基于藥品技術審評要求的中藥飲片質(zhì)量問題淺析

王玲玲,張永文

(1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,北京 100022;2.南京中醫(yī)藥大學藥學院,江蘇 南京 210023)

中藥飲片是中醫(yī)治病防病的物質(zhì)基礎,既用于中醫(yī)臨床配方,又用于中藥制劑生產(chǎn),其質(zhì)量直接關乎人民群眾用藥是否安全有效[1]。當前,飲片質(zhì)量問題頻發(fā),摻雜使假、質(zhì)量可控性較差等問題突出,影響了飲片質(zhì)量,進而導致中藥制劑的安全、有效及質(zhì)量可控問題,這些問題都暴露于藥品技術審評當中。本文從中藥飲片質(zhì)量現(xiàn)狀、飲片質(zhì)量標準現(xiàn)狀、中藥新藥研發(fā)及已上市中藥制劑用飲片質(zhì)量要求等方面的相關問題進行探討,結合當前中藥制劑用飲片技術審評要求,分析飲片質(zhì)量和質(zhì)量控制問題,從而加強中藥制劑全過程監(jiān)管中藥飲片質(zhì)量可控性。

1 中藥飲片質(zhì)量現(xiàn)狀

中藥飲片作為中藥制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)過程中的起始物料,飲片的物質(zhì)基礎是中藥制劑發(fā)揮臨床療效主要內(nèi)在物質(zhì),飲片質(zhì)量對中藥制劑質(zhì)量有著非常重要的作用。中藥制劑生產(chǎn)用飲片主要有兩種來源,一種是外購飲片,另一種是制劑生產(chǎn)企業(yè)自行炮制。市場上流通的飲片主要存在摻雜使假、染色增重等問題;制劑生產(chǎn)企業(yè)自行炮制加工的飲片主要存在炮制過程不規(guī)范、缺少量化處理手段等多方面的問題。

市場流通的飲片,需要對飲片的基原、產(chǎn)地、質(zhì)量控制等方面加以控制。近5年“國家藥品抽檢年報”[2-6]中關于飲片抽檢情況顯示,飲片不合格率平均值為11.61%,以性狀、含量測定、檢查項的不合格占比較大,各占比約30%。市場流通的飲片存在基原混淆、產(chǎn)地不明等現(xiàn)象,制劑生產(chǎn)企業(yè)應加強對外購飲片基原、產(chǎn)地準確性的把控。

制劑生產(chǎn)企業(yè)自行炮制的飲片,需要在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)條件下的生產(chǎn)車間進行炮制加工,按照國家藥品標準或省級飲片(藥材)標準或炮制規(guī)范的相關炮制方法進行加工。文獻[1]數(shù)據(jù)顯示,對我國31個省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)管部門已頒布的中藥飲片炮制規(guī)范進行統(tǒng)計,除海南省外,其余30個省級行政區(qū)均頒布了地方中藥飲片炮制規(guī)范,合計品規(guī)14 757種。同品種不同炮制方法現(xiàn)象普遍,且炮制規(guī)范所表述的炮制工藝較為簡單,使制劑生產(chǎn)企業(yè)在自行炮制加工過程中存在炮制工藝各不相同,缺少量化指標,容易造成飲片炮制程度的差異,進而影響飲片質(zhì)量[7]。

另外,民族藥主要有維吾爾藥、藏藥、蒙藥、苗藥等,具有多元一體、和而不同、互相促進、共同發(fā)展的特點,共同構成我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學寶庫中不可分割的部分[8]?！吨袊褡逅幹疽穂9]根據(jù)已出版的民族藥專著和公開發(fā)表的文獻統(tǒng)計,民族藥約5 500余種,涉及47個民族,但是各民族之間及民族藥與中藥之間交叉使用狀況極為復雜。民族藥開發(fā)研究多以野生資源為主,地域化差異較大,同物異名、同名異物現(xiàn)象較多;主要存在基礎研究薄弱、野生資源匱乏、炮制方法區(qū)域化差異、質(zhì)量標準不完善等問題。據(jù)報道我國野生新疆阿魏[10]、巴旦杏[11]、羅布麻和甘草[12]等新疆特色藥用植物資源儲備量已急劇下降。

2 飲片質(zhì)量標準現(xiàn)狀

中藥飲片一般執(zhí)行國家藥品標準或省級藥材(飲片)標準或炮制規(guī)范的相關要求。

一般而言,飲片一般應符合《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《藥典》)中藥材項下飲片部分或單列飲片的要求;但似有不少飲片未建立單獨的飲片標準,有時未區(qū)分飲片標準與藥材標準。國家飲片標準中主要存在以下問題:①飲片質(zhì)量控制項目、控制限度專屬性較差,如針對易混淆品、偽品等缺少專屬檢測方法;②飲片標準中炮制工藝參數(shù)描述過于簡單,如缺少炮炙程度定量的控制方法;③飲片規(guī)格形式比較單一,如來源于植物的飲片,規(guī)格形式以片、段、塊、絲等形式;④貯藏條件描述較為簡單。

就省級藥材(飲片)標準或炮制規(guī)范而言,全國31個省、自治區(qū)、直轄市的不同省份飲片炮制方法可能不同,同物異名、同名異物的現(xiàn)象較多。地方飲片標準主要存在以下問題:①質(zhì)控項目偏少,部分飲片質(zhì)量標準中缺少定量控制項目;②飲片標準質(zhì)控項目差異較大。同一飲片,在不同地方飲片標準中,質(zhì)控項目差異較大;③地方飲片標準更新較慢,針對當前飲片質(zhì)量突出問題的控制作用較弱;④地方飲片標準中難以凸顯地方炮制特色,針對炮制用輔料、炮炙程度表述欠詳細。以檳榔為例,檳榔收載于北京、甘肅、廣西等23個省級飲片標準或飲片炮制規(guī)范;如《遼寧省中藥炮制規(guī)范》(1986年版)中檳榔飲片標準質(zhì)控項目僅為[來源]、[炮制]、[性狀]、[貯藏];《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》(2018年版)中檳榔飲片標準質(zhì)控項目為[來源]、[炮制]、[鑒別](顯微鑒別、薄層色譜鑒別)、[檢查](水分、總灰分、黃曲霉毒素)、[含量測定](以氫溴酸檳榔堿為對照品的高效液相色譜法)、[貯藏]。上述兩地的檳榔飲片標準質(zhì)控項目差別較大,遼寧省檳榔飲片標準從1986年之后未予更新。

3 中藥新藥及已上市中藥用飲片質(zhì)量要求

國家藥品標準或省級藥材(飲片)標準或炮制規(guī)范的飲片標準,為中藥制劑用飲片的通用性質(zhì)量要求。結合當前法規(guī)對研究飲片的質(zhì)量要求[7,13-19],梳理不同研發(fā)階段、不同注冊分類的中藥新藥及已上市中藥變更研究用飲片的質(zhì)量要求,分析飲片標準中存在的問題,以便于有針對性地加強飲片的質(zhì)量控制。

3.1 中藥創(chuàng)新藥用飲片質(zhì)量要求

(1)中藥第1.1類復方制劑 系指由多味飲片、提取物等在中醫(yī)理論指導下組方而成的制劑[13]。從近15年中藥新藥臨床試驗申請的品種中分析,中藥復方制劑占比為58.77%[14],中藥復方制劑是中藥臨床用藥形式產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的主要制劑形式,而飲片作為中藥復方制劑的投料形式,直接影響制劑的質(zhì)量。在臨床試驗申請前[15],明確飲片所用藥材的基原、藥用部位、質(zhì)量要求、炮制方法及質(zhì)量標準等,并關注產(chǎn)地、采收期等,對于野生藥材應開展資源評估研究。對于使用的珍稀瀕危野生藥材,應解決種植/養(yǎng)殖關鍵技術問題,滿足上市后生產(chǎn)需求。對于外購的飲片除滿足上述要求外,應確保飲片的合法來源,制劑生產(chǎn)企業(yè)切實履行主體責任,加強飲片供應商審計和全過程質(zhì)量控制。

(2)中藥第1.2類從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中得到的提取物及其制劑 該類中藥制劑主要以某單一化學成分或某類化學物質(zhì)為主要藥用物質(zhì)基礎,應明確藥材的基原、產(chǎn)地、采收期等,多基原飲片應固定使用其中一種基原。另外,為了保障資源的可持續(xù)利用及保護生態(tài)環(huán)境,一般不選擇野生動植物來源的飲片作為起始物料,若有確需使用非重點保護野生動植物的情況,應在開展前期進行資源評估,并評估對生態(tài)環(huán)境的影響[16]。若采用外購具有批準文號的提取物直接投料的情況,應對提取物制備原材料、制備工藝、質(zhì)量控制等方面加強控制,確保來源的可控、質(zhì)量穩(wěn)定。

(3)中藥第1.3類新藥材及其制劑 系指未被國家藥品標準、藥品注冊標準以及省、自治區(qū)、直轄市藥材標準收載的藥材及其制劑,以及具有上述標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑[13]。制劑用飲片應當對原藥材的生態(tài)環(huán)境、形態(tài)描述、生長特征、種植養(yǎng)殖(人工生產(chǎn))技術等方面進行研究,并制定自擬藥材和飲片質(zhì)量標準。飲片質(zhì)量標準可參考《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則》[17],對飲片的名稱、基原、產(chǎn)地、炮制、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意、貯藏等進行研究。

3.2 古代經(jīng)典名方中藥復方制劑用飲片質(zhì)量要求

經(jīng)典名方制劑實際上也是中藥復方新藥,對于飲片的要求基本相同。古代經(jīng)典名方中藥復方制劑主要分為第3.1類按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑、第3.2類未按古代經(jīng)典名方目錄管理的和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復方制劑。其中,第3.1類制劑所用飲片的原藥材基原、藥用部位、炮制方法等應與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關鍵信息一致;若為多基原的應固定一種基原;產(chǎn)地應盡可能選擇道地藥材和/或主產(chǎn)區(qū)的藥材,一般應針對不少于3個產(chǎn)地總計不少于15批藥材質(zhì)量進行研究分析,確定藥材產(chǎn)地、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工及質(zhì)量要求等[18]。第3.2類制劑可參考中藥第1.1類、第3.1類制劑用飲片質(zhì)量要求,并對組方既往人用經(jīng)驗進行考證和總結,特別是飲片炮制方法應尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗。

3.3 改良型新藥及同名同方藥用飲片質(zhì)量要求

中藥第2類改良型新藥及第4類同名同方藥,應基于原使用實際狀況考慮。該類中藥新藥用的飲片基原、藥用部位、炮制方法、質(zhì)量控制等方面一般應與原已上市中藥保持一致。飲片應固定藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期及詳細的炮制加工方法,若無國家藥品標準或省級藥材(飲片)標準,應研究建立質(zhì)量標準,附于制劑質(zhì)量標準之后,并應提供確證資料說明與原劑型所用飲片的一致性[19]。

3.4 已上市中藥制劑用飲片替代的質(zhì)量要求

已上市中藥變更申請屬新《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的國家藥品監(jiān)督管理部門審批的事項有8項,其中含“替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中毒性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味”。對于“藥味替代”情形下的飲片,涉及變更種類較為復雜,通常分為兩種情形。一種情形是由于野生資源匱乏(例如天然麝香、熊膽粉、天然牛黃、賽加羚羊、穿山甲、稀有蛇類等)[20-23],由國家統(tǒng)一組織實施的藥味替代,除公布的可以使用天然資源的中藥制劑目錄外,其他中藥制劑應不得使用或限定使用天然資源,可選用人工培育資源(如人工麝香、人工牛黃等)等替代品投料;另一種情形屬于國家統(tǒng)一組織實施藥材替代之外的情形,如用毒性較低的藥味替代原毒性較大的藥味或資源較為豐富的藥味替代資源較少的藥味等,一般應對替代前后藥味的化學成分、功效、替代劑量關系、質(zhì)量控制、資源情況、非臨床安全性、非臨床有效性等方面進行對比研究,必要時應通過臨床試驗進行研究,以保證替代前后中藥制劑的安全性、有效性。對于已上市制劑申請其他類型的變更情形,一般不應對飲片的基原、藥用部位、炮制方法、質(zhì)量控制等方面進行變更。

4 常見飲片問題與討論

4.1 飲片用藥材基原及產(chǎn)地選擇

中藥新藥用飲片所用藥材基原及產(chǎn)地,一般應在臨床試驗申請前明確,在確證性臨床試驗開展前固定,藥品上市許可確定的飲片信息一般應與臨床試驗用樣品、非臨床安全性試驗用樣品保持一致。若由于藥材資源等其他方面的困難,使某基原或產(chǎn)地原藥材無法滿足臨床試驗用樣品/藥品上市許可的需求,充分說明變更原因,并對不同基原或不同產(chǎn)地的飲片質(zhì)量進行系統(tǒng)的對比研究;變更基原的應進行相關申報批準后,開展后續(xù)臨床研究。

對于已上市中藥制劑用飲片,由于已上市中藥制劑獲批時間較早,所用飲片一般執(zhí)行《藥典》標準,但是,已上市中藥制劑所用飲片的原藥材基原不應隨著《藥典》藥材標準中基原的變化而發(fā)生變化。如川貝母基原在《藥典》2010年版增加了瓦布貝母、太白貝母2種基原,對于2010年以前上市的含川貝母的中藥制劑,就不應簡單地將瓦布貝母或太白貝母作為川貝母在該制劑中使用[24]。

4.2 炮制過程和炮制工藝參數(shù)應進一步詳細規(guī)范

無論是外購飲片還是制劑生產(chǎn)企業(yè)自行炮制的飲片,均需要在符合GMP條件下進行生產(chǎn),細化炮制工藝參數(shù)。例如,含揮發(fā)性成分的飲片在炮炙過程中(如炒制過程中溫度多高),炮制不當可能使飲片性狀(氣味)、含量測定等方面不符合要求。對中藥新藥用飲片及已上市中藥制劑用飲片,應在執(zhí)行飲片標準的基礎上,參考相關指導原則,詳細制定包括炮制工藝參數(shù)(包括炮制終點判斷)、炮制設備適用性、炮制用輔料用量及種類等在內(nèi)的SOP,以使得炮制過程標準化、規(guī)范化。

4.3 飲片質(zhì)量標準應全面持續(xù)提高

外購的中藥飲片質(zhì)量存在較多問題,主要體現(xiàn)在性狀、含量測定、檢查項等方面的質(zhì)量控制。飲片性狀、含量測定與炮制加工過程、貯藏條件及包裝材料、非法添加等方面密切相關;飲片檢查項涉及因素較多,影響飲片安全的重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素等安全性檢查項目,安全性項目與植物生長過程中的土壤、農(nóng)藥種類及用量、貯藏環(huán)境等有很大的關聯(lián)性。結合藥材生長加工、飲片炮制、包裝運輸?shù)热^程,對飲片質(zhì)量標準進行全面提高研究;同時,可結合國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布補充檢驗公告,提升藥材/飲片質(zhì)量控制力度,進一步約束非法添加、違規(guī)生產(chǎn)的發(fā)生。

2020年12月15日,國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》(國藥監(jiān)藥注〔2020〕27號)[25],指出加強中藥質(zhì)量源頭管理,加強和規(guī)范中藥新藥用中藥材、中藥飲片的質(zhì)量管理,明確質(zhì)量控制研究相關技術要求,持續(xù)完善以《藥典》為核心的國家藥品標準體系,建立和完善以臨床價值為導向、符合中醫(yī)藥特點的中藥質(zhì)量標準、技術規(guī)范和評價體系,全面客觀反映中藥質(zhì)量。飲片標準應突出中藥炮制特色,注重對傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗進行總結,反映飲片的質(zhì)量特點,體現(xiàn)飲片與藥材、中藥制劑質(zhì)量標準的關聯(lián)性,體現(xiàn)中藥復雜體系整體質(zhì)量控制的要求。申請人應履行藥品安全的主體責任,嚴把飲片質(zhì)量關,結合飲片存在的質(zhì)量問題,加強質(zhì)量標準提高研究,確保藥材/飲片質(zhì)量可控,進而保證中藥制劑的安全性和有效性。

4.4 對特殊飲片應加強針對性質(zhì)量控制研究

中藥飲片來源廣泛,若來源于動物的飲片,還應加強對人畜共患病原微生物的研究和控制;若為毒性飲片或現(xiàn)代研究公認有毒性的飲片,標準中應建立毒性成分的限量檢查項;若采用特殊方法炮制或具有“生熟異治”特點的飲片應建立區(qū)別于對應生品的專屬性質(zhì)控方法;若來源于野生瀕危動植物飲片,應符合農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、國家林業(yè)和草原局、國家衛(wèi)生健康委員會、瀕危野生動植物種國家貿(mào)易公約(CITES公約)等[26-27]的相關要求,建議開展種植、養(yǎng)殖技術研究,確保資源可持續(xù)理由。

5 結語

中藥飲片質(zhì)量與臨床療效密切相關,其質(zhì)量研究應遵循中醫(yī)藥理論,根據(jù)中藥制劑研究設計的需要開展針對性的質(zhì)量研究。中藥制劑用飲片主要有兩種來源,一種是外購飲片,另一種是制劑生產(chǎn)企業(yè)自行炮制。針對外購飲片,應加強對飲片供應商生產(chǎn)資質(zhì)審計和全過程質(zhì)量監(jiān)督,切實履行企業(yè)主體責任;針對采用原藥材自行炮制的飲片,應加強原藥材的來源控制,細化炮制工藝操作流程,建立量化的炮制終點控制指標,加強飲片全過程質(zhì)量控制。對于中藥新藥研究用飲片的質(zhì)量要求,應基于全過程控制和風險管理的理念,針對藥材生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)和關鍵質(zhì)量控制因素,加強藥材質(zhì)量控制研究,完善藥材和飲片質(zhì)量標準,保證藥用飲片的質(zhì)量基本穩(wěn)定。在飲片質(zhì)量標準提高研究中,可結合已發(fā)布的補充檢驗通知及飲片存在的質(zhì)量問題,開展針對性的提高研究工作,應突出中藥炮制特色,注重對傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗進行總結,反映飲片的質(zhì)量特點,體現(xiàn)飲片與藥材、中藥制劑質(zhì)量標準的關聯(lián)性,體現(xiàn)中藥復雜體系整體質(zhì)量控制的要求。