銀屑病關(guān)節(jié)炎的診治現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

戴生明

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200233）

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是與銀屑病相關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)病，其本質(zhì)為銀屑病的關(guān)節(jié)損害。 PsA 是高度異質(zhì)性的慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)廣泛，包括外周關(guān)節(jié)炎和（或）中軸性關(guān)節(jié)炎、指（趾）炎、附著點炎、銀屑病皮損和甲損[1]。 相關(guān)病變包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、未分化炎癥性腸病和非感染性葡萄膜炎。 PsA 還與多種共病相關(guān)，包括代謝綜合征、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、慢性疼痛綜合征和抑郁癥[1]。

在我國， 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強直性脊柱炎相比，PsA 是受關(guān)注度較低的疾病， 但其危害與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相當(dāng)。

對PsA 的危害認識不足

1973 年英國利茲大學(xué)的Wright 教授及其學(xué)生Moll 基于團隊的經(jīng)驗，聯(lián)合發(fā)表了一篇具有里程碑意義的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了PsA 的臨床特征，基于臨床表現(xiàn)將PsA 分為5 型，并沿用至今。實際上，該分型并不科學(xué)，因為將PsA 的早期表現(xiàn)（單關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎型）和晚期表現(xiàn)（殘毀型）作為不同的類型并列分類。 其中，殘毀型只占PsA 患者的5%左右，導(dǎo)致PsA 患者并發(fā)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害的風(fēng)險長期被低估。實際上，高達20%的PsA 患者病情較重，會并發(fā)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞[2-3]。 有研究表明，在PsA 起病5 年后高達68%的患者在放射學(xué)上可見骨侵蝕性病變[4]。PsA 可導(dǎo)致工作能力下降、生活質(zhì)量下降、社會心理壓力增加。 PsA 患者預(yù)后不良的危險因素主要包括：以多關(guān)節(jié)炎起病、紅細胞沉降率增高或C 反應(yīng)蛋白升高、早期發(fā)生骨侵蝕、診斷延誤、吸煙[2]。識別有進展風(fēng)險的患者表型有助于制定分層治療的策略，并可減少治療藥物的潛在毒性。

此外，PsA 患者往往合并肥胖、代謝綜合征、痛風(fēng)、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、惡性腫瘤、慢性肝病、肺部疾病及精神障礙[5-7]。 這些共病顯著增加死亡率，尤其是心血管疾病死亡風(fēng)險[8]。 研究發(fā)現(xiàn)，合并痛風(fēng)的銀屑病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更高[9]。因此，銀屑病并不僅僅是傳統(tǒng)意義上的皮膚疾病，而是一種系統(tǒng)性疾病，筆者建議用銀屑病綜合征（psoriatic syndrome）來概括該類患者的皮膚與甲的損害、關(guān)節(jié)損害、代謝異常與心血管病變等多種臨床表現(xiàn)。

對PsA 的早期篩查不足

我國銀屑病的患病率為0.47%[10]， 銀屑病患者中PsA 的患病率為10%～20%。 隨著銀屑病病程的延長，PsA 發(fā)生率會增高。 約30%的銀屑病患者在整個病程（一生）中會發(fā)生PsA[1-2]。 風(fēng)濕科醫(yī)師對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會主動篩查有無狼瘡腎炎。但銀屑病主要由皮膚科醫(yī)師（和全科醫(yī)師）診治，從皮膚銀屑病的起病到出現(xiàn)PsA 的臨床表現(xiàn)平均病程為5～10 年。 因患者一般不會主動向皮膚科醫(yī)師主訴關(guān)節(jié)問題，且國內(nèi)、外皮膚科醫(yī)師（和全科醫(yī)師）一般不會主動篩查銀屑病患者是否有PsA，因此導(dǎo)致PsA 不能被及時發(fā)現(xiàn)。

德國一項納入1 511 例銀屑病患者的大型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，20.6%的患者伴有PsA，其中85%為新診斷病例。 該研究表明，許多銀屑病患者在接受皮膚科醫(yī)師的診療時并未注意到PsA，因而被漏診[11]。最近一項西班牙的研究顯示， 503 例PsA 患者延遲診斷時間為（4.01±1.42）年[12]。 美國一項新近發(fā)表的研究表明，PsA 診斷延誤時間中位數(shù)為2.5 年[四分位距（interquartile range, IQR）0.5～7.3 年]，銀屑病患者出現(xiàn)PsA 相關(guān)表現(xiàn)后6 個月、1 年、2 年分別僅23%、33.5%、45%被確診[13]，其中青年或肥胖患者的診斷延誤時間更長。 這些結(jié)果表明，PsA 極易被漏診及延誤診斷。

使用篩查工具可將可能的早期PsA 患者從銀屑病人群中篩查出來。本團隊在比較了多種篩查工具后，研究結(jié)果[14]表明，包含10 個問題的“銀屑病患者篩查早期關(guān)節(jié)炎問卷表（early psoriatic arthritis screening questionnaire，EARP）”[15]在篩查早期PsA方面的綜合表現(xiàn)相對更優(yōu)；包含5 個問題的“銀屑病流行病學(xué)篩查工具問卷 （psoriasis epidemiology screening tool questionnaire，PEST）”[16]最簡單，但其敏感性和特異性均較差。如果皮膚科醫(yī)師能動員銀屑病患者采用EARP 或PEST 每年常規(guī)篩查1 次，將大大提高早期PsA 的及時診斷率?，F(xiàn)有的篩查工具對中軸型PsA 的敏感性均不理想，本團隊下一步將努力設(shè)計出更加高效、便捷的篩查量表，供銀屑病患者和皮膚科醫(yī)師應(yīng)用。

多項研究表明，PsA 患者在起病后2 年內(nèi)就接受規(guī)范治療，可減輕其關(guān)節(jié)損害[17-19]。如果診斷延遲6 個月，則患者的影像學(xué)和關(guān)節(jié)功能預(yù)后均不如得到及時診斷和治療者[20]。 因此，早期診斷對于改善PsA 患者的預(yù)后至關(guān)重要。

對PsA 的誤診現(xiàn)象普遍

炎癥性關(guān)節(jié)病變（關(guān)節(jié)炎、脊柱炎和附著點炎）是PsA 的根本特征，但肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛并不能等同于炎癥性關(guān)節(jié)病變，中國和美國研究組的流行病學(xué)數(shù)據(jù)均表明， 在普通人群中有或有過腰背痛、膝關(guān)節(jié)疼痛分別達到20%以上[21-22]。另外，骨關(guān)節(jié)炎是一種非炎癥性的、 以骨關(guān)節(jié)退行病變?yōu)橹鞯募膊?，好發(fā)于中老年人群。 在我國≥60 歲人群中，有臨床癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患病率高達24.0%，另外有臨床癥狀的頸椎骨關(guān)節(jié)炎、腰椎骨關(guān)節(jié)炎、手關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患病率分別可達14.5%、19.4%和5.0%[23]。PsA 多累及中老年人群，因此銀屑病患者在出現(xiàn)肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛時需要首先判斷是否因骨關(guān)節(jié)炎所致。 另外在常見病中還需要排除肩周炎、椎間盤突出癥、慢性腰肌勞損等非炎癥性風(fēng)濕癥，以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等其他炎癥性關(guān)節(jié)病變，皮膚科醫(yī)師無法針對上述癥狀作出鑒別診斷，很少將這些患者轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科。

在國內(nèi)現(xiàn)行的醫(yī)療體制和就醫(yī)習(xí)慣中， PsA 患者在出現(xiàn)肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛后， 通常先去骨科、傷科、疼痛科、康復(fù)科（理療科）、中醫(yī)科等，最終僅少部分PsA 患者被轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科。

風(fēng)濕科醫(yī)師中PsA 的誤診現(xiàn)象也非常普遍。近75%的PsA 患者皮膚病變在關(guān)節(jié)病變之前出現(xiàn)，另有25%的PsA 患者中皮膚病變出現(xiàn)在關(guān)節(jié)病變后或者同時出現(xiàn)。絕大多數(shù)先出現(xiàn)皮膚病變的銀屑病患者缺乏對皮膚病變與關(guān)節(jié)炎之間關(guān)系的認識，在主訴中一般不會提及銀屑病。也有一些患者并不知道身上的皮疹（多見于頭皮）、甲異常就是銀屑病。因門診時間緊張， 未進行全面體檢而錯過發(fā)現(xiàn)皮疹、甲病的機會。 同時又因為PsA 缺乏血清學(xué)診斷標志物，在疾病的早期階段影像學(xué)上也缺乏特異性變化。 風(fēng)濕科醫(yī)師將PsA 誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、未分化關(guān)節(jié)炎等的現(xiàn)象較為常見。

由于PsA 的確診難度大，開展流行病學(xué)調(diào)查尤其困難。從國內(nèi)外銀屑病患者PsA 患病率的巨大差異（5.8%～48%）中可見，其中患病率高達48%的研究中PsA 的診斷肯定有誤，可能囊括了伴發(fā)非炎癥性肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛的患者。

傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥治療PsA 的循證證據(jù)相對不足

盡管國內(nèi)外指南均推薦甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治療PsA 的一線藥物，但是關(guān)于MTX 治療PsA 的臨床研究只有4 項隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）、10 項 開 放 或 回 顧 性 研究，其中前3 項RCT 總共僅MTX 組42 例、安慰劑組51 例，最后1 項RCT 于2012 年發(fā)表，入組患者數(shù)相對較多（MTX 組109 例、安慰劑組112 例），但結(jié)果顯示MTX 組治療PsA 無客觀療效。 MTX 組僅患者及醫(yī)師對病情總體評估這2 個主觀指標優(yōu)于安慰劑組， 而其他反映療效的客觀指標在2 組間均無顯著性差異[24-26]。 因為MTX 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足， 迄今美國食品藥品監(jiān)督管理局 （Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）僅批準了MTX 治療銀屑病，并沒有批準PsA 這一適應(yīng)證。

盡管來氟米特已被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準治療PsA，但迄今僅1 項觀察期為24 周的RCT 研究（190 例）和6 項開放性觀察性研究（觀察時間也多為24 周）證明來氟米特對外周關(guān)節(jié)炎、皮疹有效，對指(趾)炎和甲損害也可能有效[25-27]。

有7 項RCT（666 例）短期研究表明柳氮磺吡啶對PsA 外周關(guān)節(jié)炎有效，但對指（趾）炎、皮疹無效，對放射學(xué)進展無延緩作用[25-26]。

最近一項系統(tǒng)性綜述揭示，服用傳統(tǒng)的合成改善病情抗風(fēng)濕藥 （conventional synthetic diseasemodifying antirheumatic drug，csDMARD） 的PsA 患者中僅17%達了最低疾病活動度 （minimal disease activity，MDA），應(yīng)用生物制劑類DMARD 患者中高達57%達到MDA[28]。

靶向類DMARS 治療中軸型PsA 的循證證據(jù)不足

包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑、 白介素 （interleukin，IL）-17 抑制劑、IL-23抑制劑、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑等在內(nèi)的靶向類DMARD 的問世，極大地提高了PsA 的治療效果，改善預(yù)后。 但這些藥物獲得PsA 適應(yīng)證臨床試驗入組的均為外周型PsA 患者，迄今尚無針對中軸型PsA 治療的臨床研究。這些靶向類藥物對強直性脊柱炎的療效應(yīng)用至中軸型PsA 是目前的通行做法。但中軸型PsA 與強直性脊柱炎在病理機制和晚期的放射學(xué)表現(xiàn)上仍具有一定差異，中軸型PsA 的治療不能完全等同于強直性脊柱炎。

盡管靶向類DMARD 對PsA 的療效取得了顯著進展，但仍有近半數(shù)患者未能達到MDA[28]，并且生物制劑類DMARD 的繼發(fā)性失效也較常見。

PsA 是一種慢性炎癥性疾病，可嚴重影響關(guān)節(jié)活動功能，甚至致殘，其合并癥（心血管疾病、糖尿病等）可縮短預(yù)期壽命。 早期篩查、早期診斷對于改善PsA 患者預(yù)后至關(guān)重要。 本團隊已完成國內(nèi)1 600 余名風(fēng)濕科醫(yī)師和1 800 余名皮膚科醫(yī)師關(guān)于PsA 認知度的調(diào)查[29]，針對其中暴露出來的知識短板， 開展繼續(xù)教育以及制定PsA 早期診斷共識（推薦），將有助于提高風(fēng)濕科和皮膚科醫(yī)師對PsA的認知和早期診斷水平。

多學(xué)科（皮膚科、風(fēng)濕科、骨科、影像科等）醫(yī)師之間的緊密協(xié)作對PsA 的早期診斷至關(guān)重要。近年國內(nèi)皮膚科和風(fēng)濕科之間關(guān)于PsA 的學(xué)術(shù)交流會議明顯增加， 顯著促進了這兩個學(xué)科對PsA 的認識。若風(fēng)濕科醫(yī)師在骨科學(xué)術(shù)會議中講解PsA 等炎癥性關(guān)節(jié)疾病的鑒別診斷，將有助于提高骨科醫(yī)師對這類疾病的認識度和鑒別診斷水平；或者骨科醫(yī)師將關(guān)節(jié)炎類患者及時轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科，也可以減少誤診、誤治。 然而，這兩種方案在國內(nèi)推廣的難度巨大。

雖然目前PsA 的治療藥物越來越多，特別是生物制劑的療效顯著，但DMARD 治療PsA 的循證證據(jù)相對不足，治療達標率低；靶向類DMARD 治療PsA 的達標率也不高，且中軸型PsA 的循證證據(jù)不足，生物制劑會發(fā)生繼發(fā)性失效。 努力探索出應(yīng)用方便、安全可靠、性價比高的不同種類藥物聯(lián)合治療方案或序貫治療方案，將有助于提高PsA 患者的病情緩解率和治療方案的可持續(xù)性。