4酒精對激素的影響 酒精性骨質(zhì)疏松癥患者的各類激素都有一定變化，比如甲狀旁腺激素(PTH)、性激素以及降鈣素(CT)等。

PTH主要由甲狀旁腺分泌產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)血清鈣、磷的代謝。PTH與骨密度有關(guān)，對骨代謝產(chǎn)生極大作用[39-40]。PTH不僅能夠促進其它細胞轉(zhuǎn)化成破骨細胞，而且能夠抑制破骨細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞，促進骨吸收[40]。飲酒使鎂缺失引起低鎂血癥，導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退，酒精可抑制甲狀旁腺激素的分泌。因此PTH分泌減少，導(dǎo)致維生素D和鈣的代謝障礙，破壞骨形成[8]。

CT是人體自身分泌的激素，由甲狀腺C細胞分泌。其能夠抑制骨骼中破骨細胞的溶骨作用，抑制骨鈣再吸收從而防止骨骼破壞，保證骨骼發(fā)育和維持骨礦物質(zhì)含量。CT在鈣代謝方面也發(fā)揮重要作用，是一種鈣調(diào)節(jié)激素[41-42]。CT通過骨骼、腎臟等方面調(diào)節(jié)血鈣濃度，因此CT的合成和分泌受血鈣濃度影響。長期大量飲酒使鈣的攝取和吸收發(fā)生障礙，導(dǎo)致血鈣濃度發(fā)生改變，所以酒精可以升高CT水平，影響骨礦物質(zhì)含量[43]。

1, 25羥維生素D(1，25 -(OH)2D3)由維生素D(Vit D)轉(zhuǎn)化而來，在骨代謝中發(fā)揮重要作用，通過激活維生素D受體(VDR)抑制破骨細胞增殖、分化[44]。酒精通過對腎臟1α羥化酶的抑制作用使腸道Vit D吸收減少。酒精通過激活細胞色素P450系統(tǒng)，降低Vit D結(jié)合蛋白，最終導(dǎo)致(1, 25 - (OH)2D3)生成減少[8,45]。(1, 25 - (OH)2D3)降低或缺失時，骨吸收相關(guān)因子表達上調(diào)，從而促進破骨細胞分化和成熟[46]。

皮質(zhì)類固醇引起骨質(zhì)疏松癥主要是抑制骨形成的直接作用和促進骨吸收的間接作用，從而誘導(dǎo)骨壞死。酒精能夠促進腎上腺皮質(zhì)分泌類固醇激素[2,47]。酗酒可增加促腎上腺釋放激素(CRH)系統(tǒng)活性，升高CRH水平，從而刺激腎上腺分泌類固醇激素[48-49]。

睪酮對鈣吸收具有促進作用，同時能夠降低PTH分泌，提高成骨細胞活性促進骨的形成、生長和增殖[50]。骨骼的骨量以及微結(jié)構(gòu)的維持需要雄激素和雌激素，如果雄激素和雌激素減少或者缺乏會破壞骨形成，促進骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[51]。酒精抑制性腺功能主要通過以下兩點機制:(1)直接抑制性腺功能；(2)飲酒使鋅缺失，間接導(dǎo)致性腺功能降低。性腺功能減退導(dǎo)致睪酮、雄激素和雌激素減少，從而影響骨代謝[7]。酒精能夠促進催乳素增加分泌，持續(xù)高水平的催乳素會降低下丘腦-垂體-睪丸軸的功能，下丘腦促性腺激素釋放激素減少，導(dǎo)致睪酮減少[52-53]。

3 小結(jié)

酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年上升，其病理變化和發(fā)病機制的研究也更加深入。研究結(jié)果顯示，酒精性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與骨細胞代謝及成骨細胞和破骨細胞的功能改變,性激素、甲狀旁腺激素、降鈣素等激素的變化密切相關(guān)。深入研究和探索酒精性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制能夠為臨床治療與防治提供相應(yīng)的依據(jù)和指導(dǎo)。