交感神經(jīng)調(diào)節(jié)治療室性心律失常*

賈鶴 于波

目前室性心律失常（VAs）的治療仍是最具挑戰(zhàn)性的難題之一。雖然抗心律失常藥物治療和射頻消融是室性心動過速（VT）的一線治療[1—2]，但成功率適中，仍存有少部分難治性VAs。交感神經(jīng)系統(tǒng)在VAs的發(fā)生、維持和終止的過程中均起著至關(guān)重要的作用。近年來交感神經(jīng)調(diào)節(jié)已成為治療難治性VAs的重要手段。既往的文獻(xiàn)報道了干預(yù)心臟自主神經(jīng)可有效降低VAs的發(fā)生率[3]，筆者將著重從近年來β受體阻滯劑、去腎臟神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）、頸交感神經(jīng)切除術(shù)（cardiac sympathetic denervation，CSD）等交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的方式在VAs方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 β受體阻滯劑的應(yīng)用

β受體阻滯劑已被廣泛應(yīng)用于VAs，并且在特發(fā)性或心肌梗死（MI）后VT/心室顫動（VF）、長QT 綜合征（LQTs）、兒茶酚胺敏感性室性心動過速（CPVT）等均有較高級別的推薦[2]。

腎上腺素能受體的激活盡管可以收縮外周血管從而促進(jìn)中央循環(huán)及冠狀動脈的灌注[4]，但還會增加潛在VAs的風(fēng)險。Nademanee等[5]將49 例患有與近期MI相關(guān)VT/VF的患者分成2組。第1組（27例）接受交感神經(jīng)阻滯治療（主要為β受體阻滯劑），第2組（22例）接受了抗心律失常藥物治療。第2 組的1周死亡率較高（82%vs 22%，P＜0.0001）。Driver等[6]回顧性比較了在心臟驟停（因VT/VF所致心臟驟停）期間接受（6例）或未接受（19例）艾司洛爾患者的預(yù)后情況。接受和未接受艾司洛爾組患者的暫時性自主循環(huán)恢復(fù)率分別為67%和42%，持續(xù)性自主循環(huán)恢復(fù)率分別為67%和32%，存活出院率分別為50%和11%。Lee等[7]的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)因VT/VF 所致心臟驟停的患者在接受艾司洛爾治療后持續(xù)自主循環(huán)恢復(fù)更高（56% vs 16%，P＝0.007）。Gottlieb等[8]的meta分析納入了3項研究總計115例因VT/VF所致心臟驟停的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑（主要為艾司洛爾）可以提高臨時自主循環(huán)恢復(fù)率（OR14.46；95%CI3.63～57.57）、持續(xù)自主循環(huán)恢復(fù)率（OR5.76；95%CI1.79～18.52）、入院生存率（OR5.76；95%CI1.79～18.52）和出院生存率（OR7.92；95%CI1.85～33.89）。上述為β受體阻滯劑在因VAs所致心臟驟停的治療的應(yīng)用進(jìn)展，筆者將在下文分別介紹選擇性β1 受體阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑的應(yīng)用進(jìn)展。

1.1 選擇性β1受體阻滯劑 對于VT/VF 而言，Ⅲ類抗心律失常藥物往往有較強的療效，然而部分患者會出現(xiàn)對此類藥物的抵抗。一項小樣本研究[9]發(fā)現(xiàn)對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定且對Ⅲ類抗心律失常藥物抵抗的VT/VF患者而言，應(yīng)用蘭地洛爾（選擇性β1受體阻滯劑）是安全有效的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用藥后6 h、12 h后無VT/VF事件發(fā)生率分別為88.9%、85.2%，治療30天的生存率為96.3%。應(yīng)用蘭地洛爾后的主要不良事件是低血壓，但由于半衰期短，較胺碘酮更具優(yōu)勢。Shinohara等[10]前瞻性納入了44例無器質(zhì)性心臟病的頻發(fā)室性早搏患者，分為心率依賴性組（24例）和非心率依賴性組（20例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)比索洛爾貼劑（4毫克/貼，每日1次）可以在24 h內(nèi)平均減少室性早搏8 671次，尤其是對于平均心率≥80次/分的患者的效果更為顯著。

1.2 非選擇性β受體阻滯劑治療CPVT Leren等[11]的研究中納入了34例CPVT 患者，比較了納多洛爾組（非選擇性β受體阻滯劑）與選擇性β1 受體阻滯劑組在治療前和治療后6周的效果，通過運動負(fù)荷實驗來評估心律失常的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。用藥前兩組患者的靜息心率相似[（54±10）次/分vs（56±14）次/分，P＝0.50]，使用納多洛爾后的最大心率較低[（122±21）次/分vs（139±24）次/分，P＝0.001]。與選擇性β1受體阻滯劑相比，納多洛爾組運動期間的心律失常的嚴(yán)重程度較輕（評分:1.6±0.9 vs 2.5±0.8，P＜0.001）。與未治療前相比，選擇性β1受體阻滯劑應(yīng)用后心律失常的嚴(yán)重程度未見改善（評分:2.5±0.8 vs 2.7±0.9，P＝0.46）。結(jié)果表明納多洛爾治療期間的心律失常的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均有所降低，且平均最大心率較低。并且與不使用藥物相比，選擇性β1受體阻滯劑不會影響心律失常的發(fā)生和嚴(yán)重程度。

2 RDN 的應(yīng)用

2.1 動物實驗 Huang等[12]通過犬的心肌缺血模型發(fā)現(xiàn)，與未接受瞬時的腎臟交感神經(jīng)刺激相比，短暫的腎臟交感神經(jīng)刺激不會增加正?；蜿惻fMI后的VAs風(fēng)險，但會顯著增加急性MI的VT 發(fā)作頻率[（0.29±0.11）次/分vs（0.14±0.06）次/分，P＝0.01]和VF 發(fā)生率（70%vs 10%，P＝0.02）。這可能與瞬時的腎臟交感神經(jīng)刺激可以激活左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)有關(guān)，因為腎臟交感神經(jīng)刺激還增加了左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的振幅[（0.51±0.13）m V vs（0.23±0.07）m V，P＜0.001]和頻率[（100±14）脈沖/分vs（37±9）脈沖/分），P＜0.001]。Zhang等[13]的研究構(gòu)建成年雄性大鼠MI的缺血性心肌病模型，MI后2周進(jìn)行RDN 或假RDN 手術(shù)，MI和假RDN 大鼠為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MI組相比，RDN 可以顯著降低MI的VAs的誘發(fā)率（3/8 vs 8/9，P＜0.05），使心肌中縫隙連接蛋白43的分布異常和表達(dá)數(shù)量減少，有助于提高傳導(dǎo)速度和減少折返激動。Jackson等[14]在豬的動物模型中植入單腔埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）記錄VAs，并通過經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴張后堵塞前降支誘發(fā)MI，2周后進(jìn)行RDN（6只）或假RDN 手術(shù)（6只）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDN 顯著降低自發(fā)VAs的發(fā)生率（75%vs 100%，P＝0.03），并使竇性心動過速的平均心率及峰值顯著降低。雷玉華等[15]的研究將18只成年犬分為假手術(shù)組、MI組、RDN+MI組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDN+MI組中1 h內(nèi)VAs事件發(fā)生率顯著降低。

VAs和心源性猝死是慢性腎臟疾?。–KD）患者的常見死亡原因，但以往的研究很少關(guān)注RDN 對CKD 相關(guān)VAs的影響。Tang等[16]構(gòu)建了犬的CKD 模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，RDN 組顯著提高了VF閾值，并且延緩了左室肥厚的進(jìn)展，降低了去甲腎上腺素、C 反應(yīng)蛋白和白介素-6的血清濃度。

Luo等[17]通過超速起搏構(gòu)建了犬的心力衰竭（HF）模型，探究RDN 對心室電學(xué)性質(zhì)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDN 組的VF閾值增加了13%[（135±10）m V vs（118±7.5）m V，P＜0.05]，除顫閾值降低了27%[（21.8±4.7）J vs（30.0±6.3）J，P＜0.05]，激動恢復(fù)間期的彌散度降低25%（0.06±0.01 vs 0.08±0.02，P＜0.01）。Yamada等[18]將24只家兔隨機分為常規(guī)飲食組（對照組）、高脂飲食（high-fat diet，HFD）組、HFD-HF 和HFD-HF-RDN 組。3 個月后，與HFD-HF（58%±10%，P＜0.01）和HFD（42%±5%，P＜0.05）相比，HFD-RDN-HF 的VF 誘導(dǎo)性顯著降低（10%±4%）。Yu等[19]通過銫誘導(dǎo)了QT 間期的延長，構(gòu)建了犬的LQTs模型，通過腹膜后側(cè)翼切口暴露雙側(cè)腎動脈，通過雙極電極在腎動脈近端行3 h高頻刺激（20 Hz，2 ms）。在腎臟神經(jīng)刺激3 h后左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的功能和活性增加[振幅:（0.28±0.12）m V vs（0.11±0.05）m V；頻率:（89±34）脈沖/分vs（1338±11）脈沖/分，P＜0.05]，RDN 3 h后左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的功能和活性均有所降低[振幅:（0.06±0.02）m V vs（0.09±0.03）m V；頻率:（25±6）脈沖/分vs（34±10）脈沖/分，P＜0.05]，并且心動過速的銫誘導(dǎo)閾值[（1.06～1.25）mmol/kg vs（0.50～0.69）mmol/kg，P＜0.05]及早期后除極振幅的增量（26.5%±6.7%vs 49.8%±12.3%，P＜0.01）顯著降低。

孟冠南等[20]將24只成年犬分為RDN 組、左星狀神經(jīng)節(jié)消融組、假手術(shù)組，在術(shù)前術(shù)后測量心率及心室的有效不應(yīng)期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDN 及左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)消融均可顯著降低心率、心室肌有效不應(yīng)期，并且術(shù)后VAs事件顯著減少。

2.2 臨床研究 Bradfield等[21]報道了10 例應(yīng)用RDN 作為導(dǎo)管消融及CSD 的輔助治療的臨床研究，發(fā)現(xiàn)RDN 術(shù)后6個月所有ICD 治療[包括抗心動過速起搏治療（antitachycardia pacing therapy，ATP）和放電治療]的發(fā)生頻次從（29.5±25.2）次降至（7.1±10.1）次，其中ICD 放電治療從（7.0±6.1）次顯著降低到（1.7±2.5）次。Evranos等[22]回顧性通過傾向評分匹配分組，將已接收ICD 治療的難治性VAs患者分為僅接受導(dǎo)管消融組（56 例）和RDN 輔助治療組（16例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDN 作為VAs導(dǎo)管消融的輔助治療可以顯著降低ICD 放電次數(shù)[3個月隨訪時:（0.62±0.01）次vs（4.20±0.50）次；18個月隨訪時:（0.00±0.00）次vs（2.86±0.18）次，P＝0.003]，但死亡風(fēng)險沒有改善（P＝0.26）。

Jiang等[23]的研究中納入了8 例植入了ICD 的亞洲患者，比較了RDN 術(shù)前和術(shù)后的VAs發(fā)作次數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中位隨訪15個月后，RDN 后每月中位VAs發(fā)作次數(shù)從3.17次顯著降低至0.10次。盡管這是一項小樣本研究，但揭示了RDN 可以降低亞洲人ICD 植入后的VAs發(fā)作頻次。

一項meta分析共納入了7項研究[24]發(fā)現(xiàn)RDN 可以顯著降低VAs事件、ICD 植入后的ATP事件及放電事件的發(fā)生率。

3 CSD的應(yīng)用

Dusi等[25]的研究中納入了381 例消融后復(fù)發(fā)單形性VT 患者，其中68例接受了CSD 治療。CSD 后VT 復(fù)發(fā)率降低36%，ICD 放電率降低34%。Schwartz等[26]首次報道了CSD 治療LQTS 的觀察性研究，共納入85 例LQTs患者，手術(shù)時的平均年齡為（20±13）歲，隨訪5.9年。術(shù)前平均每個患者發(fā)生22次心臟驟停事件，71%的患者有5次及5次以上的心臟驟停事件。術(shù)后每個患者的數(shù)量從（22±32）次降低到（1±3）次，發(fā)生5次及5次以上心臟驟停事件的患者數(shù)量從71%降低到10%，5 年生存率為94%。Schwartz等[27]還觀察了147例接受CSD 的高危LQTs患者，平均隨訪7.8年。這些患者的平均QTc間期為（543±65）ms，99%有暈厥癥狀，48%出現(xiàn)心臟驟停，75%患者使用β受體阻滯劑仍有癥狀。術(shù)后QTc間期縮短了39 ms，暈厥發(fā)生率從術(shù)前99%降至33%（P＜0.001），心臟驟停發(fā)生率從46%降至23%（P＜0.046）。Niaz等[28]的研究回顧性分析了204例進(jìn)行CSD 的LQTS患者，其中64例患者（88%為β受體阻滯劑不耐受）僅進(jìn)行了CSD，140例進(jìn)行CSD 后輔以β受體阻滯劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨行CSD 可以降低2%的終點事件的發(fā)生率（包括LQTS觸發(fā)的暈厥、心臟驟?；騃CD 放電），CSD 后輔以β受體阻滯劑治療可以降低22%的終點事件的發(fā)生率。一項meta分析[29]納入了14 項非隨機研究，共有311例難治性VT 或電風(fēng)暴的非結(jié)構(gòu)性心臟病的患者接受了CSD 治療，平均隨訪（15.0±10.7）個月。CSD 術(shù)后無心律失常發(fā)生率為60%，CSD 后平均ICD 放電次數(shù)降低了3.01次（P＝0.002）。

4 其他交感神經(jīng)調(diào)節(jié)方式

Sanghai等[30]對18例VAs電風(fēng)暴的患者進(jìn)行單次（9例）或持續(xù)（9 例）左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（stellate ganglion blockade，SGB）治療（注射羅哌卡因或布比卡因），單次SGB組的患者較治療前在24 h內(nèi)降低了45%的VAs發(fā)生率，持續(xù)SGB組的患者較治療前在24 h內(nèi)降低了94%的VAs發(fā)生率。Tian等[31]對30 例藥物難治性電風(fēng)暴患者進(jìn)行了SGB治療，在SGB后72 h內(nèi)，VAs發(fā)作從（26±41）次顯著減少至（2±4）次（P＜0.001）。

Wang等[32]通過快速右室起搏構(gòu)建了犬的心力衰竭（簡稱心衰）模型，并對部分犬植入了頸動脈竇壓力感受器刺激器（carotid baroreceptor stimulation，CBS），分為對照組（n＝8），心衰組（n＝10），低水平CBS組（n＝10），中等水平CBS組（n＝10）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心衰組的VF的誘導(dǎo)率較對照組顯著增加（18%vs 0%，P＜0.001），低水平CBS 組和中等水平CBS組的VF誘導(dǎo)性均有所降低（3%vs 18%，P＜0.01；0%vs 18%，P＜0.001）。

5 小結(jié)

交感神經(jīng)功能異常在VAs的發(fā)生和維持中起到關(guān)鍵作用。β受體阻滯劑治療VAs的療效確切，指南中也有較高級別推薦。選擇性β1受體阻滯劑在難治性VAs和室性早搏均有較好的療效，非選擇性β受體阻滯劑則可以降低CPVT患者的心律失常的發(fā)生率及發(fā)作時的嚴(yán)重程度。但β受體阻滯劑并非可以應(yīng)用到所有患者，部分患者存在β受體阻滯劑不耐受情況。RND 治療器質(zhì)性心臟病VAs的研究取得了巨大的進(jìn)展，動物實驗和臨床研究的初步結(jié)果令人鼓舞，但目前指南還沒有推薦，仍需進(jìn)一步大規(guī)模研究的證實。CSD 在指南中已有推薦，用于難治性VAs、交感電風(fēng)暴、消融后復(fù)發(fā)、β受體阻滯劑不耐受等患者的療效被進(jìn)一步證實。隨著對VAs發(fā)生機制和交感神經(jīng)的相關(guān)性的進(jìn)一步認(rèn)識，通過干預(yù)交感神經(jīng)的方式可能帶來對復(fù)雜VAs治療的曙光。