黃芪真武湯對心衰患者神經(jīng)-體液指標(biāo)的影響

李亞洲，馬瑞，盧東磊

安徽省亳州市蒙城中醫(yī)院 安徽亳州 233500

慢性心衰（CHF）是多種因素引起對的心臟泵血功能下降引起周圍組織缺血缺氧的一組臨床綜合征。新中國成立以來，特別改革開放后，經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，醫(yī)療水平明顯提高，心血管病存活患者的增加。加之物質(zhì)水平提高，高脂肪高鹽飲食習(xí)慣，人口老齡化加劇，促使作為心臟疾病終末期的心衰成為心血管領(lǐng)域常見、棘手的問題。我國約有 1500 萬心衰患者，根據(jù)中國高血壓調(diào)查（CHS）研究顯示，2012至2015 年，在≥35歲的中國人群中，心衰患病率為1.3%，男性和女性之間患病率相似[1]。

心衰早期治療理念以“強(qiáng)心、擴(kuò)管、利尿”為主要模式，包括洋地黃類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑的使用，主要針對血流動力學(xué)改善。隨著對心衰認(rèn)識的深入，心衰的發(fā)作與RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腦鈉肽系統(tǒng)有密切關(guān)系，其治療方式從改善短期血流動力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期修復(fù)性策略，開始重視神經(jīng)-體液因子分泌的作用，更加側(cè)重于防止和延緩心肌重構(gòu)，改善心衰患者的中、長期預(yù)后[2]。在2018年《中國心衰診斷與治療指南》強(qiáng)調(diào)心衰早篩查、早診斷、早治療的管理策略，降低心衰住院率和病死率[3]。

中醫(yī)是中華民族之瑰寶，黃芪真武湯具有補(bǔ)氣溫陽，活血利水的功能，前期研究顯示能減輕CHF臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，改善 CHF 患者心臟舒縮功能。本研究進(jìn)一步的探討了黃芪真武湯對神經(jīng)-體液因子的調(diào)節(jié)作用，為臨床使用提供科學(xué)的依據(jù)。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年《中國心衰診斷與治療指南》[4]制定：符合心衰癥狀、體征，如勞力性或夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、胸腔積液、頸靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫等；高血壓、冠心病等心臟病史；左室舒張末期內(nèi)徑增大，LVEF≤50%；心功能分級參照 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]主癥：心慌、驚悸、咯喘（痰呈泡沫樣）、四肢浮腫，怕冷肢寒。次癥：煩躁不安、易汗出、面色青灰或白，面唇紫紺，尿少或無伴納差腹脹，或胸腹水。舌脈：舌淡或胖或邊有齒痕，苔白或滑，脈弦或滑或滑數(shù)。2項(xiàng)主證+2項(xiàng)次證即可診斷陽虛水泛型心衰。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；符合陽虛水泛證者；年齡40～80歲；無其他臟器系統(tǒng)病變者；取得患者或家屬知情同意。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 頑固性心力衰竭或心功能I級者；合并嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全的患者； 嚴(yán)重精神障礙者；過敏體質(zhì)或有過敏史者；嚴(yán)重感染或其他疾病急性發(fā)作；服用其他藥物期間。

3 一般資料

選擇2022年1-12月蒙城中醫(yī)院心血管門診或住院患者70例。隨機(jī)按診病前后分為研究組和對照組各35例。研究組男17例，女18例；年齡45～76歲，平均（58.2±7.8 ）歲；病程2～10年，平均（3.4±1.2）年；心功能分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級19例。對照組男18例，女17例；年齡44～75歲，平均（59.4±6.9）歲；病程2～12年，平均（3.5±0.9）年；心功能分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級18例。2組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

4 治療方法

4.1 對照組 予常規(guī)西醫(yī)治療：包括誘因祛除、控制原發(fā)病、鈉水?dāng)z入限制、休息為主，嚴(yán)重者吸氧治療，藥物予以沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190001）100mg早晚1片、美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150044）47.5mg 晨起1片、螺內(nèi)酯（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021273）20mg 晨起1片，期間藥物根據(jù)血壓、心率調(diào)整。

4.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上加服黃芪真武湯200mL（由本院制劑中心提供，組成：黃芪20g，熟附片6g，白術(shù)12g，白芍12g，茯苓12g，生姜6g），早晚1次，8周1療程。

5 療效觀察

5.1 中醫(yī)證候?qū)W評分 統(tǒng)計(jì)治療前后癥狀體征積分（氣喘、乏力、心悸、氣短、浮腫、咳嗽、咯痰、舌苔脈象），主癥輕中重分別賦分3、6、9分，次癥輕中重賦予1、2、3分，舌苔、脈象分別有則計(jì)分3分，無則不計(jì)分。

5.2 心臟彩超測定 治療前后檢測2組患者超聲心動圖并記錄左室舒張末期內(nèi)徑（LVED）、左室射血分?jǐn)?shù)（EF值）。

5.3 6min步行實(shí)驗(yàn)（6 MWT）。

5.4 神經(jīng)-體液指標(biāo) 治療前后抽取2組患者肘靜脈血，采用放射免疫法測定精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0，計(jì)量資料表示為（±s），組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比則采用配對樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 中醫(yī)證候積分比較

2組治療前對比，P=0.607，具有可比性；2組治療后研究組積分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.019），見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s）

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s）

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分研究組 35 48.36±4.58 13.52±1.32對照組 35 46.54±4.36 20.36±2.34

2 心臟彩超比較

2組治療前LVED對比，P=0.342，具有可比性，研究組LVED減小優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）；2組治療前EF值對比，P=0.446，具有可比性，治療組 EF 提升優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），見表2。

表2 2組患者LVED、EF值比較 （±s）

表2 2組患者LVED、EF值比較 （±s）

組別 例數(shù) 觀察時(shí)間 LVED/mm LVEF/%研究組 35 治療前 66.82±8.39 38.93±4.04治療后 56.28±7.07 57.13±4.27對照組 35 治療前 65.44±8.12 39.26±3.85治療后 59.23±7.42 52.84±4.51

3 6min步行實(shí)驗(yàn)比較

2組治療前6min步行距離對比，P=0.483，具有可比性，研究組步行距離增加優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），見表3。

表3 2組患者6MWT比較（±s）

表3 2組患者6MWT比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前距離/m 治療后積分/m研究組 35 204.5 ± 58.2 404.7 ± 69.5對照組 35 212.5 ± 60.7 361.6 ± 66.3

4 神經(jīng)-體液指標(biāo)比較

2組治療后精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）水平均比治療前下降（P＜0.01），治療后研究組精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）水平均低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 2組患者神經(jīng)-體液指標(biāo)比較（±s）

表4 2組患者神經(jīng)-體液指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) 觀察時(shí)間 AVP/ug·L-1 BNP/pg·ml-1 AngII/ng·L-1 ALD/ng·dl-1研究組 35 治療前 498.4 ± 51.5 281.4±18.8 144.2±12.8 42.5±6.2治療后 109.7 ± 32.9 97.2±10.8 92.8±10.7 18.6±4.2對照組 35 治療前 467.3 ± 50.8 269.8±20.6 137.7±11.2 38.3±5.8治療后 202.3 ± 38.6 110.8±11.4 110.4±11.6 22.4±3.9

討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，能夠維持水電解質(zhì)平衡及保證血流動力學(xué)穩(wěn)定[6]。當(dāng)心衰發(fā)作，周圍循環(huán)血量減少，腎臟供血減少，腎內(nèi)壓力下降，RAAS就會激活，由于a-腎上腺能神經(jīng)的刺激和AngⅡ增加近曲小管Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)，這樣腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管轉(zhuǎn)運(yùn)Na+減少，早期這樣鈉水排出減少，增加灌注。同時(shí)AngⅡ收縮腎臟出球小動脈強(qiáng)于入球小動脈，能夠維持腎臟壓力，保證腎小球?yàn)V過率[7]。但是長期心衰，失代償期RAAS系統(tǒng)被激活以后，AngII大量生產(chǎn)，鈉水潴留加之腎臟微血管阻力增加，并醛固酮分泌釋放，保鈉保水排鉀，進(jìn)一步引起鈉水潴留、心臟容量負(fù)荷增加，加重心衰，同時(shí)ALD與AngII協(xié)同增加心臟纖維化、心臟結(jié)構(gòu)性重塑，使心衰患者預(yù)后差[8]。總之RAAS激活后一系列物質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞發(fā)生異常改變的，稱為細(xì)胞和組織重構(gòu)[9]。由此可見，早期RAAS可以起到代償作用，后期反而加重心衰患者癥狀，因此抑制RAAS系統(tǒng)過度激活，能夠明顯改善心衰患者癥狀及預(yù)后[10]。

精氨酸加壓素（AVP）在人體下丘腦垂體分泌，主要作用腎臟集合管，促進(jìn)水的重吸收，減少水和電解質(zhì)的排出，起到維持血容量的作用[11]。心房牽張受體的調(diào)控對于AVP的釋放有重要的價(jià)值，心臟牽張受體敏感性會在心衰過程中下降，使得血漿中AVP水平升高。心衰早期，AVP起到代償作用，維持血漿滲透壓，但心衰日久，長期的增加會引起游離水的過度吸收，導(dǎo)致血管內(nèi)容量的增加，將導(dǎo)致心內(nèi)壓力升高和肺淤血以及水腫，進(jìn)一步加重心衰。因此CHF 患者AVP水平顯著升高，是心衰發(fā)生的重要因素[12]。

腦鈉肽（BNP）合成和分泌的部位主要在左心室，由于心衰病人心臟收縮功能較差，加之外周血管收縮等，左心室內(nèi)積聚大量血液，左心室舒張末期壓力急劇升高，刺激BNP的大量分泌，心衰早期由于各種代償作用，心室壁壓力升高不明顯，而后期代償作用不明顯，則BNP血漿含量增高更加明顯，由此可以看出 BNP在血漿濃度直接反應(yīng)出心衰的嚴(yán)重程度[13]。心衰時(shí)腎臟利鈉肽受體敏感性下降，近曲小管中有一種降解利鈉肽的酶（性鈉肽酶）降解作用變強(qiáng)，兩個方面促使BNP原本具有的利尿作用變得微乎其微[14]。BNP具有抑制交感神經(jīng)激活，拮抗RAAS，控制精氨酸加壓素和內(nèi)皮素的活性，擴(kuò)張周圍血管，利尿排鈉，增加心臟排出量等一系列作用[15]。而對于血壓和腎臟功能影響較小。因此BNP在早期能夠起到代償作用，后期對于心衰患者的病情判斷和治療指導(dǎo)、預(yù)后預(yù)判等具有重要的意義[16]。

心衰屬中醫(yī)學(xué)喘證、胸痹、短氣、水腫、心悸等病證的范疇。中醫(yī)認(rèn)為心氣不足是根本，推動無力，氣屬陽，氣虛日久，則心陽虛，心陽不能溫煦脾腎之陽，則脾腎陽損。心氣虛，血運(yùn)無力則血瘀，脾腎陽虛，水運(yùn)失常，則痰飲、水腫內(nèi)生，這是其主要病理環(huán)節(jié)[17]。黃芪真武湯中黃芪補(bǔ)肺脾腎之氣，同時(shí)益衛(wèi)固表、升陽舉陷、利水消腫，既可防外邪侵襲又可補(bǔ)內(nèi)虛[18]；附子歸心、脾、腎經(jīng)，味辛，性大熱，補(bǔ)火助陽、回陽救逆，溫陽之首藥，兩藥合用為君，補(bǔ)氣溫陽同用治其本[19]。白術(shù)健脾益胃、燥濕利水，加之茯苓健脾滲濕、安神，兩藥共為臣藥，一燥一滲，使水有去處。白芍為佐，養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，緩附子燥熱、生姜升散；生姜溫散水濕，為佐使之用，既可助附子溫陽，亦協(xié)茯苓、白術(shù)祛除水濕。諸藥合用，共奏益氣溫陽、利水消腫之 效[20]。本組資料顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪真武湯治療CHF后，LVED比西藥組減小，LVEF比西藥組增加，中醫(yī)證候?qū)W積分比西藥組降低，6MWT較西藥組增加，均提示了黃芪真武湯能改善患者心功能。進(jìn)一步的研究顯示，研究組治療后AVP和BNP水平低于西藥組，提示了黃芪真武湯具有抗心力衰竭功能；治療后研究組 AngⅡ和ALD水平低于西藥組，證明了黃芪真武湯能對CHF患者RAAS有一定的抑制作用，從而逆轉(zhuǎn)心室重塑，有利于心功能的改善。